Warianty genetyczne a fenotyp kliniczny – u kogo wykonywać badania genetyczne?

Trzy, dwa, jeden, call.Tak!Dzień dobry, szanowni Państwo?Chciałam serdecznie podziękować organizatorom zazaproszenie mnie do wygłoszenia tego wykładu.I tak jak już zostałowspomniane, mój wykład będzie dotyczył badańgenetycznych fenotypu klinicznego i ukogo te badania genetyczne wykonywać?

Jeśli chodzi o zeszłoroczne wytycznekardiomiopatii, to przede wszystkim badania genetycznenależy wykonać u pacjentów zdiagnozą kardiomiopatii.Jeśli umożliwi to ich diagnozęlub ustalenie rokowania oraz, lub diagnostykęich krewnych, także tych pacjentówjuż zmarłych, u których diagnoza byłapostawiona po-pośmiertnie.Wobec tego, co to znaczypacjenci spełniający kryteria diagnostyczne kardiomiopatii?

Po pierwsze, jak już wcześniejbyło powiedziane, diagnoza kardiomiopatii w poprzedniejsesji, diagnoza kardiomiopatii wtedy możebyć postawiona, kiedy wykluczymy inne częstechoroby prowadzące do różnych typówpatologii morfologicznych lewej komory, czyli przedewszystkim choroba wieńcowa, wady zastawkowe,wrody wrodzone, jak również istotne nadciśnienietętnicze.Ale to jest tylko pierwszyetap diagnostyki.Następnie musimy mieć tak naprawdęokreśloną patologię morfologii tej komory ina tej podstawie oceniamy właśniete fenotypy kardiomiopatii.

Pierwszym najczęstszym fenotypem jest kardiomiopatiaprzerostowa i tutaj możemy ją zdiagnozowaćalbo na podstawie pogrubienia, czylizwiększenia grubości mięśnia lewej komory, albona podstawie zwiększenia masy przerostu.Dalej w zakresie częstości kardiomiopatiarozszczeniowa to jest fenotyp wówczas, kiedymamy powiększoną lewą komorę iupośledzoną funkcję skurczową.Następnie taka nowo zdefiniowana kardiomiopatianiepowiększonej lewej komory, kiedy albo mamyzaburzenia funkcji, czyli upośledzenie kurczliwościlewej komory, arytmię lub patologie histologiczne

lewej komory, następnie arytmogenna, arytmogennadysplazja prawej komory.Czyli tutaj troszkę bardziej skomplikowanadefinicja, zależna od kryteriów diagnostycznych, októrych trochę więcej powiem późniejw kontekście badań genetycznych i kardiomiopatiarestrykcyjna, czyli sytuacja, w którejmamy restrykcyjny profil napływu lewej lubprawej komory z prawidłowymi ichwielkościami i grubościami.Przypominam, prawidłowe grubości i wielkości.

Więc jeśli chodzi dalej, jeślimamy już zdiagnozowaną tą kardiomiopatię genetyczną,u kogo wykonywać te badaniagenetyczne?To po pierwsze, jeśli mamymożliwość diagnozy lub rokowania, czyli taknaprawdę wykonujemy u dziewięćdziesięciu dziewięciupacjentów z kardiomiopatią.Właściwie nie jest to wskazanetylko u pacjentów, którzy nie mająkrewnych albo u pacjentów, którzymają choroby paliatywne.Także można przyjąć jak pacjentma kardiomiopatię, to właściwie zawsze zlecamybadania genetyczne, ale po co?Ja się skupię na diagnozie,ponieważ dalej docent Matusik będzie Państwumówił o wpływie na leczeniei rokowanie.Zaczynając od najbardziej, najbardziej jednoznacznychwskazań do analizy genetycznej a diagnostykikardiomiopatii.

Tutaj musimy przedstawić arytmogenną dysplazjęprawej komory, ponieważ tak naprawdę niezależnieod tego, którą dokładnie definicjęi które kryteria przyjmiemy, zawsze dużymkryterium jest stwierdzenie mutacji genetyczneju pacjenta.Biorąc pod uwagę, że wystarcządwa duże kryteria, aby rozpoznać arytmogennądysplazję prawej komory, to mutacjagenetyczna jest właściwie połową sukcesu.Jakie to mogą być mutacjegenetyczne?Może to być mutacja fosfoglobiny,desmoplakiny, desminy, laminy, filaminy C.Jak Państwo tutaj widzicie bardzodużo różnych mutacji, typowo mutacji powodującychnajczęściej arytmię w kardiomiopatiach.Kolejną kardiomiopatią, w której mamydość jednoznaczny wpływ badań genetycznych na

diagnozę, jest kardiomiopatia niepowiększonej lewejkomory.Ponieważ pomimo, że w samejdefinicji kardiomiopatii, tej kardiomiopatii nie mamutacji genetycznych, to tak naprawdędlatego ta kardiomiopatia powstała, ponieważ okazałosię, że ci pacjenci dzierżązazwyczaj te same mutacje i onepowodują zmiany histologiczne albo właśnieróżne patologie obrazu klinicznego.Znowu są to głównie mutacje:desmoplakiny, laminy, desminy, fosfolambanu.Właściwie te same mutacje, któremogą prowadzić do arytmogennej dysplazji prawejkomory, mutacje tych samych genów.Nie będę się skupiać naarytmogennej, na kardiomiopatii restrykcyjnej, ponieważ jestto choroba bardzo, bardzo rzadkai tak naprawdę większość pacjentów, którychmy określamy potocznie kardiomiopatią restrykcyjną,to jest tak naprawdę kardiomiopatia przerostowa,bo ci pacjenci mają przerostlewej komory z restrykcyjnym profilem napływu.To też właśnie do tychpacjentów teraz przejdę.

Po co diagnostyka genetyczna kardiomiopatiiprzerostowej?Ponieważ kardiomiopatia przerostowa to taknaprawdę taki wielki worek, do któregowrzucamy zupełnie różne choroby.To nie jest tylko wnaszym klasycznym rozumieniu sarkomerowa kardiomiopatia przerostowa,ale jest to także amyloidoza,choroba Fabry'ego, różne razopatie, choroby spichrzeniowe.Wielki, wielki worek, do któregowrzucamy różne, również rzadsze choroby genetyczne.I w tym przypadku diagnostykagenetyczna może nam pomóc wraz zfenotypem klinicznym w diagnozie tychpacjentów.Dlaczego to jest takie ważne?Ponieważ sama morfologia, ja tenslajd bardzo często pokazuję, ponieważ samamorfologia lewej komory właściwie nicnam nie mówi, bo typowo mówimy,że w fenokopiach jest obniżonakurczliwość lewej komory, ale nawet codziesiąty, co dwudziesty pacjent zkardiomiopatią przerostową może mieć tą kardiomiopatięstage i obniżoną kurczliwość lewejkomory. Typowo lwoto występuje w sarkomerowej kardiomiopatiiprzerostowej, ale to zawężanie wdrodze odpływu lewej komory może występowaćnawet u co dziesiątego- dwudziestegopacjenta.Fenokopię, szczególnie w przypadku odwodnienia.

I mamy takich pacjentów naprzykład z amyloidozą.Ponieważ jeśli chodzi o wzórprzerostu, również może być on bardzozróżnicowany w obu typach tychchorób.A apikal sparing tak zwanyw-amyloidozie nie jest do końca aniczuły, ani swoisty, ponieważ jeśliwystępuje to jest on to tylkopołowa tych pacjentów będzie miałaamyloidozę, a w przypadku czułości tylkotrzydzieś-- tylko siedemdziesiąt procent pacjentówsześćdziesiąt z amyloidozą będzie miało apikalsparing.Wobec tego nawet ten dosyćcharakterystyczny objaw nie jest zupełnie charakterystycznydla amyloidozy.Wobec dodatkowo jeszcze możePaństwa to przekona, że na pacjentówdorosłych mówi się, że trzydzieścido pięćdziesięciu procent fenotypu kardiomiopatii przerostowejto nie jest sarkomerowy HCM.To są jakieś fenokopie.Większość tych fenokopii występuje wwieku dziecięcym, czyli szczególnie te spichrzeniowe,razopatie, nawet choroba Fabry'ego.Natomiast nawet te najrzadsze, czylirazopatie w dwóch procentach są diagnozowanedopiero po osiemnastym roku życia,pomimo dosyć charakterystycznego fenotypu, czyli zwyklezaburzeń skóry, dysmorfii, upośledzenia intelektualnego.

Dodatkowo ataksja Friedreicha typowe objawyneurologiczne również dopiero po osiemnastym rokużycia co dwudziesty pacjent jestdiagnozowany, wcale nie tak mało.I jedna z najczęstszych fenokopii,najczęstszy fenokopia genetyczna, czyli choroba Fabry'ego,choroba, w której brakuje enzymualfa-galaktozydazy jest chorobą, gdzie nawet ujednej trzeciej pacjentów rozpoznanie jeststawiane dopiero w wieku dorosłym.Dlaczego jest to takie istotne?Ponieważ leczenie jest zupełnie inneniż w sarkomerowej kardiomiopatii przerostowej.Tutaj leczeniem jest substytucja enzymudożylna.Jeśli chodzi o fenotyp takichpacjentów, to oni mają właściwie problemyw wielu różnych układach, główniew układzie, w układzie przewodu pokarmowego,

ale mogą mieć zmiany skórne,głównie angio- keratomy mogą mieć zmianyoczne, mogą bardzo często majązajęte nerki nawet aż do dializ.Ci pacjenci nie mają bardzocharakterystycznego obrazu, chociaż mówi się, żetypowo przerost jest głównie wzakresie ściany dolnej i tylnej itam też występuje późne wzmocnieniepokontrastowe.Tutaj jeden z pacjentów podopieką zespołu profesor Komar, który maglobalny przerost mięśnia lewej komorywłaściwie koncentryczny, zupełnie niecharakterystyczny w teoriidla choroby Fabry'ego i typowacecha charakterystyczna przerosty mięśni brodawkowatych równieżobecne, są również typową cechądla sarkomerowej kardiomiopatii przerostowej.

Przechodząc dalej do kardiomiopatii rozszczeniowejtutaj właściwie diagnostyka genetyczna jest główniediagnozą wskazującą i pomagającą namw rokowaniu i potencjalnie może wprzyszłości w leczeniu.O tym jak mówiłam, myślę,że więcej powie docent Matusik.Natomiast dwie najczęstsze mutacje titinalaminina, ale i tu mamy pewienzwiązek fenotypu z genotypem tylkow tym momencie w zakresie włóknienia.Wielu z tych pacjentów matypowy obraz uwłóknienia w rezonansie magnetycznymw zależności od rodzaju mutacjigenetycznej.I to tutaj w drugąstronę możemy podejrzewać na podstawie fenotypuw rezonansie magnetycznym możemy wpewien sposób podejrzewać typ mutacji genetycznej,co dla ustalenia rokowania jestbardzo istotne.

Jedna mutacja wiele fenotypów mówisię, że diagnostyka genetyczna kardiomiopatii jesttak ważna ze względu nato, że wpływa także na diagnozę.Ale znowu, jak państwo jużsłyszeliście, te typowe geny, których mutacjaprowadzi do kardiomiopatii już wdwa tysiące trzynastym roku wiedzieliśmy, żewiększość z nich może prowadzićco najmniej do dwóch fenotypów kardiomiopatii,a w aktualnych wytycznych zaznaczyłamtutaj te mutacje, które mogą powodować

co najmniej cztery fenotypy, abardzo często wszystkie pięć.Zatem, jeśli nie wiemy, jakato jest dokładnie mutacja, nie możemydo końca powiedzieć jaka to,jaki to będzie fenotyp.Do tego stopnia, że niektórzyw niektórych rodzinach z tą samąmutacją mogą być różne fenotypy,a nawet w przypadku tej samejmutacji.I tutaj widzicie Państwo rodzinępod naszą kontrolą.Rodzinę z mutacją łańcucha ciężkiegomiodzyny, może być różna prezentacja kliniczna.

Mutacja łańcucha ciężkiego miodzyny tojest, to jest jedna z najczęstszychmutacji w kardiomiopatii przerostowej.I tutaj diagnostyka zaczęła siędlatego, że siostra naszej pacjentki wieloletniejmiała nagły zgon sercowy iw sekcji zwłok okazało się, żema przerosty do czternastu milimetrówlewej komory.Pacjentka trafiła następnie do nasdo diagnostyki.Okazało się, że przerosty mado trzech ponad trzech milimetrów wzakresie segmentu przypodstawnego.Wówczas miała zawężanie w drodzeodpływu lewej komory do stu milimetrówsłupa rtęci.Ale pomimo, że siostra miałanagły zgon sercowy, to ona wogóle nie ma arytmii.Ona ma dwieście, dwieście pobudzeńkomorowych, wówczas bez leczenia miała wcałym holterze dobowym i jejsyn, który trafił do nas wzeszłym roku również mutacja łańcuchaciężkiego miodzyny.Przerosty minimalne do dwunastu milimetrów.Dalej bez arytmii natomiast maliczne późne wzmocnienie pokontrastowe śródmięśniowe wzakresie całego mięśnia, które niesą aż tak wyrażone u jegomatki, która ma dużo gorsząpostać kliniczną w zakresie zawężania iw zakresie przerostu.

U nas diagnostyka genetyczna, genetycznajest możliwa u nas w szpitaludzięki nieocenionemu zespołowi biologii molekularnejna czele z docent Wypasek, którejchcielibyśmy bardzo podziękować za możliwośćdiagnostyki genetycznej z poradni kardiologicznej wramach Narodowego Funduszu Zdrowia.I ja chciałabym Państwu serdeczniepodziękować za uwagę.Jeśli macie Państwo więcej pytań,to zapraszamy do zadawania tych pytań,jak również do kontaktu znaszym zespołem czy konsultacji, czy dodalszej diagnostyki.Dziękuję.