Amyloidoza serca – możliwości terapeutyczne

Dzień dobry państwu po razkolejny.Bardzo dziękujemy za zaproszenie.Bardzo się cieszymy, że możemyjako sekcja kardiologii nuklearnej brać udziałw tym wspaniałym wydarzeniu ibardzo ciekawych sesjach naukowych.Tak jak powiedziała pani profesorKostkiewicz na wykładzie poprzedzającym, mamy wieletypów amyloidozy.Natomiast najważniejsze w praktyce kardiologicznejjest to, żeby zapamiętać, że ponaddziewięćdziesiąt procent kardiomiopatii amyloidowej tobądź też amyloidoza transtyretynowa, bądź teżamyloidoza łańcuchów lekkich.I właściwe zróżnicowanie pomiędzy tymidwoma typami przekłada się na poprawęrokowania i zupełnie odrębne leczeniew tych grupach pacjentów.Amyloidoza transtyretynowa, tak jak jużPani profesor podkreślała, może być wywołanamutacją w genie transtyretyny, bądźteż mieć postać tak zwaną dziką,niezwiązaną z mutacją.Przekłada się to na kwalifikowaniepacjentów, ponieważ niektóre formy leczenia sądedykowane jedynie pacjentom z postaciamidziedzicznymi choroby.Stąd też ważne jest, żebyna początkowym etapie rozpoznania stwierdzić wbadaniu genetycznym, czy pacjent mawariant nieprawidłowy, czy jest to możetyp dziki.Czy jest to choroba rzadka?W Polsce mamy aktualnie okołosto przypadków kardiomiopatii amyloidowej.

Przebieg choroby jest nieco innyniż w innych postaciach w innychrejonach Europy, dlatego, że mutacjewystępujące w Europie, takie endemiczne, typowew Szwecji czy w Portugalii,czyli Val30Met, najczęstsza mutacja na świecie,praktycznie w Polsce nie występuje.Przekłada się to na to,że mamy nieco odrębny obraz chorobowy,tej choroby i możemysię spodziewać również nieco innych znalezisk,zarówno w badaniach obrazowych, jaki w odpowiedzi na dalsze formyleczenia.W diagnostyce pacjentów powinniśmy uwzględnić

zalecenia dotyczące screeningu genetycznego nie tylkopacjentów, ale również ich rodzini to również wykonujemy od kilkulat i przekłada się tona poprawę diagnostyki na wcześniejszym etapie,wychwytywanie tych pacjentów i kwalifikowanieich w lepszym stanie czynnościowym doleczenia swoistego.

W swojej diagnostyce powinniśmy opieraćsię na fenotypizacji pacjentów tak, jakzalecają to aktualne wytyczne dotyczącekardiomiopatii, ze szczególnym uwzględnieniem w diagnostyceróżnicowej amyloidozy jako podłoża potencjalnegou pacjentów z fenotypem kardiomiopatii restrykcyjnejbądź też u pacjentów znasilonym przerostem w badaniach obrazowych lewejkomory.Tak jak już pięknie PaniProfesor wcześniej powiedziała, bardzo ważne sąobjawy typu czerwonych flag, któremogą nam ukierunkować diagnostykę u tychpacjentów.Również pozasercowe zmiany, które pozwoląnam na zwiększenie prawdopodobieństwa właściwej diagnozyw kontekście współwystępowania tych czerwonychflag u pacjentów z fenotypem kardiomiopatii.I tutaj mamy taki przykładnarzędzia prostego internetowego, które pozwoli namszacować prawdopodobieństwo amyloidozy właśnie transtyretynowejw oparciu na współwystępowaniu niewydolności sercaoraz objawów czerwonych flag.Echokardiograficznie tak jak już powiedzieliśmy,może to być kardiomiopatia restrykcyjna, przerostowabądź też HFpEF czy stenozaaortalna.

Posiłkujemy się w kwalifikacji pacjentówrównież odkształcaniem podłużnym lewej komory, októrym już tutaj mówiliśmy wielokrotniew trakcie Kongresu.I to, na corównież chciałam zwrócić Państwa uwagę, żew naszych wytycznych, które opublikowaliśmyw ubiegłym roku, dotyczących diagnostyki ileczenia pacjentów z kardiomiopatią amyloidowąPolskiego Towarzystwa Kardiologicznego znajdują się równieżkryteria echokardiograficzne, które pomogą wrozpoznaniu kardiomiopatii amyloidowej.Tak jak pani profesor powiedziała,możemy rozpoznać bądź też inwazyjnie, bądźteż nieinwazyjnie tą chorobę woparciu o badanie scyntygraficzne, które pozwala

nam na ocenę amyloidu woparciu o te protokoły w oparciuo znaczniki kostne.I tutaj również jest slajdpodsumowujący nasze zalecenia, który został opublikowanyw ubiegłym roku w KardiologiiPolskiej.Jak widzicie Państwo w pełnitutaj możemy wykorzystać możliwości medycyny nuklearneji opierać się o tenalgorytm, o którym pani profesor pięknieopowiedziała, czyli o wykonaniu badaniascyntygraficznego razem z oznaczeniem wolnych łańcuchówlekkich i wykonanie tych dwóchkroków pozwala nam na bardzo szybką,mniej inwazyjną ocenę pacjenta irozpoznanie, bądź też kardiomiopatii amyloidowej wprzebiegu amyloidozy transtyretynowej i leczenieswoiste, bądź też rozpoznanie amyloidozy łańcuchówlekkich i skierowanie pacjenta ztą postacią, z zajęciem serca doleczenia hematologicznego.

Kardiomiopatia amyloidowa wymaga dwóch fazleczenia.Z jednej strony będziemy sięzajmować leczeniem swoistym, ale z drugiejstrony pacjenci również rozwijają niewydolnośćserca. I leczenie niewydolności serca w tejgrupie pacjentów jest bardzo złożone,ponieważ nie tolerują części leków, któretradycyjnie używamy w niewydolności sercaHFrEF, a część leków jest przeciwwskazanych.Przeciwwskazane są blokery kanałów wapniowych,które powodują toksyczność, a także najczęściejdigoksyna, która może powodować całkowityblok serca.Należy ostrożnie stosować wac Inhibitorybeta blokery, ponieważ mogą być szkodliwez powodu hipotensji.Natomiast w naszym ośrodku stosujemyto bardzo ostrożnie pod obserwacją klinicznąjednak staramy się u pacjentów,zwłaszcza z zaawansowaną niewydolność serca wmałych dawkach te leki wjakiś sposób utrzymywać.Dobre tutaj efekty kliniczne wykazująleki diuretyki i oczywiście leki typuMRA, czyli eplerenon i spironolaktan.Zostało to również potwierdzone wtakim dużym badaniu kohortowym w Europie,gdzie wykazano, że właśnie lekiz grupy MRA przekładają się nanieco poprawę przeżycia u pacjentówz obniżoną kurczliwością lewej komory.Natomiast beta blokery były najczęściej

dyskontynuowane, a CI również były zdyskontynuowanei nie było tam korzyściklinicznej.Więc widzimy, że w przyszłościtakie duże dane z dużych rejestrówmogą nam przynieść odpowiedzi nato, jak indywidualizować leczenie w tychpopulacjach pacjentów.

W naszym ośrodku jeszcze częstostosujemy inhibitory SGLT2, które nie dająhipotonii i wyrównują niewydolność sercaw tych grupach pacjentów, również wgrupie HFrEF.Natomiast wiemy, że te zalecenia,które są opublikowane dla generalnych populacjiprzez duże towarzystwa naukowe, czyto ACC, czy ESC, nie sądedykowane tym subpopulacjom pacjentów, więcnależy zachowywać ostrożność i uwzględniać odrębnośćpatofizjologii tej choroby.

Jeżeli chodzi o leczenie swoistemożemy pacjenta zakwalifikować do przeszczepu wątroby,bądź też jeżeli już jestrozwinięta kardiomiopatia to wątroby i serca.Natomiast to, o czym mysię teraz opieramy najbardziej, to sąterapie już całkowicie swoiste inajwiększe doświadczenia mamy z terapią stabilizującą.Natomiast na każdym etapie rozwojuamyloidozy istnieją już cząsteczki, które mająudowodnioną bądź też badaną skuteczność.

Na etapie transkrypcji i translacjimożemy zastosować terapię genową, bądź teżinotersen, patisiran, wutrisiran czy elenotersen.Część z nich jest jużprzebadana w polyneuropatii, część dopiero mabadania w kardiomiopatii.Także zaraz to sobie szczegółowojeszcze omówimy.

Na etapie rozpadu tego tetramerudo cząsteczek transtyretyny i hamując wten sposób proces amyloidogenezy możemyzastosować terapię stabilizującą, czyli tafamidis, AG10,akoramidis, a następnie możemy próbowaćwłączyć pacjenta do terapii degradującej włóknaamyloidy już bezpośrednio.Tutaj toksycyklina, a także badaniaz przeciwciałami.Jeżeli chodzi o zalecenia dotyczące

leczenia, to w tej chwili jedynymlekiem o takiej bardzo udowodnionejwyraźnie skuteczności redukcji śmiertelności i zaostrzeńz powodu niewydolności serca jesttafamidis.Stąd też jest zalecane wewszystkich grupach pacjentów, niezależnie od tego,czy jest to kardiomiopatia natle genetycznym, czy typ dziki.Natomiast u pacjentów ze współistniejącąpolyneuropatią, bądź też zizolowaną polyneuropatią zarejestrowanejuż są preparaty oparte oterapie genowe, czyli patisiran, inotersen iwutrisiran.W zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznegorównież widzimy zalecenia dotyczące stosowania tafamidisóww klasie zaleceń pierwszych upacjentów w klasie NYHA 1-2 wcelu redukcji śmiertelności oraz powikłańo typie zaostrzeń niewydolności serca.To zalecenie jest kontynuowane wwytycznych dotyczących kardiomiopatii, które zostały opublikowanew ubiegłym roku.Ta cząsteczka została bardzo dobrzeprzebadana.W 2018 roku opublikowano wynikibadania rejestracyjnego, gdzie udowodniono znaczną redukcjęśmiertelności całkowitej oraz hospitalizacji.Widzimy tutaj większą skuteczność wklasie NYHA 1-2 i działanie niezależnieod podtypu choroby.Stąd też rejestracja w takichwskazaniach i zalecenia w takich wskazaniach.Przekłada się to leczenie napoprawę jakości życia, lepszą wydolność fizycznąi zmniejszenie nasilenia objawów polyneuropatii.I obserwowano to również wbadaniach dłuższej obserwacji, gdzie obserwowano teżefekty o typie wpływu nabadanie echokardiograficzne i na biomarkery sercowe.

Natomiast to, co pojawia sięaktualnie na horyzoncie to jest terapiaRNA.Aktualnie na rynku w Polscezaczynają być dostępne te cząsteczki ipatisiran, inotersen są to cząsteczkizarejestrowane w polyneuropatii.I mamy też już pierwszedoświadczenia w naszym ośrodku w stosowaniutej klasy leków u pacjentaz współwystępującą polyneuropatią i kardiomiopatią.

Obydwa te leki nie mająwykazanego działania skutecznego w kardiomiopatii, natomiastredukują postęp polyneuropatii i hamujątą transkrypcję genu, a zatem mogąteż po prostu hamować przebiegchoroby. niedawno została zarejestrowana w UniiEuropejskiej cząsteczka wutrisiran i równieżją ujęliśmy w naszych zaleceniach PolskiegoTowarzystwa Kardiologicznego.I ona podobnie jestlekiem zarejestrowanym w polineuropatii.I to, z czym jeszczemamy doświadczenie w naszym ośrodku oddwóch lat.To jest lek Eblotersen.Jest to terapia oparta równieżo RNA, natomiast ją badamy wbadaniu klinicznym i ze wskazaniemkardiomiopatii.Więc no na razie mamydosyć pozytywne doświadczenia, ale jeszcze zapewneto rozwieją badania no finalne,które będą opublikowane- analizy z badaniaklinicznego.Jak stosujemy w skojarzeniu ztafamidisem?

No i takie jeszcze preparatypojawiają się na rynku.AG10 zostaje niedawno również zarejestrowanyw Stanach.W Polsce jeszcze go niema.Będzie to również terapia stabilizującatetramer i takie leki, po którejeszcze sięgaliśmy, jak nie mieliśmydostępnych terapii swoistych i czasem jestosujemy u pacjentów, którzy niemają dostępności leczenia.To jest doksycyklina w skojarzeniuz kwasem taurodeoksycholowym, który może degradowaćzłogi transtyretyny.Jest na to jedno badanieobserwacyjne na bardzo niewielkiej grupie.Oczywiście nie ma to rejestracji-to terapia, natomiast czasem możemy jąstosować przy braku dostępności innychform bądź też kiedy pacjent czekana dostępność na leki.Ponieważ w Polsce jeszcze niemamy refundacji tafamidisu.Aktualnie program lekowy jest opiniowanyw Ministerstwie Zdrowia, a w Polscepacjenci są leczeni w ramachtakiego dostępu charytatywnego.I tak wygląda mechanizm

działania terapii opartych o mRNA.Tutaj na przykładzie inotersenu, zktórym my mamy takie właśnie pierwszedoświadczenia.Lek blokuje tą powstawaniebiałka transtyretyny i w ten sposóbhamuje chorobę.I tu jest wynik badaniarejestracyjnego, który pokazywał skuteczność leczenia upacjentów z wariantami genetycznymi ipostacią na etapie polineuropatii.Monitorowanie terapii powinno uwzględniać zarównoocenę kardiologiczną, jak i neurologiczną.To są zalecenia Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego.One uwzględniają właśnie biomarkery,badania echokardiograficzne, okulistę, badania Holter, EKG,ale także badania obrazowe orazbadanie scyntygraficzne.

I w naszym ośrodku odpięciu lat prowadzimy leczenie tafamidisem.Łącznie ponad czterdziestu pacjentów byłoleczonych oraz w trakcie kwalifikacji zdominującym typem dzikim i populacjąmężczyzn z zupełnie odrębnymi wariantami genetycznymiw stosunku do tych występującychw Europie.W klasach czynnościowych od 1do 4, z dosyć dużym zaawansowaniemchoroby od frakcji dwadzieścia dwaprocent i opieka była w modelutrzymiesięcznych kontroli ambulatoryjnych bądź teżhospitalizacji i dotychczasowe przeżycie wynosi powyżejosiemdziesięciu procent.Bardzo Państwu dziękuję zamożliwość podzielenia się tymi doświadczeniami.Przepraszam, że przedłużyłam.Mam nadzieję, że maciePaństwo teraz perspektywę na to, cosię dzieje w kardiomiopatii amyloidoweji co możemy osiągnąć również winnych chorobach rzadkich w Polscew najbliższym czasie.

I jest mi niezmiernie miłozapowiedzieć kolegę z Klubu 30 doktoraMichała Tkaczyszyna z Wrocławia, któryma ogromne doświadczenia w diagnostyce chorobyFabry'ego i podzieli się znami w formie wykładu.Zapraszamy.