Ziextenzo

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu złośliwej choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie produktem leczniczym powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i/lub hematologii. Zaleca się stosowanie jednej dawki zawierającej 6 mg pegfilgrastymu (1 amp.-strzyk.) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej.

Dzieci i młodziez. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności nerek.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania podskórnego. Wstrzyknięcia powinny być wykonywane w udo, brzuch lub ramię.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (ang. G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego.

Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa.

Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym T_0,5 na skutek mniejszego klirensu nerkowego.

Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym sposobem działania - powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i/lub limfocytów.

Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu.

Podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe.

W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

1 amp.-strzyk. zawiera 6 mg pegfilgrastymu (wytwarzany w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG)) w 0,6 mL roztw. do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka, stężenie wynosi 10 mg/mL (po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/mL.).

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii.

Nie analizowano jednoczesnego stosowania pegfilgrastymu z żadnym chemioterapeutykiem. W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne.

W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami. Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych. Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa.

Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu pegfilgrastymu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach pegfilgrastymu z innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikacji przepisywanych pacjentom czynników wzrostu kolonii granulocytów (ang. G-CSFs) należy w dokumentacji pacjenta wyraźnie zanotować nazwę handlową podawanego produktu.

Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (ang. AML) występującą de novo.

Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie.

Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z

• zespołami mielodysplastycznymi,
• przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z
• wtórną ostrą białaczką szpikową;

dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów.

Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w ostrej białaczce szpikowej.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były ustalone u pacjentów z AML występującą de novo w wieku <55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego t(15; 17).

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów otrzymujących wysokie dawki chemioterapii.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc.

Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc.

Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej (ang. ARDS).

W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia.

U pacjentów otrzymujących filgrastym i pegfilgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

Na ogół kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub po zaprzestaniu podawania filgrastymu i pegfilgrastymu.

Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu.

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami:

• niedociśnienie tętnicze,
• niedobory albumin we krwi,
• obrzęki i zagęszczenie krwi.

Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną.

Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych.

W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, ultrasonografia).

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku.

Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania.

Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu.

Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność, przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową - należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 × 10⁹/l lub więcej.

Nie opisano zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy.

Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające – najczęściej występuje w okresie 24-48 h po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego.

W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek.

Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 × 10⁹/l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać.

Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.

U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu.

Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie.

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje alergiczne, należy zastosować odpowiednie leczenie, z uważną obserwacją pacjenta prowadzoną przez kilka dni.

Podobnie jak w przypadku wszystkich białek leczniczych, możliwe jest wystąpienie immunogenności.

Częstości powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi są ogólnie małe.

Podobnie jak w przypadku wszystkich biologicznych produktów leczniczych, spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące.

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i pacjentom z nowotworami złośliwymi.

Zaobserwowane objawy obejmują

• gorączkę,
• ból brzucha,
• złe samopoczucie,
• ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek).

W większości przypadków zapalenie aorty zdiagnozowano za pomocą tomografi komputerowej i zwykle ustępowało ono po odstawieniu G-CSF.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania pegfilgrastymu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym patologicznym gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości.

Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku.

Ten produkt leczniczy zawiera 30 mg sorbitolu w każdej amp.-strzyk. co odpowiada stężeniu 50 mg/ml.

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pożywienia zawierającego fruktozę (lub sorbitol).

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 6 mg dawki, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości i bóle mięśniowo-szkieletowe. Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych.

Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka na skórze, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje alergiczne, w tym anafilaksja (niezbyt często).

U pacjentów z nowotworem złośliwym poddawanych chemioterapii, po podaniu czynników wzrostu kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia.

Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu były zgłaszane pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne.

Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem.

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często).

Zaburzenia układu krwionośnego i limfatycznego: (często) trombocytopenia, leukocytoza; (niezbyt często) przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, powiększenie śledziony, pęknięcie śledziony.

Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości, anafilaksja.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kwasu moczowego.

Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy.

Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek; (rzadko) zapalenie aorty.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach), krwioplucie; (rzadko) krwotok płucny.

Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) Zespół Sweeta (ostra dermatoza z gorączką), zapalenie naczyń krwionośnych skóry.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kości; (często) ból kostno-mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kłębuszkowe zapalenie nerek.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podawania: (często) ból w miejscu wystrzyknięcia, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej; (niezbyt często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej, przemijające zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: AlAT lub AspAT, szczegóły dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL.

Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym nie jest znany.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często ), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często ) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem.

Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek >100 × 10⁹/l).

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych.

Stwierdzono bardzo częste występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). To zwiększenie jest przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych.

Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wielokrotnie produkty lecznicze stosowane w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza.

Doświadczenie w stosowaniu produktu u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0-5 lat występowały z większą częstotliwością (92%) niż u dorosłych i niż u dzieci starszych w wieku 6-11 i 12-21 lat, u których częstotliwość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie bądź powstrzymać się od podawania pegfilgrastymu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tyg. będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała).

Pojedyncze dawki w wysokości 300 µg/kg podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych. Zdarzenia niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.