Kanałopatie

Dzień dobry państwu.

Proszę państwa, zespoły arytmii wrodzonych,czy też inaczej kanałopatie są wrodzonymidziedzicznymi chorobami układu krążenia, wktórym, w których wyniku uszkodzenia jednegoz krytycznych kanałów jonowych zaburzeniuulega potencjał czynnościowy, a skutkiem tegopotencji pacjenci są podatni nawystąpienie, -złożonych arytmii komorowych, ate mogą den-degenerować do poważnychzaburzeń rytmu serca, które są hemodynamicznieistotne, tak jak tutaj.Na tym przykładzie jest towłaśnie torsada.

Co ciekawe i co zawszejest takie niezwykłe w tych pacjentachto, to, że te złożonerytmy, takie właśnie jak torsada, mająteż potencjał do samoistnego ustępowania.Nigdy nie wiemy, jak długobędzie trwał dany epizod arytmiczny iczy nie doprowadzi on donieodwracalnych uszkodzeń u danego pacjenta.

I dotychczas poznano i opisanokilka różnych zespołów arytmii wrodzonych, przyczym w populacji pediatrycznej najbardziejistotne są te trzy z dodatkiemidiopatycznego migotania komór.Także w mojej prezentacji chciałbym,będę chciał się skupić na zespolewydłużonego QT, katecholaminergicznym polimorficznym częstoskurczukomorowym, w skrócie CPVT, zespole Brugadówi właśnie idiopatycznym migotaniu komór.

To co, co wyróżnia przebieg

kanałopatii u dzieci, w odróżnieniuod pacjentów dorosłych — prawdępowiedziawszy w większości wypadków przebieg ipostępowanie jest analogiczny do, dochorych dorosłych.

Natomiast jest kilka różnic, októrych będę chciał Państwu opowiedzieć.

Przede wszystkim chciałbym zacząć odtego, że mamy nielicznych pacjentów zbardzo ciężkim przebiegiem klinicznym iprezentacją już w okresie niemowlęcym.To są często pacjenci zrzadkimi, często letalnymi mutacjami de novo,nieodziedziczonymi od żyjących rodziców albopacjenci ze złożonymi mutacjami tak zwanydouble hit.

Dostęp do niektórych form leczenia,szczególnie u tych najmłodszych dzieci, jestutrudniony, o czym też będęchciał chwilkę powiedzieć.

Wątpliwości diagnostyczne w perspektywie długiegopozostałego czasu życia tych pacjentów teżstwarzają niemałe problemy i utrudniająpodjęcie decyzji.

Na-- w szczególności w populacjipacjentów nastoletnich mamy spore trudności zprzestrzeganiem zaleceń i przyjmowaniem regularnychleków.I to jest właśnie przykładjednego z wyzwań, jakie mamy.

Jeżeli, -yym, je-jed-- młodszy pacjentwymaga wszczepienia urządzenia takiego jak kardiowerter-defibrylator,to przestaje to być prostyzabieg.Nierzadko musimy się uciekać dometod starszych czy też bardziej inwazyjnych,takie jak epikardialne wszczepienia tychurządzeń u naszych pacjentów.

Mamy też do czynienia z

zespołami, które, które prezen-prezentację klinicznąmają właśnie we wczesnym okresieniemowlęcym.Jednym z nich jest zespółTimothy, innym podobnym zespołem zespół Ogden.

Są to zespoły, w którychwyniku mutacji, w przypadku zespołuTimothy to jest mutacja wgenie CACNA1C.Ci pacjenci prezentują, szeregróżnych wad, takich wad dysmorfii, syndaktyli,ale też właśnie wydłużenia, bardzoistotnego wydłużenia zespołu QT, który częstoskutkuje blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego, drugiegostopnia, no i bardzo dużym ryzykiemkomorowych zaburzeń rytmu, które sąoporne na leczenie.

Tak jak wspomniałem wcześniej, bywa,że mamy pacjentów z podwójnymi mutacjami,tak jak u tego pacjenta,u którego mamy dwa, dwie różnepatogenne mutacje w genie KCNQ1,co skutkuje masywnym wydłużeniem zespołu QTi ciężkim przebiegiem klinicznym.

Częściej też mamy do czynieniaz pacjentami, u których możemy obserwowaćtakie masywne i imponujące zmianyjak alternans zamków T.

Natomiast jeśli chodzi o większośćnaszej populacji, bo jednak terzadkie, rzadkie prezentacje pediatryczne sąniezwykle ciężkie, ale szczęśliwie nie dominująw naszym, w naszej praktycecodziennej.

To to, co myślę, żejest istotne także z punktu widzeniakardiologa u dorosłych, to to,że jeśli spojrzymy na te trzynajczęstsze typy zespołu wydłużonego QTi czas prezentacji objawów, to wtypie pierwszym, eem, najczęściej wśródchłopców mamy do-- objawy występują wprzed okresem dojrzewania.W związku z czym, jeślizespół wydłużonego QT typu pierwszego rozpoznajemyna przykład w wyniku diagnostykikaskadowej u mężczyzn już dorosłych, niewiem, w trzeciej, czwartej dekadzieżycia i dotychczas nie prezentowali oniżadnych objawów, to według niektórychekspertów, poza objęciem ich, takimistandardowymi modyfikacjami stylu życia, możemyrozważyć nieleczenie ich beta-blokerami.

Natomiast w pozostałych dwóch typachlong QT, drugim i trzecim, pierwsze,pierwsze objawy występują najczęściej pookresie dojrzewania i dotyczą głównie dziewcząt.W przypadku typu drugiego toszczególnie wrażliwym okresem jest okres okołoporodowyu tych pacjentek.

Kolejny zespół to zespół Brugadów,

który, yym, rozpoznajemy przede wszystkim udorosłych w trzeciej i czwartejdekadzie życia.To jest ten taki klasycznypacjent, u którego rozpoznajemy zespół Brugadów.

Natomiast jak widać na załączonymslajdzie populacja pacjentów dziecięcych, czyli tutajw przypadku tej pracy poniżejszesnastego roku życia, też jest ijest ona dużo niższa niżpopulacja pacjentów dorosłych.

Ale jeśli już rozpoznamy udziecka zespół Brugadów, to ryzyko istotnychzaburzeń rytmu, prawdę powiedziawszy, nieróżni się istotnie od tych pacjentówdorosłych.

Pacjenci bezobjawowi w chwili rozpoznania,a takich w ostatnim czasie mamycoraz więcej, mają ryzyko groźnychdla życia zaburzeń rytmu serca, ocenianena około pół procenta narok. czy pacjent dorosły z zespołemBrugadów różni się od pacjentadziecięcego?

tak, jest, jest kilkaróżnic i o tych chciałem kilkawłaśnie teraz krótko opowiedzieć.

Skąd się w ogóle biorąnasi pacjenci z zespołem Brugadów?Jak rozpoznajemy tą, tą chorobę?

Po nagłym zatrzymaniu krążenia iudokumentowanym epizodzie migotania komór w tokudiagnostyki kardiologicznej, powiem szczerze, to,to zdarza się niezwykle rzadko.

Najczęściej nasi pacjenci biorą sięz diagnostyki kaskadowej członków rodziny, uktórych rozpoznano zespół Brugadów.

Diagnostyki, ofiar nagłegozgonu sercowego, u których właśnie krewnychprzeprowadzamy taką diagnostykę i nierzadkow przypadku przypadkowo wykonywanych zapisów EKGz innego powodu.

Zdecydowana większość dzieci w momencierozpoznania jest bezobjawowa.Natomiast mierzymy się z faktem,że zagrażające życiu zaburzenia rytmu sercai nagły zgon mogą byćpierwszym objawem tej choroby.

Taką dużą różnicą, myślę, idosyć istotną w diagnostyce zespołu Brugadówjest próba zajmowania się Aliną,której wartość jest coraz więcej, bardziejpoddawana dyskusji i krytyce wostatnich latach, niemniej cały czas używana,szczególnie u pacjentów diagnozowanych poepizodzie nagłego zatrzymania krążenia albo ukrewnych pierwszego stopnia, u którychpotwierdzono definitywnie zespół Brugadów.

Otóż okazuje się, że upacjentów pediatrycznych, emm, często mamy doczynienia z fałszywie ujemnym wynikiemtej próby, jeśli wykonujemy go przedokresem dojrzewania.Stąd też zaleca się, żejeżeli już rozważamy wykonanie tej,tego badania, tej prowokacji lekowej,powinniśmy ją wykonać po szesnastym rokużycia lub też po zakończeniuokresu dojrzewania u tych pacjentów.

Natomiast większość naszych pacjentów, takjak wspomniałem, w momencie rozpoznania, jestbezobjawowa.Stąd też szczególne znaczenie mająmodyfikacje stylu życia i takie generalnerekomendacje dla tej, dla tejgrupy chorych.

I tu, ponieważ mówimy odzieciach, bardzo istotnym czynnikiem jest leczeniegorączki i postępowanie w trakciegorączki u tych chorych, co zdarzasię nie-- zdecydowanie częściej niżu pacjentów dorosłych.

Zalecamy agresywne obniżanie temperatury, wtym także przyjęcie pacjenta do szpitala,nawet jeśli infekcja sama zsiebie jest łagodna, ale jeżeli wiążesię z wysoką gorączką irodzice w domu mają problem zopanowaniem tej gorączki, rekomendujemy przyjęciepacjenta do szpitala w celu agresywnegoleczenia lekami dożylnymi i stałegomonitorowania EKG w trakcie, w trakcietego epizodu.

Unikanie leków i oczywiście unikanieodwodnienia i prawidłowe nawadnianie to teżu dzieci jest istotny problemi też na to bardzo uczulamynaszych pacjentów i ich rodziny,ponieważ epizody biegunki, wymiotów w tejpopulacji są niezwykle częste istąd przekonanie o tym, że, żenależy to leczyć intensywnie imieć w domu zawsze pod rękąpreparaty nawadniające jest, jest bardzoistotne.

Pozostałe zalecenia są takie same,jak dla pacjentów dorosłych.Unikanie alkoholu, co oczywiście wprzypadku nastolatków jest dosyć istotne.

Od wielu lat podejmuje siępróby stratyfikacji ryzyka u pacjentów pediatrycznych,u których rozpoznano zespół Brugadów.

Tak jak powiedziałem, duża częśćtych pacjentów jest bezobjawowa w momencierozpoznania i jest kilka pracdotyczących tej stratyfikacji, natomiast żadna znich nie ma jeszcze takiejsiły, która by wprowadziła do praktykiklinicznej jakiś model oceny ryzykau tych chorych.

Niemniej to, co wiemy jużno teraz, to jeżeli objawy takiejak komorowe zaburzenia rytmu występująjuż w wieku dziecięcym, to rokujeto dużo gorzej jeśli chodzio przebieg choroby.

Tak samo, jeśli obserwujemy spontanicznewystępowanie typu pierwszego zmian w EKG,a nie jest to zmianaobecna tylko w gorączce czy teżpo prowokacji lekowej, także rokujeto gorzej.

Obecność arytmii przedsionkowej jest uznanymczynnikiem ryzyka, a także obecność zaburzeńprzewodzenia.

Proponuj-- niektórzy autorzy proponująpewne modele, w których kumulujemy czynnikiryzyka i możemy stratyfikować tychpacjentów do grup ryzyka niskiego, pośredniegoi bardzo wysokiego.Natomiast tak jak powiedziałem, sąto cały czas badane na-- badaniana niewielkiej liczbie pacjentów itrwają międzynarodowe wysiłki nakierowane na to,abyśmy tych pacjentów byli wstanie stratyfikować lepiej.

W innych pracach wykazano także,że jeżeli, że nie tylkoczynniki ryzyka, te, o którychmówiłem wcześniej, ale także obecność potwierdzonejpatogennej mutacji w genie SCN5Atakże pogarsza dużo rokowanie u tychchorych.

Wspomnę tylko, że jedynie utrzydziestu procent pacjentów z cechami zespołuBrugadów EKG udaje się znaleźćpatogenny wariant w genie SCN5A.

W aktualnych, w aktualnym piśmiennictwiedotyczącym zespołu Brugadów w ogóle, nietylko u dzieci, zaleca się,by pomijać inne geny, które dotychczasbyły też powiązywane z tymzespołem.Wydaje się, że jedynie genSCN5A ma tutaj istotne znaczenie ipatogenne warianty w tym geniepowinniśmy, rozważać w przypadku właśniestratyfikacji ryzyka i diagnostyki kaskadowejnaszych pacjentów.

Kolejną i bardzo ciężką kanałopatią,

której początek często ma miejsce właśniew okresie dziecięcym czy teżw okresie dorastania to jest katecholaminergicznypolimorficzny częstoskurcz komorowy, w skrócieCPVT.Jest to arytmia powiązana zmutacjami w genach odpowiedzialnych za regulacjęwewnątrzkomórkowego przepływu wapnia.I u tych chorych wwyniku stymulacji adrenergicznej, która najczęściej mamiejsce czy to podczas wysiłkufizycznego, czy podczas-- czy w wynikuemocji dochodzi do wystąpienia takichklasycznych, charakterystycznych, polimorficznych częstoskurczy komorowych, dwukierunkowychczęstoskurczy komorowych, które mogą degenerowaćdo migotania komór.Początek objawów najczęściej ma miejscepod koniec pierwszej lub na początkudrugiej dekady życia, ale nierzadkowystępuje także u młodych pacjentów.

To jest zapis pacjentki, jakzapis EKG pacjentki po zatrzymaniu krążenia.W tym momencie, w tejchwili pacjentka miała dwa i półroku.Proszę zwrócić uwagę na dwukomor--dwukierunkowy częstoskurcz komorowy.Najpierw pary, nieutrwalone pobudzenia, któredegenerują do migotania komór.

I takim charakterystycznym badaniem, którepomaga nam w ustaleniu rozpoznania, którestosujemy zarówno w pediatrii, jamyślę jak i u państwa upacjentów dorosłych, to jest testwysiłkowy.Z takim typowym przebiegiem, gdziena początku testu z początkowym EKGnie obserwujemy nieprawidłowości.Natomiast wraz z pogłębianiem wysiłku,ze zwiększeniem obciążenia i przyśpieszeniem rytmuserca pojawiają nam się napoczątku pojedyncze, potem coraz bardziej złożonearytmię, aż w końcu mamyobraz ustalonych częstoskurczy komorowych, które po

zaprzestaniu wysiłku typowo zupełnie ustępują. Głównymgenem powiązanym z Z CPVT tojest gen dla rajanodyny.Jego interpretacja genetyczna też jestniezwykle trudna.Jest to jeden z największychgenów w ogóle w człowieku.Charakteryzuje się dużym polimorfizmem, stądinterpretacja wariantów, w tym tych onieustalonym znaczeniu, jest niezwykle trudnai przysparza nam sporo kłopotów.

W leczeniu pacjentów pediatrycznych zespołemCPVT przede wszystkim znajdą zastosowanie betablokery i to podobnie jakw zespole wydłużonego QT nieselektywne, czylipropranolol i nadolol.Dużą wagę przy-przykłada się do-dodołożenia do leczenia flekainidu.Natomiast to, co jest ciekawei odróżnia tą kanałopatię od innychto to, że tutaj pierwszeństwoprzed wszczepieniem stimu ICD ma wykonanielewostronnej sympatektomii.Bierze się to stąd, żewłaśnie ten adrenergiczny wpływ na sercejest niezwykle istotny i arytmogennyw tej populacji pacjentów.Natomiast decyzja o wszczepieniu ICDstaramy się opóźnić jak najdłużej, dlatego,że z uwagi na tąliczną polimorficzną arytmię ogromnym kłopotem sąnieadekwatne wyładowania, a w wynikuich wystąpienia, co jest oczywiście bolesnymdoświadczeniem dla pacjenta, po takimwyładowaniu ma miejsce wyrzut katecholamin, którypotrafi wyzwolić prawdziwą burzę elektrycznąi-i są udokumentowane historie pacjentów, dlaktórych skończyło się to tragicznie.Stąd też decyzja o wszczepieniuICD u tych w tej populacjichorych jest bardzo trudna.Programowanie też stwarza pewne sporewyzwania, więc musimy pamiętać, że jestto taka nasza ostatnia deskaratunku.

Na koniec chciałbym wspomnieć otym, że w populacji pediatrycznej takżemamy do czynienia z pacjentami,u których doszło do nagłego zatrzymaniakrążenia.

To jest nasza czternastoletnia pacjentka,która stanowi też przepiękny przykład zastosowaniaautomatycznego defibrylatora przez postronnych świadkówzdarzenia.Doszło do niej migotania komóri skutecznej defibrylacji.Wyszła z tego doświadczenia bezżadnych ubytków neurologicznych.

Dzięki szybkiej reakcji postronnych świadkówi zastosowaniu AED i w wynikupomimo, pomimo złożonej kompleksowej diagnostyki,także genetycznej, nie udało się ustalićprzyczyny.

Jest to klasyczny przykład idiopatycznegomigotania komór, który być może mazwiązek z takimi właśnie ekstramikomórowymi o krótkim okresie spojrzenia sprzężeniai oczywiście w profilaktyce pierwotnejstosuję u tej populacji pacjentów podskórneICD.

Na koniec chciałbym jeszcze tylkowspomnieć i być może trochę zaapelować,dlatego że dużym problemem wopiece nad tą populacją pacjentów jestto, że rozbicie opieki pomiędzyośrodki dla dorosłych i ośrodki zajmującesię dziećmi, podczas gdy sąto choroby dziedziczne, w których wykryciechoroby u jednego członka rodzinyczy początkowo jest to dziecko, czyczy dorosły wymaga objęcia całejrodziny, początkowo screeningiem fenotypowym, być możescreeningiem genetycznym i jest procesem,który jest niezwykle utrudniony, jeśli dziejesię to w dwóch różnychinstytucjach.

Także myślę, że powinniśmy dążyćdo zawiązywania między zespołów międzyszpitalnych, międzyklinicznych,uwzględniając zarówno chorych dorosłych, jaki dziecięcych, po to, żeby koordynowaćlepiej tę opiekę, która jestzłożona, wymaga zaangażowania często specjalistów zróżnych dziedzin.

Dziękuję państwu uprzejmie.