Kiedy zastosować leczenie immunosupresyjne?

Szanowni Państwo, bardzo dziękuję zazaproszenie do tego wykładu: Kiedyzastosować leczenie immunosupresyjne? I tak głównieskupię się na zapaleniu mięśniasercowego.W swojej prezentacji postaram sięodpowiedzieć na trzy pytania: czy każdypacjent z zapaleniem mięśnia sercowegopowinien być leczony immunosupresyjnie?Jakie kryteria muszą spełniać pacjenci,żeby wdrożyć leczenie immunosupresyjne i jakiesą obecnie dane na efektywnośćtakiego leczenia?No więc u kogo włączyćleczenie immunosupresyjne?Nie jest to proste pytanie,ponieważ wiemy, że mamy różne przyczynykardiomiopatii zapalnej.Tutaj mamy zarówno choroby autoimmunologiczne,różne eozynofilowe postacie zapalenia mięśnia sercowego,różne toksyczne i infekcyjne scenariusze.I wiemy, że tutaj diagnostykateż jest bardzo skomplikowana, a topozwala nam na ustalenie etiologiii właśnie zaproponowanie pacjentowi jak najlepszegosposobu leczenia.

Wiemy, że wszystko to wskazujena to, że te mało czułebadania jak EKG czy echo,czy badania laboratoryjne, no nie pomogąnam w ustaleniu rozpoznania.Dlatego musimy sięgać po tebardziej specjalistyczne badania, jak rezonans mięśniasercowego czy biopsja mięśnia sercowego.Jednak musimy zwrócić uwagę, żerezonans może często dać nam wynikdodatni, a nie pomoże namw ustaleniu etiologii, co determinuje dalszepostępowanie.Co więcej, rezonans może wyjśćujemny, jeżeli spóźnimy się z tymbadaniem.Tutaj wytyczne wskazują, że taknaprawdę rezonans jest najbardziej czuły, jeżeliwykonamy go w przeciągu dwóchtygodni od początku objawów.Co więcej, negatywny wynik, nonie wyklucza zapalenia mięśnia sercowego, ponieważto proces może się toczyćw bardzo minimalnym nasileniu, co jestcharakterystyczne dla fazy przewlekłej.Oczywiście rezonans bardzo się rozwijai wprowadza nowe techniki, które byłyteż pokazywane w przedstawionych przypadkach,czyli techniki mapowania, które podnoszą wartośćdiagnostyczną dla rezonansu magnetycznego wzapaleniu mięśnia sercowego.

Jednak stare ograniczenia rezonansu pozostają.Wciąż jest to metoda najbardziejprzydatna w ostrym zapaleniu mięśnia sercowego,wciąż niewystarczająco czuła w przypadkukardiomiopatii czy postaciach arytmicznych zapalenia mięśniasercowego, sercowego.Negatywny wynik nie wyklucza zapalenia,a pozytywny wynik nie pozwala naocenę etiologii i statusu wirusologicznegoi stąd musimy różnicować te definicje.

Podejrzewane zapalenie mięśnia sercowego napodstawie obrazu klinicznego i mniej czułychbadań inwazyjnych.Wciąż podejrzewane rozpoznanie na podstawierezonansu magnetycznego serca, który oczywiście zwiększaprawdopodobieństwo zapalenia, ale tylko biopsjapozwala na potwierdzić nam na zapaleniemięśnia sercowego też po spełnieniuodpowiednich kryteriów.Zarówno histologicznych, immunohistochemicznych, jak imolekularnych.Także biopsja, ale wiemy, żejest to badanie inwazyjne, które wiążesię z różnymi powikłaniami ino niekoniecznie chcielibyśmy wykonywać to uwszystkich pacjentów.

Dlatego spójrzmy na patogenezę zapaleniamięśnia sercowego.Najwięcej wiemy o wirusowej etiologiizapalenia mięśnia sercowego.I tak mamy-- możemy zaobserwowaćtakie dwa mechanizmy uszkodzenia.Pierwsze to taka bezpośrednia reakcjana wirusa, czyli bezpośrednie wnikanie wirusado komórek, a to-- tadruga reakcja to jest autoreaktywne zapaleniemięśnia sercowego, kiedy to układodpornościowy gospodarza, no w sposób niekontrolowanychce wyeliminować wirusa, ale jednakten przewlekający się stan zapalny prowadzido przewlekłego zapalenia mięśnia sercowegoi właśnie obrazu kardiomiopatii rozstrzeniowej.Wiemy jednak, że u większościpacjentów zapalenia mięśnia sercowego ma przebiegbezobjawowy lub lekko objawowy itak naprawdę większość z nas możew trakcie życia przejść chociażjeden epizod zapalenia mięśnia sercowego.Jednak no u większości te--to rokowanie jest zupełnie dobre.Natomiast no różnimy się tąpredyspozycją immunogenetyczną i u niektórych pacjentówdochodzi do rozstrzeni lewej komory,do arytmii serca czy bloków przewodzenia.I u tych pacjentów niepowinniśmy rezygnować z biopsji mięśnia sercowego.Też nie powinniśmy zwlekać ztym badaniem, ponieważ no tutaj czasteż ma znaczenie.Nie chcemy, no jakby natknąć

się na taki schemat, że jużwłaściwie mięsień sercowy został zastąpionykolagenem.Co mówią wytyczne?Wytyczne wskazują, że biopsję należyrozważyć u pacjentów z szybko pogarszającąsię niewydolnością serca pomimo standardowegoleczenia, szczególnie jeżeli mamy to prawdopodobieństwoswoistego rozpoznania.Wytyczne głównie mówią o olbrzymiokomórkowymeozynofilowym zapaleniu mięśnia sercowego, o sarkoidozieserca i zapaleniu naczyń, właśniete przypadki były przedstawiane.Natomiast również wskazują, że jeżelimamy podejrzenie przyczyny autoimmunologicznej, zakaźnej itoksycznej, pacjent może...Może skorzystać, może biopsja tutajprzynieść wynik, który-Który będziemy rozważali imożemy u takich pacjentów rozważyćleczenie immunosupresyjne lub przeciwinfekcyjne, czy toprzeciwwirusowe, czy immunomodulacyjne.Także, jeżeli mamy taki scenariusz,że pacjentowi możemy poprawić rokowanie, totę biopsję powinniśmy wykonać.

Przechodząc do leczenia zapalenia mięśniasercowego, oczywiście no musimy pamiętać, żejest to znowu no zróżnicowanagrupa pacjentów i ta personalizacja jesttutaj niezwykle ważna.Oczywiście w zależności od potrzebmamy to leczenie podstawowe, czyli leczymyniewydolność serca, arytmię serca czyteż choroby towarzyszące.Natomiast też nie powinniśmy zapominaćo leczeniu celowanym, właśnie opartym owynik biopsji mięśnia sercowego.Jeżeli mamy dodatni wirus wbiopsji mięśnia sercowego, możemy rozważyć leczenieprzeciwwirusowe.Natomiast jeżeli mamy obecne zapaleniei wykluczymy obecność wirusów, możemy rozważyćimmunosupresję.I jaka jest, jakie jestmiejsce w publikacjach immunosupresji?

Tutaj są zebrane badania randomizowane.I tak dla przykładu jestbadanie prowadzone przez grupę Myocarditis TreatmentTrial, w którym to badaniuno nie wykazano pozytywnych efektów immunosupresji.Tak naprawdę nie było różnicw podniesieniu frakcji wyrzutowej pomiędzy pacjentami.Jednak to badanie nie powinnosłużyć jako, jako baza, czy leczyćpacjentów immunosupresyjnie, czy nie.Dlaczego?Ponieważ w tym badaniu byłybrane jedynie pod uwagę kryteria histologiczne.Nie było immunohistochemii, nie byłooceny wirusologicznej i byli brani równieżpacjenci z ostrym zapaleniem mięśniasercowego.Jak wiemy, ci pacjenci częstoprzechodzą samoistną rezolucję, więc nie jestto dobra grupa kontrolna.Także badanie amerykańskie nie wyszło.Jednak ta szerokie właściwości biopsjiw tym badaniu nie zostały wykorzystane.

Mamy też inne badanie- badanieTIMIC Trial, które było prowadzone weWłoszech w jednym ośrodku wRzymie przez profesora Frustaczi, w którymto badaniu właśnie wykorzystano tewszystkie możliwości, które przynosi biopsja.Byli to pacjenci z objawowi--przynajmniej objawy niewydolności serca trwały sześćmiesięcy bez poprawy właśnie pomimostandardowej terapii.W tym badaniu wykluczano obecnośćwirusa i stosowano leczenie immunosupresyjne wschemacie prednizon i azatiopryna.To leczenie przyniosło efekty, boleczenie było stosowane przez sześć miesięcyi zaobserwowano poprawę frakcji wyrzutoweju osiemdziesięciu ośmiu procent pacjentów.Co więcej, metaanaliza, która podsumowałaokoło osiemdziesięciu badań, to były badaniaprospektywne, retrospektywne.Również przypadki kliniczne wzięte poduwagę, był obserwowany ten trend, kierunekw kierunku zmniejszenia śmiertelności izmiany frakcji wyrzutowej w grupach leczonychimmunosupresją.

Również w naszym ośrodku prowadzimygrant Agencji Badań Medycznych Projekt ImproveMC, w którym właśnie, któryma za zadanie ocenić skuteczność leczeniaimmunosupresyjnego u pacjentów z biopsyjniepotwierdzonym zapaleniem mięśnia sercowego.Także zachęcamy do kierowania pacjentów.Mamy nadzieję na pierwsze badanieprospektywne, randomizowane, wieloośrodkowe.Tutaj są ośrodki, które uczestnicząw badaniu razem z nami.Na potrzeby też tego badaniastworzyliśmy taką listę kontrolną, gdzie zawarliśmyno takie potencjalne przeciwwskazania doimmunosupresji.Także każdy pacjent jest, przechodzipewien screening, zanim na taką immunosupresjęsię zdecydujemy.Jakie są kontrowersje?Już wiemy co robić, comożemy rozważyć w momencie, kiedy mamyzapalenie i wykluczymy wirus.

Natomiast co w przypadku, kiedymamy obecne zapalenie, a wychodzi równieżw wyniku przychodzi wynik badańmolekularnych i okazuje się, że wirusjest również obecny.Tutaj chodzi o wirus parwowirusB19, HHV czy EBV.Wiemy, że większość pacjentów wdzieciństwie to jest około siedemdziesiąt procentpopulacji.No dochodzi u tych pacjentówdo zakażenia wirusem i on sięutrzymuje w różnych narządach worganizmie.I tak naprawdę tu sięmożna zastanawiać, czy jest to czynniksprawczy kardiomiopatii zapalnej, czy takiebio portfolio pacjenta bez znaczenia klinicznego.

Profesor Chope ze współpracownikami wykonałtakie badanie, w którym, w którymrekrutował pacjentów z biopsyjnie potwierdzonymzapaleniem mięśnia sercowego i rekrutował zarównogrupę pacjentów, którzy byli zakażeniparwowirusem B19, jak i pacjentów, którzynie mieli w sobie tegowirusa i zaobserwowano poprawę frakcji wyrzutowej,zmniejszenia nacieków zapalnych niezależnie odwłaśnie obecności tego wirusa.Co więcej, immunosupresja nie wpłynęłana wzrost liczby kopii wirusa.Także no tutaj pozostaje pytanie,co z takimi pacjentami robić, jeżelifaktycznie przyjdzie ten wynik zdodatnimi, dodatni w kierunku podanych wirusów?

Jak długo leczyć?Tutaj no musimy pamiętać otej personalizacji i też żeby unikać,zalecić to unikanie szybkiego powrotudo aktywności fizycznej, które to możewzmagać proces zapalny.I wytyczne wskazują, że leczenieimmunosupresyjne powinniśmy stosować przynajmniej sześć miesięcy.Teraz nawet się mówi, żebyto leczenie jednak wydłużać, bo możedochodzić do nawrotu spadku frakcjiwyrzutowej do dwunastu miesięcy i takonieczność kontroli jeszcze jest dłuższa.Takich pacjentów tak naprawdę powinniśmykontrolować przynajmniej cztery lata, wykonując badaniaecho, EKG, ponieważ może, żebyteż odpowiednio pacjentów złapać na odpowiednimetapie, kiedy to właśnie możedojść do spadku frakcji wyrzutowej czyjakiejś arytmii serca.Powinniśmy wykonywać badania EKG, troponiny,echo oczywiście.W zależności od potrzeb równieżHolter i test wysiłkowy, no irezonans kontrolny szczególnie jeżeli wtym wyjściowym rezonansie mieliśmy nasilone zmiany.

Także podsumowując, u kogo włączamyleczenie immunosupresyjne?Jeżeli mamy tę pewność diagnostyczną,czyli musi być to potwierdzone biopsyjniezapalenie wirusonegatywne.No tutaj kontrowersje dotyczące, dotyczącetych podanych wirusów i w przypadkudoktora Sokólskiego pacjentka miała prawdaliczbę kopii parwowirusa około sześciuset.Dalej no musi być tadysfunkcja lewej komory czy nasilona niewydolnośćserca, która nie odpowiada nastandardową terapię i muszą być tohistologiczne fenotypy.Tutaj szczególnie mówimy o olbrzymiokomórkowymi o ezynofilowym zapaleniu mięśnia sercowego,sarkoidozie serca, natomiast również limfocytowezapalenie mięśnia sercowego, jeżeli mamy nasilonąodpowiedź układu odpornościowego, tutaj równieżrozważamy leczenie immunosupresyjne, oczywiście po wykluczeniupotencjalnych przeciwwskazań do takiej terapii.Dziękuję za uwagę.