Ziarniniak grzybiasty

Krótka teoria 

Ziarniniak grzybiasty (ang. MF – mycosis fungoides) to najczęstsza postać pierwotnego chłoniaka skóry z dojrzałych limfocytów T (ang. CTCL – cutaneous T-cell lymphoma), wywodząca się z limfocytów CD4+ zasiedlających naskórek. Choroba występuje rzadko, ale nieleczona stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta, ponieważ może ulegać progresji do formy układowej z zajęciem węzłów chłonnych, krwi i narządów wewnętrznych. Istotnym problemem pozostaje znaczne opóźnienie diagnostyczne – pacjenci otrzymują prawidłowe rozpoznanie średnio dopiero po 6–10 latach, co wynika z dużego podobieństwa zmian skórnych do częstych dermatoz, takich jak łuszczyca czy atopowe zapalenie skóry. Późna diagnoza wpływa niekorzystnie na rokowanie i ogranicza możliwości leczenia miejscowego w stadiach wczesnych.

W swojej klasycznej formie choroba przebiega w 3 stadiach: 

• faza wstępna (ang. patch stage) – charakteryzuje się obecnością płaskich, rumieniowych, złuszczających się plam, często o nieregularnych kształtach i lokalizacji w tzw. „podwójnie zasłoniętych” rejonach skóry (np. pośladki, pachwiny, uda); zmiany mogą ulegać remisji i nawracać, co opóźnia decyzję o skierowaniu na biopsję;

• faza naciekowa (ang. plaque stage) – zmiany przybierają formę naciekowych blaszek o większej grubości, często z nasilonym świądem i cechami lichenifikacji; może dochodzić do zlewania się ognisk i zajęcia większych powierzchni ciała;

• faza guzowata (ang. tumor stage) – rozwijają się guzy skórne o średnicy nawet kilku centymetrów, które mogą ulegać owrzodzeniu i zakażeniom wtórnym; w tej fazie zwiększa się ryzyko transformacji do chłoniaka agresywnego oraz zajęcia układu limfatycznego

MF może rozwijać się nawet kilkanaście lat, a nieleczone może ulegać progresji do agresywnej postaci chłoniaka skórnego T-komórkowego, zespołu Sézary’ego.

Wywiad

• Kim jest pacjent? Jaki zawód wykonuje? – mężczyźni chorują dwukrotnie częściej niż kobiety; znaczenie mogą mieć czynniki środowiskowe – istnieją przesłanki sugerujące zwiększoną częstość występowania chłoniaków skórnych wśród osób pracujących w rolnictwie, przemyśle drzewnym oraz przy ekspozycji na pestycydy i środki ochrony roślin;
• Czy są widoczne zmiany skórne? Jeśli tak, to jakie lokalizacje ciała są zajęte? – zmiany skórne w przebiegu ziarniniaka grzybiastego często występują w miejscach tzw. “podwójnie zasłoniętych”, tzn. tam, gdzie często mamy na sobie przynajmniej dwie warstwy odzieży;
• Jaki jest czas trwania zmian skórnych oraz jaka jest dynamika ewolucji zmian? – w przebiegu MF charakterystyczna jest sekwencja plamy → blaszki → guzy, a do progresji w kolejne stadia dochodzi w ciągu kilku lub kilkunastu lat;
• W jakich okresach zmiany skórne ulegają poprawie? – promienie UV wpływają korzystnie na zasięg nacieków skórnych i zmniejszają widoczność zmian;
• Czy zmiany skórne były leczone miejscowo/systemowo? Z jakim efektem? – informacja o dotychczasowych terapiach (maści sterydowe, inhibitory kalcyneuryny, antybiotyki, leki przeciwgrzybicze) i braku ich skuteczności może być istotna diagnostycznie;
• Czy pacjent pali papierosy? – choroba częściej występuje u palaczy ze względu na wpływ tytoniu na układ immunologiczny oraz na mikrobiotę skóry;
• Czy pacjent ma rozpoznane inne choroby skórne? – nieskutecznie leczona choroba dermatologiczna może świadczyć o błędnym rozpoznaniu i tlącym się MF, ponadto chłoniaki skórne częściej występują u osób z atopowym zapaleniem skóry ze względu na podobne podłoże zaburzeń mikrobioty;
• Czy pacjent schudł w ostatnim czasie? – niezamierzona utrata masy ciała może świadczyć o zaawansowanym stadium choroby, a nawet progresji do zespołu Sezary’ego. 

Ocena kliniczna pacjenta 

1. Ocena stanu ogólnego:
   • ocena stanu odżywienia – zmierz i zważ pacjenta, oblicz BMI – niezamierzona utrata masy ciała może wskazywać na toczący się proces nowotworowy;
   • ocena parametrów życiowych – pomiar ciśnienia tętniczego i tętna, liczby oddechów, temperatury ciała – spowolnienie procesów metabolicznych spowodowane niedoborem przyjmowanego pokarmu może prowadzić do obniżenia temperatury ciała, obniżenia ciśnienia tętniczego i bradykardii; hipotensja może być spowodowana odwodnieniem.
2. Badanie internistyczne:
   • ocena limfadenopatii – zbadaj węzły szyjne, pachowe, nadobojczykowe i pachwinowe; powiększone, twarde i nieruchome węzły chłonne mogą sugerować zajęcie chłonne i wymagają dalszej diagnostyki;
   • badanie jamy brzusznej.
3. Skóra – dokładne oględziny skóry całego ciała, ze zwróceniem uwagi na:
   • lokalizację zmian – plamy, blaszki i nacieki najczęściej występują w „podwójnie zakrytych” lokalizacjach: pośladki, pachwiny, piersi, uda, tułów;
   • charakter zmian – rumieniowe, złuszczające się, czasem lichenifikowane, mogą przypominać AZS lub łuszczycę;
   • symetrię i rozległość – służy ocenie zaawansowania choroby;
   • ewolucję zmian – przewlekłość (>6 miesięcy), brak odpowiedzi na sterydoterapię powinny wzbudzić czujność.
4. Ocena świądu:
   • ocena skóry pod kątem obecności przeczosów i lichenifikacji;
   • ocena wpływu świądu na jakość snu i komfort życia.

Uwaga! Czerwona flaga!

• Gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego, utrata masy ciała, stany podgorączkowe/gorączki o niejasnej etiologii – mogą świadczyć o transformacji ziarniniaka grzybiastego w postać agresywną, co wiąże się z niekorzystnym rokowaniem i wymaga pilnej diagnostyki hematologicznej.
• Zakażenia skóry o ciężkim przebiegu (szczególnie w rozległych zmianach pokrytych owrzodzeniami, sączących się) – ziarniniak grzybiasty wiąże się z zaburzeniami odporności komórkowej, co zwiększa ryzyko infekcji oportunistycznych, które mogą prowadzić do sepsy.
• Rozległe złuszczające zmiany erytrodermiczne obejmujące >80% powierzchni skóry – mogą wskazywać na erytrodermiczną postać chłoniaka skóry, często współistniejącą z zaburzeniami termoregulacji, gospodarki elektrolitowej i zwiększonym ryzykiem zakażeń – stan potencjalnie zagrażający życiu, wymagający hospitalizacji.

Postępowanie diagnostyczne

• Pacjenta z atypowymi zmianami skórnymi należy skierować do poradni dermatologicznej. 
• Właściwe rozpoznanie można postawić dopiero po dokonaniu korelacji obrazu klinicznego i histopatologicznego. 
• W gabinecie POZ należy dodatkowo pomyśleć o wykonaniu podstawowych badań laboratoryjnych:
  • morfologia krwi obwodowej z rozmazem – w celu oceny leukocytozy, eozynofilii, niedokrwistości, limfopenii; obecność atypowych limfocytów może sugerować zespół Sézary’ego;
  • LDH (dehydrogenaza mleczanowa) – marker związany z aktywnością nowotworu, pomocny w monitorowaniu przebiegu choroby i ocenie rokowniczej;
  • AST, ALT, ALP, bilirubina – ocena funkcji wątroby (przy podejrzeniu zajęcia narządowego lub przed terapią);
  • kreatynina, eGFR – ocena wydolności nerek.

• W przypadku podejrzenia zespołu Sézary’ego lub zajęcia układowego należy wystawić kartę DiLO i skierować pacjenta do hematologa. Konsultacja hematologiczna wskazana jest również przy niejednoznacznych wynikach biopsji lub podejrzeniu chłoniaka o innej etiologii. 
• Dodatkowe badania specjalistyczne są zlecane przez hematologa w zależności od stadium klinicznego i mogą obejmować:
  • immunofenotypowanie krwi obwodowej – np. przy podejrzeniu zespołu Sézary’ego;
  • RTG klatki piersiowej / TK jamy brzusznej i miednicy – przy objawach ogólnych lub powiększonych węzłach chłonnych;
  • ultrasonografię obwodowych węzłów chłonnych i śledziony;
  • PET-TK – w przypadku zaawansowanej choroby lub podejrzenia zajęcia narządów wewnętrznych.

• Na podstawie wyników badań należy dokonać oceny stadium zaawansowania według klasyfikacji TNMB i wdrożyć adekwatną terapię.

Zalecenia

• Proces diagnostyczno-terapeutyczny powinien być przeprowadzany w ośrodkach specjalistycznych zajmujących się leczeniem chłoniaków skórnych.
• We wczesnych stadiach zaawansowania (IA–IB) stosuje się leczenie miejscowe, na które składają się:
  • maści zawierające kortykosteroidy średniej lub dużej mocy (np. mometazon, klobetazol) – stosowane cyklicznie na zmiany plackowate i naciekowe;
  • emolienty do codziennej pielęgnacji całego ciała – w celu redukcji suchości, świądu i ochrony bariery naskórkowej;
  • w niektórych przypadkach inhibitory kalcyneuryny (np. takrolimus) jako leczenie uzupełniające.

• Jeśli wskazane, należy rozpocząć fototerapię:
  • UVB 311 nm – w plackowatej postaci MF,
  • PUVA (psoralen + UVA) – w bardziej zaawansowanych zmianach naciekowych.

• Postaci zaawansowane wymagają zintensyfikowanego leczenia według zróżnicowanych schematów terapeutycznych za pomocą m.in.:
  • retinoidów (np. beksaroten, tazaroten),
  • chemioterapii (np. metotreksat),
  • interferonu.
• Należy regularnie monitorować progresję zmian. W pierwszym roku kontrole dermatologiczne powinny się odbywać się co 1–3 miesiące, następnie w zależności od przebiegu. Podczas wizyt należy prowadzić dokumentację fotograficzną zmian, ponieważ ułatwia ona ocenę progresji lub remisji.

• Należy regularnie monitorować również stan ogólny i badania laboratoryjne:
  • morfologia krwi obwodowej, OB, CRP, LDH – badania powtarzane co 3–6 miesięcy, lub częściej w zależności od zaleceń specjalisty;
  • w razie podejrzenia progresji do zespołu Sézary’ego – badanie krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej.

• Zalecenie zdrowego stylu życia:
  • zaprzestanie palenia tytoniu, które może wpływać na układ immunologiczny i sprzyjać progresji;
  • redukcja masy ciała (jeśli dotyczy) – w celu wsparcia ogólnej odporności i metabolizmu;
  • unikanie czynników drażniących skórę – detergentów, ubrań z tworzyw sztucznych, przegrzewania skóry.

• Warto zastosować równolegle leczenie przeciwświądowe:
  • leki przeciwhistaminowe (np. loratadyna, cetyryzyna),
  • chłodzące preparaty miejscowe.

• Adekwatnie do zgłaszanych dolegliwości należy zaproponować pacjentowi wsparcie psychologiczne. Należy poinformować pacjenta o przewlekłym charakterze choroby i możliwych nawrotach.

Przykładowa wizyta 

Wywiad

58-letni mężczyzna zgłosił się do lekarza rodzinnego z powodu przewlekłego, nasilającego się świądu oraz niepokojących zmian skórnych obecnych od około roku. Zmiany te występują głównie na pośladkach, w okolicy pachwin oraz ud, okresowo również na tułowiu. Początkowo miały charakter rumieniowych, łuszczących się plam, obecnie część z nich przekształciła się w lekko uniesione nacieki. Pacjent zauważa sezonową poprawę w okresie letnim, po ekspozycji na słońce. W przeszłości rozpoznano łuszczycę, jednak stosowane maści sterydowe nie przyniosły wyraźnej poprawy. Mężczyzna pracuje jako rolnik przy hodowli bydła i wykonuje prace polowe, często w grubym, nieprzewiewnym ubraniu. Od 30 lat pali papierosy, około paczki dziennie. Przyznaje, że w ostatnich miesiącach schudł około 7 kg bez zmiany diety. Skarży się na przewlekłe zmęczenie. Nie choruje przewlekle, nie stosuje leków systematycznie.

Badanie przedmiotowe 

Pacjent w stanie ogólnym dobrym, w logicznym kontakcie, wydolny krążeniowo i oddechowo. BMI: 32,4 kg/m² (otyłość I stopnia). Skóra sucha, szorstka, z obecnością licznych, nieregularnych ognisk rumieniowo-naciekowych w obrębie pośladków, górnej części ud oraz bocznych partii tułowia – część zmian pokryta delikatnym złuszczaniem. Widoczna lichenifikacja skóry na udach i okolicy krzyżowej. Brak cech zakażenia wtórnego. Węzły chłonne pachwinowe i szyjne nieznacznie powiększone, ruchome, niebolesne. Śledziona i wątroba niewyczuwalne. Nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy, tony serca czyste, akcja serca miarowa, 84/min. Ciśnienie tętnicze 148/96 mmHg. Brzuch miękki, niebolesny, bez oporów patologicznych. Neurologicznie – bez odchyleń.

Zalecenia i leczenie

Pacjent zgłosił się na wizytę kontrolną po odbyciu konsultacji dermatologicznej oraz uzyskaniu wyniku biopsji skóry. Na podstawie badania histopatologicznego i korelacji kliniczno-patologicznej potwierdzono rozpoznanie ziarniniaka grzybiastego (MF) w stadium IB (plamy i nacieki skórne zajmujące >10% powierzchni ciała, bez zajęcia węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych).

W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono nieprawidłowości sugerujących postać układową – morfologia bez obecności atypowych limfocytów, LDH w normie, OB i CRP nieznacznie podwyższone. W USG jamy brzusznej i węzłów chłonnych nie uwidoczniono patologicznych powiększeń.

Dermatolog wdrożył leczenie miejscowe za pomocą maści z mometazonem oraz skierował pacjenta do ośrodka zajmującego się fototerapią. Kolejną wizytę zaplanowano po miesiącu od rozpoczęcia terapii PUVA celem oceny skuteczności leczenia. 

Kody ICD-10

Referencje

1. Trautinger, F., Knobler, R., Willemze, R., Peris, K., Stadler, R., Laroche, L., D'Incan, M., Ranki, A., Pimpinelli, N., Ortiz-Romero, P., Dummer, R., Estrach, T., & Whittaker, S. (2006). EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sézary syndrome. European journal of cancer (Oxford, England : 1990), 42(8), 1014–1030. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2006.01.025 
2. Willemze, R., Hodak, E., Zinzani, P. L., Specht, L., Ladetto, M., & ESMO Guidelines Committee (2018). Primary cutaneous lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 29(Suppl 4), iv30–iv40. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy133 
3. Olsen, E. A., Whittaker, S., Kim, Y. H., Duvic, M., Prince, H. M., Lessin, S. R., Wood, G. S., Willemze, R., Demierre, M. F., Pimpinelli, N., Bernengo, M. G., Ortiz-Romero, P. L., Bagot, M., Estrach, T., Guitart, J., Knobler, R., Sanches, J. A., Iwatsuki, K., Sugaya, M., Dummer, R., … Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (2011). Clinical end points and response criteria in mycosis fungoides and Sézary syndrome: a consensus statement of the International Society for Cutaneous Lymphomas, the United States Cutaneous Lymphoma Consortium, and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology, 29(18), 2598–2607. https://doi.org/10.1200/JCO.2010.32.0630