Leukopenia

Krótka teoria

O leukopenii mówimy, gdy liczba białych krwinek wynosi poniżej 2 odchyleń standardowych od normy dla wieku (osoby dorosłe: poniżej 4 tys./μl). 

Zmiany całkowitej populacji leukocytów należy zawsze rozpatrywać razem z oceną poszczególnych populacji leukocytów. W morfologii powinno się oceniać przede wszystkim liczbę bezwzględną krwinek, a nie wyniki procentowe. Spadek całkowitej liczby leukocytów jest najczęściej związany ze zmniejszoną liczbą ich największych subpopulacji: neutrofili lub limfocytów. Nie można oceniać i interpretować liczby białych krwinek bez uwzględnienia innych parametrów morfologii (liczby erytrocytów, płytek krwi, stężenia hemoglobiny) oraz wywiadu i badania przedmiotowego.

Neutropenią nazywamy zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1,5 tys./μl. U dzieci norma będzie różnić się w zależności od wieku. Sama neutropenia jest bezobjawowa, objawy wynikają z zakażenia bakteryjnego lub grzybiczego. W stanie agranulocytozy (neutrofile <0,5 tys./μl) każda infekcja stanowi zagrożenie życia pacjenta.

Przyczyny neutropenii:

• neutropenia rzekoma (niedobór neutrofilów w morfologii nie oznacza ich zmniejszonej liczby w organizmie, jest związany ze zwiększoną pulą brzeżną lub rezerwą szpikową neutrofilów),
• neutropenia niewinna (cecha osobniczo zmienna; często u dzieci; nie wymaga leczenia),
• zmniejszenie produkcji neutrofilów w szpiku:
  • wyparcie granulocytopoezy przez proces nowotworowy,
  • leczenie immunosupresyjne, chemioterapia,
  • osobnicza podatność na niektóre leki (tyreostatyki, NLPZ, przeciwdrgawkowe, antybiotyki, sulfonamidy),
  • infekcje (głównie wirusowe – ospa wietrzna, grypa, świnka, różyczka, parwowirus B19, ale także riketsje, mykoplazma, bruceloza, malaria; typowo w pierwszych dniach infekcji, trwa 3–7 dni; przewlekła neutropenia – EBV, CMV, HIV, HCV, HBV),
  • zaburzenia wrodzone,
  • niedobór witaminy B₁₂, kwasu foliowego.
• zwiększone obwodowe niszczenie neutrofilów:
  • sepsa (przechodzenie neutrofilów do tkanek, niekorzystny czynnik rokowniczy),
  • wtórna neutropenia immunologiczna np. RZS, SLE, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA), ITP, zapalenie tarczycy, cukrzyca typu 1, pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) – przeciwciała przeciwneutrofilowe,
  • niszczenie w powiększonej śledzionie np. zespół Felty’ego (charakterystyczna triada objawów: RZS, neutropenia, splenomegalia).

Limfopenia to obecność poniżej 1 tys./μl. limfocytów we krwi obwodowej.

Przyczyny limfopenii:

• zakażenie wirusem HIV,
• niektóre nowotwory np. chłoniak Hodgkina,
• steroidoterapia i zespół Cushinga (należy pamiętać, że na początku leczenia może wystąpić przejściowa neutrofilia – wynika z uwolnienia komórek z puli marginalnej),
• stan po leczeniu immunosupresyjnym, chemioterapii,
• ostra infekcja bakteryjna/sepsa,
• układowe choroby tkanki łącznej,
• niewydolność nerek, wątroby,
• wrodzone niedobory odporności (pospolity zmienny niedobór odporności – często rozpoznawany w 2–3. dekadzie życia, agammaglobulinemia, zespół DiGeorge’a).

Wywiad

• Czy pacjent zgłasza objawy infekcji, obecnie lub w ostatnim czasie; szczególnie nawracających, przeciągających się lub o ciężkim przebiegu? Czy występuje ból gardła, ból ucha, kaszel, zmiany w jamie ustnej, uczucie pieczenia przy oddawaniu moczu, nagłe parcie na pęcherz, częstomocz, nieprawidłowa wydzielina z pochwy, upławy, swędzenie? – neutropenia związana jest ze zwiększoną podatnością na infekcje, takie jak zapalenie zatok (zwłaszcza bakteryjne, z obecnością ropnej wydzieliny i gorączką), zapalenie płuc, zapalenie ucha środkowego, zapalenie jamy ustnej, zakażenia skóry i tkanek miękkich; neutropenia rzekoma i niewinna nie są związane ze zwiększonym ryzykiem infekcji;
• Czy pacjent ma gorączkę? – może wystąpić w przebiegu infekcji, powinna budzić czujność związaną z wystąpieniem gorączki neutropenicznej;
• Czy wystąpiła utrata masy ciała, nocne poty, bóle kostne? – objawy alarmujące nasuwające podejrzenie chorób rozrostowych szpiku kostnego;
• Czy leukopenia lub zaburzenia innych linii krwinkowych były już wcześniej stwierdzane w badaniach laboratoryjnych? – jeżeli neutropenia była już wcześniej stwierdzana w morfologii i nie towarzyszą jej objawy infekcyjne,  można myśleć o neutropenii niewinnej; zaburzenia w innych liniach krwinkowych, szczególnie objawowe, budzą podejrzenie chorób rozrostowych szpiku;
• Czy pacjent zauważył łatwe powstawanie siniaków, wybroczyny na nogach, rękach lub tułowiu? Czy zdarzyły mu się krwawienia z nosa lub dziąseł, przedłużające się krwawienie po urazie lub zabiegu stomatologicznym? – objawy skazy małopłytkowej;
• Czy pacjent przebył w ostatnim czasie zakażenia wirusowe takie jak grypa, różyczka, świnka, ospa wietrzna, parwowirus B19? – infekcje wirusowe są częstą przyczyną przejściowej supresji szpiku, która zwykle pojawia się na początku infekcji i trwa 3–7 dni;
• Jakie leki przyjmuje pacjent (zarówno przewlekle, jak i doraźne OTC)? Czy w ciągu ostatnich 3 miesięcy pacjent rozpoczął leczenie tiamazolem? – leki takie jak tyreostatyki, NLPZ, przeciwdrgawkowe, antybiotyki, sulfonamidy u podatnych pacjentów mogą wywołać supresję wytwarzania neutrofilów w szpiku;
• Czy pacjent przyjmuje przewlekle glikokortykosteroidy lub choruje na zespół Cushinga? – związane z wystąpieniem limfopenii;
• Czy pacjent jest obecnie w trakcie chemioterapii? Czy przyjmuje leki immunosupresyjne? Czy był narażony na ekspozycję na toksyny, promieniowanie jonizujące? – czynniki wywołujące supresję szpiku kostnego;

• Czy pacjent ma zdiagnozowaną chorobę nowotworową lub objawy, szczególnie raka piersi, prostaty, tarczycy, płuc, nerek lub żołądka? Czy występują bóle kości, złamania kości bez poprzedzającego urazu, złamania kompresyjne kręgosłupa? – podejrzenie przerzutów nowotworowych do kości;
• Czy pacjent był hospitalizowany, przebył operacje, przetoczenia krwi? Czy przyjmuje dożylnie narkotyki, praktykuje ryzykowne zachowania seksualne? Czy był szczepiony na HBV? – zwiększone ryzyko zakażenia HBV, HCV, HIV;
• Czy pacjent ma zdiagnozowane choroby lub zgłasza objawy:
  • reumatoidalnego zapalenia stawów,
  • tocznia rumieniowatego układowego,
  • autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej – AIHA,
  • pierwotnej małopłytkowości immunologicznej,
  • zapalenia tarczycy,
  • cukrzycy typu 1.

Ocena kliniczna pacjenta

Obowiązuje ogólne badanie internistyczne, jednak wywiad powinien wskazać, które układy należy zbadać ze szczególną uważnością.

• Ocena stanu ogólnego
  • stan świadomości, kontakt z pacjentem – zaburzenia świadomości mogą świadczyć o ciężkim zakażeniu, sepsie lub wstrząsie septycznym.
• Ocena parametrów życiowych
  • ciśnienie krwi – utrzymujące się SBP <65 mmHg jest objawem wstrząsu, BP <90/60 mmHg świadczy o ciężkości zapalenia płuc,
  • HR – tachykardia może być objawem wynikającym z kompensacji wstrząsu, towarzyszącej niedokrwistości,
  • liczba oddechów na minutę – tachypnoe w przebiegu wstrząsu, zapalenia płuc,
  • saturacja – może być obniżona w sepsie, zapaleniu płuc,
  • temperatura – gorączka w przebiegu infekcji, chorób rozrostowych szpiku, gorączki neutropenicznej.
• Oglądanie skóry, błon śluzowych i stawów
  • drobne wybroczyny na powierzchniach wyprostnych kończyn, tułowia (rzadko twarzy) i w błonie śluzowej jamy ustnej; wylewy podskórne – objawy skazy płytkowej,
  • bladość – niedokrwistość, wstrząs,
  • blada, zimna, spocona skóra, powrót włośniczkowy >2 s – hipoperfuzja obwodowa związana ze wstrząsem,
  • zażółcenie – autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA), niewydolność wątroby,
  • limfadenopatia – może sugerować chorobę rozrostową jako przyczynę leukopenii lub infekcję,
  • czyraki, ropnie, liszajec, róża, cellulitis – postacie zakażenia skóry i tkanki podskórnej. Zdjęcia dostępne w artykule “Miejscowe zakażenia skóry”, sekcja “Ocena kliniczna pacjenta”,
  • rumień na twarzy w kształcie motyla po ekspozycji na słońce, zmiany w kształcie obrączek z przejaśnieniem w środku lub łuszczące się grudki, zlokalizowane są głównie na tułowiu, ramionach i udach; zanik, bliznowacenie i odbarwienie skóry – możliwe skórne manifestacje tocznia rumieniowatego układowego,
  • otyłość centralna, zaniki mięśniowe w kończynach, rozstępy, ścieńczenie skóry, rumień na twarzy (plethora) – zespół Cushinga,
  • obrzęk i rumień lub zasinienie twarzy i szyi, przekrwienie spojówek, obrzęk kończyn górnych, stałe wypełnienie żył szyjnych – w wywiadzie zazwyczaj ból i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, duszność – zespół żyły głównej górnej (ucisk na żyłę wywoływany przez nowotwór),
  • niewielki wzrost ucieplenia (bez zaczerwienienia skóry!), bolesność stawu podczas ucisku, obrzęk stawu i tkanek okołostawowych, wysięk w stawie; zmiany symetryczne, charakterystycznie w stawach nadgarstków, rąk i stóp, w wywiadzie sztywność poranna >1 h – podejrzenie reumatoidalnego zapalenia stawów.
• Badanie laryngologiczne
  • owrzodzenia jamy ustnej przypominające afty – zakażenie jamy ustnej,
  • nadżerki błony śluzowej jamy ustnej i nosa, najczęściej niebolesne – toczeń rumieniowaty układowy,
  • białawe, niebolesne naloty w jamie ustnej – grzybica jamy ustnej,
  • zaczerwienienie i obrzęk błony śluzowej, wydzielina z nosa i na tylnej ścianie gardła; bolesność uciskowa w rzucie zatok – nieżyt nosa i zatok przynosowych,
  • przekrwienie i zaczerwienienie błony bębenkowej, niewidoczny refleks świetlny, wyciek z ucha lub uwypuklenie błony bębenkowej na zewnątrz – zapalenie ucha środkowego.
• Badanie płuc
  • trzeszczenia nad zajętymi obszarami miąższu płucnego, czasem słyszalny szmer oskrzelowy; w przypadku obecności płynu w jamie opłucnej szmery oddechowe będą osłabione – podejrzenie zapalenia płuc.
• Badanie brzucha
  • splenomegalia – może sugerować chorobę rozrostową jako przyczynę neutropenii, hipersplenizm, hemolizę związaną z przeciwciałami typu ciepłego, zaburzenia funkcji wątroby.

Uwaga! Czerwona flaga!

• Gorączka >38,5 ^oC utrzymująca się ponad godzinę i neutrofile <0,5 tys./μl. lub przewidywany spadek <0,5 tys./μl. w ciągu 48 h – rozpoznanie gorączki neutropenicznej ⟶ pilna hospitalizacja na oddziale chorób wewnętrznych w celu pobrania posiewów i podania dożylnie antybiotyków o szerokim spektrum działania.
• Zmiany w innych liniach krwinkowych w morfologii, szczególnie z towarzyszącymi objawami: skazą płytkową, splenomegalią, limfadenopatią, utratą masy ciała, nocnymi potami, gorączką – podejrzenie:
  • niedokrwistości aplastycznej/aplazji szpiku (pancytopenia),
  • pierwotnego włóknienia szpiku,
  • zespołu mielodysplastycznego (najczęściej niedokrwistość, dodatkowo neutropenia, małopłytkowość),
  • ostrej białaczki szpikowej (hiperleukocytoza lub leukopenia, neutropenia, ciężka niedokrwistość, małopłytkowość),
  • ostrej białaczki limfoblastycznej (może występować zarówno leukopenia, jak i leukocytoza, obecne blasty we krwi, małopłytkowość, niedokrwistość) ⟶ należy pilnie skierować do hematologa (zapewne niezbędna okaże się biopsja szpiku).

• Bóle kości, złamania kości bez poprzedzającego urazu, złamania kompresyjne kręgosłupa oraz objawy poszczególnych chorób nowotworowych – podejrzenie przerzutów nowotworowych do kości. Najczęściej przerzuty do kości dotyczą raka piersi, prostaty, tarczycy, płuc, nerek lub żołądka ⟶ jeśli pacjent nie miał wcześniej postawionej diagnozy choroby nowotworowej, przy podejrzeniu należy wystawić kartę DiLO i pilnie skierować do odpowiedniego specjalisty. W przypadku podejrzenia przerzutów do kości u pacjenta onkologicznego należy pilnie skierować go do onkologa, który prowadzi jego leczenie.
• Obrzęk i rumień lub zasinienie twarzy i szyi, przekrwienie spojówek, obrzęk kończyn górnych, stałe wypełnienie żył szyjnych, w wywiadzie ból i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, duszność – podejrzenie zespołu żyły głównej górnej ⟶ pilna hospitalizacja w celu leczenia objawowego i diagnostyki przyczyny.

Postępowanie diagnostyczne

• Morfologia krwi obwodowej z rozmazem – podstawowe badanie
  • u pacjenta z ostrą infekcją wirusową jako podejrzewaną przyczyną neutropenii należy powtórzyć morfologię po ok. tygodniu;
  • u pacjenta, który nie ma objawów infekcji ani innych odchyleń poza neutropenią 1–1,5 tys./μl, bez zbytniego niepokoju należy ją powtórzyć kilkakrotnie (np. co miesiąc przez 3 miesiące) w celu ustalenia, czy jest to wariant normy (neutropenia niewinna);
  • u pacjenta z neutropenią <1 tys./μl, nawet bez objawów infekcji, należy wdrożyć pogłębioną diagnostykę;
  • należy zachować czujność onkologiczną u dzieci (ostra białaczka szpikowa);
  • niepokojące są odchylenia w innych liniach krwinkowych – patrz: “Białaczki”, “Niedokrwistość”, “Małopłytkowość”.
• Rozmaz ręczny krwi – w każdym przypadku nowo wykrytej neutropenii – wykrycie nieprawidłowych komórek, np. blastów. 
• OB, CRP – podejrzenie infekcji, innych stanów zapalnych.
• Badania w kierunku EBV, CMV, HIV, HBV, HCV – jeżeli neutropenia nie ustępuje po tygodniu, należy wykluczyć zakażenia przewlekłe; w warunkach POZ dostępny jest jedynie antygen HbS oraz przeciwciała anty-HCV (w ramach budżetu powierzonego diagnostycznego).
• Skierowanie do poradni hematologicznej celem ewentualnej biopsji szpiku – przy braku identyfikacji możliwej przyczyny neutropenii.
• RF, ACPA (przeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi – dostępne w ramach budżetu powierzonego diagnostycznego w POZ), RTG zajętych stawów (najczęściej kończyn górnych) – w przypadku podejrzenia reumatoidalnego zapalenia stawów.

Zalecenia

Neutropenia w przebiegu ostrych chorób wirusowych

• zazwyczaj nie wymaga interwencji,
• leczenie choroby podstawowej,
• należy wykonać kontrolną morfologię po ok. tygodniu.

Agranulocytoza bez gorączki

• prawidłowa higiena (częste mycie rąk), w tym higiena jamy ustnej (wyleczenie próchnicy, wymiana szczoteczki co miesiąc, płukanie jamy ustnej 0,2% roztworem chlorheksydyny 2 x dz., osłona antybiotykowa przed zabiegami stomatologicznymi),
• unikanie dużych skupisk ludzi, osób z objawami infekcji,
• unikanie kąpieli w basenach, przeciągów, zmian temperatury,
• częste odkurzanie i odkażanie otoczenia,
• odpowiednia dieta (unikanie picia nieprzegotowanej wody, bezwględne mycie warzyw i owoców, jedzenie bez kontaminacji grzybami, pleśni),
• unikanie ekspozycji na infekcje:
  • unikanie kontaktu z odchodami zwierząt,
  • golenie golarką, nie żyletką,
  • unikanie narażenia na skaleczenia czy inne uszkodzenia ciała,
  • unikanie wycinania skórek przy paznokciach,
  • powstrzymanie się od wyciskania i drapania wyprysków skórnych,
• w miarę możliwości unikanie stresów i dodatkowych obciążeń psychicznych,
• G-CSF – po wykluczeniu choroby rozrostowej, na zlecenie hematologa,
• przeszczepienie szpiku kostnego – wskazania indywidualne,

Infekcja u osoby z neutropenią (np. podczas chemioterapii)

• kontakt z poradnią/kliniką zlecającą leczenie,
• posiew moczu, wymazu z gardła z antybiogramem,
• włączenie antybiotykoterapii empirycznej lub zgodnej z antybiogramem,
• należy pamiętać o profilaktyce przeciwgrzybiczej (nystatyna, flukonazol) i suplementacji pałeczek kwasu mlekowego

Przykładowa wizyta

Wywiad

Pacjent (lat 59) po gastrektomii z powodu raka żołądka, w trakcie chemioterapii uzupełniającej. 1. cykl chemioterapii (epirubicyna, cisplatyna, 5–FU) podano 10 dni temu. Pacjent zgłasza gorączkę do 38,5 °C.. Neguje inne objawy infekcyjne i inne choroby przewlekłe.

Badanie przedmiotowe

Pacjent w kontakcie słowno-logicznym. Temp 38,3 °C. Skóra czysta, bez wykwitów, prawidłowo ucieplona. Gardło zaczerwienione. Węzły chłonne niepowiększone. Osłuchowo słyszalne trzeszczenia u podstawy prawego płuca. Tony serca czyste, tętno miarowe 95/min, BP 105/70 mmHg. Brzuch miękki, niebolesny, bez oporów patologicznych, perystaltyka prawidłowa. Objawy otrzewnowe ujemne. W orientacyjnym badaniu neurologicznym bez zmian. 

Zalecenia i leczenie

Ze względu na podejrzenie gorączki neutropenicznej skonsultowano się z ośrodkiem prowadzącym leczenie onkologiczne. W porozumieniu z lekarzem dyżurnym podjęto decyzję o transporcie pacjenta do szpitala. 

Kody ICD-10

Referencje

1. Interna Szczeklika 2024. Medycyna Praktyczna, Kraków 2024.
2. Basak, W., Dwilewicz-Trojaczek, J., & Jędrzejczak, W. (2016). Hematologia Kompendium. Wydawnictwo Lekarskie PZW.
3. Stefaniuk, P., Szymczyk, A., & Podhorecka, M.. Neutropenia dorosłych jako istotny problem diagnostyczny. Pielęgniarstwo XXI wieku / Nursing in the 21st Century 2018; 62:37–43.
4. Jędrzejczak, W. Co można wykryć za pomocą badania morfologii krwi? Lekarz POZ 1/2018.
5. Ralston, S.H., Strachan, M.W.J., & Penman, D., Hobson, R.P. (2020). Davidson: choroby wewnętrzne. T. 1. Edra Urban&Partner.