Nowoczesna farmakoterapia jako nadzieja dla pacjentów z amyloidozą serca

Szanowni Państwo, kilka słów onowoczesnej farmakoterapii w amyloidozie serca.

Tych nowych, faktycznie nowatorskich lekówtrochę jest.Są to zupełnie inne mechanizmydziałania niż te, do których jesteśmyna co dzień przyzwyczajeni wcodziennej kardiologii.

Co do nadziei, jaką pacjencii lekarze mogą pokładać w leczeniuamyloidozy serca, zaprezentuję wyniki badań,pokażę, czego możemy się po lekachspodziewać.

Zanim jednak przejdę do nowoczesnychterapii, warto się odnieść do standardu.

Tutaj wymieniłem wszystkie leki, któresą zalecane w niewydolności serca, jużbez podziału na typy, zewzględu na frakcję wyrzutową.

Natomiast stosowanie tych leków jestograniczone tolerancją przez pacjenta.Mamy duży problem z bilansowaniempłynów u chorych.Mamy problem z tym, żeich rzut serca zależy w dużymstopniu od częstości rytmu serca.Także inne leki są gorzejtolerowane ze względu na ryzyko hipotensjiczy też nietolerancji rozszerzenia naczyń.

Spośród tych wymienionych tutaj grupwybija się do przodu spironolacton, któryw subanalizie okazało się, żejest lekiem lepiej tolerowanym i skutecznymw amyloidozie transtyretinowej.

Niemniej jednak należy zachować ostrożnośćprzy leczeniu pacjentów zgodnie ze standardami,ze względu na działania niepożądane.

Co do nowoczesnych terapii wartosię odnieść do mechanizmu, w jakimdochodzi do uszkodzenia serca wprzebiegu amyloidozy transtyretynowej.

Po pierwsze transtyretyna jest produkowanaprzez wątrobę.Tam powstaje.Następnie formowane są tetramery, któredysocjują do monomerów.One mogą być prawidłowo lubnieprawidłowo złożone w zależności od strukturybiałka i te nieprawidłowo złożoneformują fibryle amyloidu, które następnie odkładająsię w narządach, na przykładw sercu.

I to, co możemy zrobić,każdy z tych elementów tego łańcuchajest argumentem, żeby zastosować jakiślek.Możemy hamować syntezę transtyretyny, możemystabilizować transtyretynę, możemy też usuwać złogiamyloidu z już uszkodzonych narządów,co jest bardzo kuszącą perspektywą.

Co do leków, które hamująsyntezę transtyretyny, mamy patisiran, wutrisiran, revusiran— te dwa pierwsze skutecznieprzeszły badania kliniczne.Ostatni nie jest już dalejrozwijany ze względu na niekorzystne wyniki.Mamy inotersen, który ma badanieNeuro TTR z korzystnym wynikiem.Natomiast na badania eplontersenu musimypoczekać.

Jeżeli myślimy o hamowaniu syntezytranstyretyny, możemy od razu skojarzyć toz edycją genów poprzez wprowadzaniespecjalnych systemów.Już zostało wykonane badanie pierwszejfazy z substancją określoną NTLA2001.Ono jest zakończone, jego wynikipokażę później.

Do badania z substancją JOLT201.Zakończono fazę rekrutacji.Jest to badanie pierwszej fazy.Na wyniki musimy poczekać.

Co do stabilizacji, żeby tatranstyretyna nie dysocjowała do monomerów, powinniśmywybierać z tych leków, któresą tutaj wymienione.Oczywiście na pierwszym miejscu wysuwasię tafamidis z badaniem ATR-ACT, aledołączył już acoramidys, który jestzaakceptowany w ubiegłym roku przez FDAdo leczenia amyloidozy transtyretynowej.

Jeżeli myślimy o eliminacji amyloidu— w badaniach w modelu mysimwykazano skuteczność takiego połączenia doksycyklinyz kwasem ursodezoksycholowym.

Natomiast obecnie trwają badania zprzeciwciałami monoklonalnymi, które mają za zadanieusunąć amyloid z serca.

Badanie z substancją, która nazywasię roboczo ALXN2220, jest w toku.Jest to badanie trzeciej fazy.Zakończyła się niedawno rekrutacja doniego, natomiast PRX004 jest w trakciedrugiej fazy.

I teraz chciałbym zaprezentować wynikibadań klinicznych, które dotyczą tych leków,o których mówiłem.

Jak pokazuje na załączonym slajdzie,2023 rok patusiran versus placebo 181osób versus 179 wydaje sięniewielkie grupy.Pierwsza podstawowa rzecz to wykazanokorzystny wpływ patusiranu względem placebo podwzględem dystansu w teście sześciominutowegochodu.Ta różnica nie jest duża,bo to jest zaledwie około piętnastumetrów.Natomiast faktycznie patusiran tutaj spowalniaprogresję choroby pod tym względem.Podobnie pacjenci korzystnie, korzystniej oceniająw stosunku do placebo jakość życiaw odpowiednim kwestionariuszu.Ostatni wykres przedstawia spadek stężeniatranstyretyny w trakcie stosowania trans-- patusiranu.Badanie także wykazało wolniejszą progresjęstężenia NTproBNP i stężenia troponiny.

W bliźniaczym badaniu HELIOS-B zwutrisiranem udało się wykazać korzystny wpływtego leku redukcję o okołotrzydzieści pięć procent ryzyka zgonu zjakiejkolwiek przyczyny zarówno u wszystkichpacjentów, którzy wzięli udział w tymbadaniu, jak i też tych,którzy stosowali tylko monoterapię wutrisiranem zewzględu na to, że pozostalipacjenci stosowali także tafamidis.Dodatkowo w tym badaniu wykazanoredukcję złożonego punktu końcowego w grupie

stosującej wutrisiran. W badaniu Neuro-TTR tojest badanie z inotersenem.Sto dwanaście versus sześćdziesiąt osóbw grupie placebo wykazano korzystny wpływna neuropatię u pacjentów, którzystosowali inotersen.

W badaniu Neuro Transform eplontersen,czyli ten lek, o którym mówiłemprzed chwileczką, że nie mabadań, zrobiono takie porównanie w ramieniuleczonym open label eplontersenem versusgrupa placebo.Z tego poprzedniego badania, którezaprezentowałem, wykazano korzystny wpływ na frakcjęwyrzutową.Na frakcję wyrzutową i objętośćwyrzutową serca.

W badaniu z akoramidisem udało

się wykazać redukcję ryzyka złożonego punktukońcowego definiowanego jako śmierć zjakiejkolwiek przyczyny.Zdarzenie związane z chorobą sercowo-naczyniową.Zmiana stężenia NT pro BNPi zmiana w dystansie sześciominutowego chodu.Dodatkowo wykazano korzystny wpływ nastężenie NT pro BNP.Wynik testu sześciominutowego chodu.Ocenę jakości życia w kwestionariuszu.Jakości.Redukcję stężenia transtyretyny i takżeredukcję ryzyka zgonu z jakiejkolwiek przyczynyw ramieniu u pacjentów otrzymującychakoramidis.

Badanie z tafamidisem, który jestlekiem pierwszego wyboru w chwili obecnejw amyloidozie transtyretynowej, wykazano redukcjęryzyka zgonu o około trzydziestu procent.Ja tutaj też chciałbym, żebypodkreślić, jak wielkiego ryzyka są topacjenci, bo w ciągu niecałychtrzech lat w grupie placebo zostajeokoło pięćdziesięciu procent chorych, więcta redukcja trzydziestu procent ryzyka tojest naprawdę silny efekt działanialeku.Tutaj podobnie wykazano korzystny wpływ,wpływ na test sześciominutowego chodu iocenę jakości życia w kwestionariuszukardiomiopatii Kansas.

W badaniu z diflunisalem tojest lek, który jest stabilizatorem transtyretyny.Wykazano korzystny wpływ na neuropatię.Tutaj w odniesieniu do punktówkońcowych związanych z kardiologią nie odnotowanokorzyści.

W przypadku leków, które majądziałać jako depletory amyloidu, to jestwynik badania pierwszej fazy.

Ale Xen 222 0 wbadaniu dwadzieścia siedem versus trzynaście wgrupie placebo wykazano, że jestmniejszy wychwyt znacznika w scyntygrafii itakże jest poprawa w badaniurezonansu mięśnia serca po dwunastu miesiącachstosowania leku względem placebo.Podobne efekty uzyskano pod względemredukcji stężenia NT pro BNP orazstężenia troponiny.

W tym badaniu, które wydajesię najbardziej ciekawe z możliwością naprawygenów.To jest badanie pierwszej fazyprzeprowadzone na grupie dwunastu osób wczterech różnych stężeniach uzyskano bardzodużą redukcję ryzy-- bardzo dużą redukcjęstężenia transtyretyny u pacjentów, największąoczywiście w grupach stosujących większe stężenia,większe dawki leków.

Co do dalszej przyszłości lekóww amyloidozie transtyretynowej są dalsze pomysły,na przykład leki, które hamujązasiew amyloidu czy też pomagają zablokowaćdocieranie amyloidu do serca.Niemniej jednak nie były jeszczebadane w tym wskazaniu u ludzi.

Podsumowując moje wystąpienie, jeżeli myślimyo leczeniu amyloidozy transtyretynowej, mamy tafamidis,który jest zarejestrowany w Polscei mamy program lekowy do leczeniapacjentów z amyloidozą transtyretynową.Akoramidys, który jest zarejestrowany przezFDA w ubiegłym roku i prawdopodobnieniedługo będzie zarejestrowany także wEuropie.Te leki możemy stosować wleczeniu kardiomiopatii transtyretynowej.Diflusinal nie jest rekomendowany jakostandard terapii.To jest nie selektywny stabilizatortranstyretyny.Patiseran, woodrisiran są to leki,które są zaakceptowane, zaakceptowane do leczeniapolineuropatii.Natomiast oczekujemy na wyniki ichbadań w leczeniu kardiomiopatii.Podobna sytuacja dotyczy inotersenu ieplontersenu.W trakcie badań są depleteryamyloidu.Czekamy.Myślę, że niedługo będziemy moglisię spodziewać wstępnych wyników.

I chciałbym jeszcze zastrzec, żew odniesieniu do wykładu pana profesoraJamroziaka.Leki są zupełnie różne wamyloidozie AL i amyloidozie transtyretynowej, aleto są ograniczenia, o którychw praktyce klinicznej będziemy wiedzieć.

Dziękuję bardzo.