Kardiomiopatia przerostowa

Szanowni Państwo, ja chciałabym powiedzieć,trochę o kardiomiopatii przerostowej zperspektywy kardiologa dziecięcego.

Czym populacja dziecięca różni sięod populacji dorosłych oraz o pewnychnowościach, które dotyczą leczenia kardiomiopatiiprzerostowej w populacji dziecięcej.

Zacząć myślę, że warto odkryteriów rozpoznania, które zdecydowanie różnią siępomiędzy populacją dorosłych, a dziećmi.U dorosłych jest to klasycznekryterium rozpoznania grubości mięśnia lewej komoryw dowolnym segmencie, przekraczające większebądź równe piętnastu milimetrom.Natomiast u dzieci my stosujemykryteria odchyleń standardowych, czyli tak zwaneZ-score.Em, związane jest to ztym, że generalnie w naszej populacjinasi pacjenci znacząco różnią sięwagą i wzrostem.I faktycznie ma to uzasadnienie,bo jak spojrzycie Państwo na tymslajdzie, po stronie lewej zamieściłamprzykładowo takie średniej wielkości roczne dziecko.U takiego dziecka rozpoznamy kardiomiopatięprzerostową, gdy grubość mięśnia lewej prze--komory będzie większa niż pięći pół milimetra.Z kolei u nastolatka,rozpoznanie postawimy, gdy będzie ona większaniż dziewięć milimetrów.Także faktycznie jest tutaj różnicaw tym zakresie.

Em, natomiast, ym, problemy, wątpliwościpojawiają się, gdy mamy pacjentów nastoletnich,który rozmiarami zbliżają się do,pe-- pacjentów dorosłych.To znaczy przykładowo, jeżeli mamypiętnastolatka, u którego grubość przegrody będziewynosiła piętnaście milimetrów, to mypowiemy, że w stosunku do średniejpopulacyjnej to jest Z-score takzwany plus siedem.Czyli ten przerost jest dosyćzaawansowany.Z kolei osiemnastoletni pacjent otych samych gabarytach — no uniego dopiero postawimy rozpoznanie.Pojawia się zatem pytanie, awłaściwie wątpliwość taka, że gdzieś tutajmamy taką, taką szarą, szarąstrefę, jeżeli chodzi o przekazywanie tychpacjentów do populacji dorosłych.

Inne różnice, jakie możemy zauważyćpomiędzy populacją dziecięcą, a dorosłych, tojest to, że częstość występowaniakardiomiopatii przerostowej wśród dzieci jest zdecydowanierzadsza.To jest około-- szacowane naokoło jeden do trzech na stotysięcy.Natomiast my z kolei udorosłych szacuje się, że jest tookoło jeden na pięćset.

Warto pamiętać o tym, żeprzeżycie jest zależne od etiologii itych etiologii, emm, my wpopulacji pediatrycznej widzimy zdecydowanie więcej.Jest, jest-- są one bardziejróżnorodne, o czym będę mówić zachwilę, ale chciałabym się jeszczezatrzymać na chwilę przy temacie ryzykaszacowania, ryzyka nagłego zatrzymania krążenia.Wydaje się, że w populacjipediatrycznej jest ono nieco wyższe niżu dorosłych.Szacowane w ostatnich badaniach naokoło jeden i dwie dziesiąte procenta,gdzie u dorosłych to jestmiędzy pół a osiem dziesiątych procentana rok.

My w naszej skali pedia--naszej populacji pediatrycznej mamy już specjalnąskalę dedykowaną do szacowania ryzykanagłego zatrzymania krążenia u dzieci.Skala ta jest dedykowana dlapacjentów, którzy skończyli pierwszy rok życiado szesnastego roku życia.Bierzemy w niej pod uwagętakie parametry jak maksymalna grubość ściany,jak wymiar podłużny lewego przedsionka,obecność niewyjaśnionych omdleń, nieutrwalonych częstoskurczy czymaksymalny gradient w drodze odpływuz lewej komory.

Natomiast nie jest to narzędziededykowane dla pacjentów, którzy np.Mieli już migotanie komór oraznie był on zwalidowany u pacjentówz rasopatiami, wrodzonymi wadami metabolizmui chorobami nerwowomięśniowymi.

Jeżeli chcielibyśmy sobie porównać tenkalkulator dla dorosłych oraz kalkulator dziecięcy,to widzimy różnicę w zakresietego, że my w kalkulatorze naszymdziecięcym nie bierzemy pod uwagęnagłego zatrzymania krążenia w rodzinie, czylitego wywiadu rodzinnego i niebierzemy również pod uwagę wieku.W dalszej części chciałabym chwilę

wspomnieć o etiologiach kardiomiopatii przerostowej.

Najpierw skupmy się na tymprawym wykresie.W tej pierwszej kolumnie widzimy,jaka jest etiologia kardiomiopatii przerostowej uniemowląt, którą my rozpoznajemy.Ten zaznaczony na czerwono obszarto są rasopatie.Jak widzicie Państwo, poniżej pierwszegoroku życia duża część naszych pacjentówz kardiomiopatią przerostową charakteryzują siętak zwanymi rasopatiami.Są to choroby związane zmutacją szlaku ras MAPK i najczęstszymzespołem związanym-- najczęstszą rasopatią jestzespół Noonan, o którym będę wspominaćza chwilę.Ta żółta, ten żółty obszarto są wrodzone wady metabolizmu.Również stosunkowo duża ilość, jeżelichodzi o tych pacjentów w pierwszymroku życia.

Natomiast jeżeli spojrzymy na tąostatnią kolumnę dwunasty, szesnasty rok życia,no to tutaj zdecydowanie dominująjuż te etiologie tak zwane dorosłe,czyli kardiomiopatie niesyndromiczne, tak zwanesarkomerowe.

Jeżeli chodzi o tą lewąstronę wykresu, to w tej pierwszejkolumnie znowuż można zobaczyć, żejeżeli chodzi o rozpoznania w pierwszymroku życia, to generalnie upacjentów tych wywiad rodzinny nie maaż tak istotnego znaczenia.Zdecydowana większość nie ma tłarodzinnego kardiomiopatii.Natomiast wraz z wiekiem jednakwidzimy, że jest to mniej więcejte różnice się wyrównują.

Etiologia niewątpliwie ma wpływ naprzebieg choroby.Najgorszym rokowaniem charakteryzują się pacjenci,u których rozpoznanie było poniżej drugiegoroku życia.Czyli to jest ten peakwidoczny na tym lewym wykresie.

Natomiast jeżeli popatrzylibyśmy sobie naprzeżywalność w zależności od etiologii, towidać, że zdecydowanie najgorszym rokowaniemcharakteryzują się pacjenci z wrodzonymi wadamimetabolizmu.

W dalszej części wykładu chciałabymskupić się na leczeniu. Jeżeli chodzi onaszą populację pediatryczną, to mamypewne ograniczenia.To znaczy u pacjentów pediatrycznychnie stosujemy na przykład werapamilu poniżejpierwszego roku życia.To są ograniczenia, jeżeli chodzio farmakoterapię.

Mamy pewne ograniczenia anatomiczne wynikającez wielkości naszych pacjentów.W związku z tym, żeu najmłodszych pacjentów nie możemy zaproponowaćpodskórnych kardiowerterów defibrylatorów — onesą jednak raczej dedykowane dla pacjentówpowyżej trzydziestu, trzydziestu czterdziestu kilogramów,co wynika z wielkości też puszkii tego układu, em, układu.

No i na przykład upacjentów pediatrycznych nie stosujemy również ablacjialkoholowej.

Ehm, natomiast w ostatnim czasiepojawiły się interesujące doniesienia, jeżeli chodzio leczenie RASopatii.

Tak jak wcześniej wspominałam, takąkoronną RASopatią jest zespół Noonan, którycharakteryzuje się zaburzeniami właśnie wszlaku RAS MAPK, który jest bardzoistotny — bierze udział wproliferacji, w migracji komórek, w przeżyciukomórek.

Dla tych pacjentów charakterystyczne sąpewne cechy dysmorfii, takie jak hiperteloryzm,skośnie ustawione szpary powiekowe, niskoosadzone uszy, krótka szyja.

I wspominam o tym dlatego,że to nie jest tak, żeci pacjenci są rozpoznawani zawsze,tylko i wyłącznie w pierwszym rokużycia.Zdarzają się też późniejsze rozpoznania,gdzie pacjenci trafiają u nas później,w wieku kilku, kilkunastu nawet,nawet lat.

Charakterystyczne dla tego zespołu jest,charakterystyczne dla tego zespołu jest niskorosłośći to, co myślę, żewarto wiedzieć, że czasem mają onidość nietypowe zapisy elektrokardiograficzne.

I tutaj widzimy ewidentnie, żew odprowadzeniach przedsercowych u tego pacjentamamy niewątpliwie zaznaczoną również prawąkomorą, prawą, prawą komorę.I tutaj widzimy na tymlewym slajdzie, że no ten przerostmięśnia lewej komory nie jestbardzo, bardzo wydatny.I faktycznie u tego pacjentaten Z-score wynosił plus trzy, czylinieco więcej niż to rozpoznanie.Natomiast na prawym obrazku widać,że ten pacjent ma też zawężaniew drodze odpływu z prawejkomory.Zwężenie zastawkowe pnia płucnego tojest taka typowa wada wiązana zzespołem Noonan, podobnie jak ubytkiprzegrody międzyprzedsionkowej.

Ale dlaczego w ogóle wspominamo tym zespole Noonan?W tym roku pojawiła siętaka publikacja, która mówi o leczeniuMEK inhibitorami pacjentów z RASopatiami.Pacjentów, którzy byli hospitalizowani zpowodu ciężkiej niewydolności serca lub ciężkiegozawężania w drodze odpływu zlewej komory.

I wyniki tych badań byłyo tyle obiecujące, że faktycznie wkontekście złożonego punktu końcowego, takiegojak zgon, kwalifikacja do przeszczepu serca,operacja w drodze odpływu zlewej komory czy niewydolność serca tozdecydowanie ci pacjenci, którzy bylileczeni MEK inhibitorem, oni, oni wyglądalilepiej niż populacja, która niebyła leczona.

Jednocześnie nie zaobserwowano ciężkich działańniepożądanych.Głównie działania niepożądane dotyczyły skóryoraz przewodu pokarmowego.

I faktycznie, jak spojrzymy tutajna tym górnym wykresie, ta pierwszakolumna, gdzie widać tak dużotego pomarańczu i czerwieni.Na tym pierwszym wykresie widzimy,w jakiej klasie funkcjonowania byli cipacjenci.Tutaj my w naszej populacjipediatrycznej używamy skali ROSa, która równieżjest czterostopniowa.Pierwszy stopień najmniej zaawansowana postaćniewydolności serca, czwarty stopień najbardziej zaawansowanai jak widać wyjściowo dużaczęść pacjentów była w trzeciej, czwartejklasie funkcjonowania, czyli z ciężkimiobjawami po dwunastu miesiącach leczenia.Czyli w tej ostatniej kolumniewidzimy, że właściwie nie było pacjentóww trzeciej, czwartej klasie funkcjonowania.Generalnie byli pacjenci tylko wpierwszej i drugiej.

No czterech pacjentów zmarło wtym czasie obserwacji, dziewięciu natomiast wtej grupie kontrolnej.

Jeżeli chodzi o ten dolnywykres, to co widzicie Państwo napomarańczowo to jest ile-- jakaliczba procentowa pacjentów kwalifikowała się dooperacji, operacyjnej miektomii.I również ten sam efektpo dwunastu miesiącach widzimy, że właściwienie kwalifikowa-- nie było jużtakiej, takiej, takiej potrzeby.Osiemdziesiąt procent pacjentów nie kwalifikowałosię już do leczenia operacyjnego.

Chciałam wspomnieć też, że wnaszej klinice my również prowo-- prowadzimyleczenie MEK inhibitorem, trametynibem.To są dane wprawdzie jeszczenieopublikowane, natomiast na pierwszym obrazku widziciePaństwo wyjściowo to jest obrazechokardiograficzny siedmiomiesięcznego niemowlęcia z przerostem przegrodydo dwunastu milimetrów.Natomiast na tym dolnym obrazkuwidać, że ewidentnie efekt tego leczeniapo sześciu miesiącach leczenia, myu tego pacjenta mierzymy maksymalną grubośćmięśnia lewej komory na sześći pół milimetra, czyli to jestZ-score plus dwa i sześć,czyli nieco nadal powyżej tej górnejgranicy normy, ale już zdecydowanapoprawa.

To myślę, o czym jeszczewarto wspomnieć, to jest to, żemamy problemy troszkę z pacjentamiwłaśnie z RASopatiami, jeżeli chodzi oszacowanie ryzyka nagłego krążenia iu tych pacjentów nie powinniśmy stosowaćw skali HCM RISKID.Badanie z dwa tysiące dwudziestegotrzeciego roku pokazuje, że generalnie największaliczba pacjentów, która miała działanie--zdarzenie niepożądane, oni byli według tej,tej skali ryzyka, w tym,w tym pośrednim ryzyku.I w tym badano, badaniusugerowano, że czynniki ryzyka najsilniej powiązanez nagłym zatrzymaniem krążenia tosą nieutrwalone częstoskurcze oraz niewyjaśnione omdlenia.

Kończąc już chciałabym jeszcze wspomniećo chorobie Danona dziedziczonej dominująco zchromosomem X.Związana z mutacją w genieLAMP2, który generalnie mutacja ta sprawia,że nie ma właściwie tegobiałka LAMP2, przez co nieprawidłowo pracująlizosomy, nie dochodzi do autofagii,dochodzi do akumulacji głównie glikogenu iefektem tego będzie kardiomiopatia przerostowa,może przychodzić w formę rozszczyniową.Miopatia, niepełnosprawność intelektualna, z tym,że to zwykle u chłopców ichłopcy będą ciężej chorować niżdziewczynki.I to co jest charakterystycznedla choroby Danona, to że częstowidzimy takie cechy właśnie pseudopreeksytacji, bardzo wysoki woltaż zespołów QRS.

Tutaj dla przykładu badanie echokardiograficznetakiej pacjentki, gdzie widzimy masywny przerostdwudziestu siedmiu milimetrów.I faktycznie, no często techoroby spieprzeniowe charakteryzują się takim masywnymprzerostem.

Natomiast to, co wydaje sięciekawe, że zakończono pierwszą fazą badańklinicznych w Children's Hospital ofFiladelfia, jeżeli chodzi o badanie genetyczne,badania, terapię genową w chorobieDanona.Początkowo wzięto-- w grupie badanejbyło sześciu pacjentów: czterech dorosłych, dwójkadzieci.Jednorazowo przeprowadzono infuzję adenowirusa, znaczywirusa związanego z adenowirusem, który miałodtworzyć działanie tego białka LAMP2.

I faktycznie te wydania-- wynikibadań wydają się obiecujące, jeżeli chodzio indeksowaną masę mięśnia lewejkomory — tutaj zaobserwowano poprawę uwszystkich pacjentów.Jeżeli chodzi o wartości NTproBNP,to zaobserwowano spadek u wszystkich pacjentówz wyjątkiem jednego.Natomiast u niektórych pacjentów tofaktycznie były imponujące wartości.Spadek z pięciu tysięcy natrzysta też można zaobserwować.U wszystkich pacjentów zmniejszenie siętroponiny i poprawa funkcjonowania w klasieNYHA.

Podsumowując, chciałam podkreślić, że wnaszej populacji pediatrycznej mamy swoją dedykowanądla pacjentów pediatrycznych skalę doszacowania ryzyka nagłego zatrzymania krążenia, żemamy różne etiologie kardiomiopatii wzależności od wieku.

Natomiast wydaje się, że szczególniejeżeli mamy do czynienia z pacjentemz nietypowym objawem elektrokardigraficznym, żewarto poszukiwać tych innych etiologii, dlatego,że faktycznie trwają badania, mamydużo ciekawych informacji i być możetym pacjentom będziemy w stanieniedługo coś już jeszcze zaproponować.

Dziękuję za uwagę.