Spojrzenie kardiologa

Dzień dobry, serdecznie dziękuję za zaproszenie.

Nazywam się Mariusz Kłopotowski.Reprezentuję Narodowy Instytut Kardiologii, KlinikęKardiologii i Angiologii Interwencyjnej, gdzie odprawie już dwudziestu lat zajmujemysię pacjentami z chorobą Fabry'ego orazPoradni Kardiomiopatii Centrum Zaburzeń RytmuSerca, kierowanej przez Pana profesora Szumskiego.

Mówię o tym nie bezkozery, bo to kardiolog musiał zostaćministrem zdrowia, żeby w Polscew końcu pacjenci z chorobą Fabry'egomogli być leczeni tak jakna całym świecie, czyli enzymatyczną terapiązastępczą i lub niklasatan.

Mam przyjemność przedstawić Państwu spojrzeniekardiologa.

Krótko o chorobie Fabry'ego, żebyśmyno wiedzieli, o czym mówimy.

Jest to rzadko warunkowana genetycznielizosomalna choroba spichrzeniowa polegająca na niedoborzeenzymu, co wynika alfa-galaktozydazy, cowynika z patogennych, prawdopodobnie patogennych wariantów,najczęściej w genie GLA1 locusna chromosomie X, czyli choroba jestsprzężona z płcią.Tak więc mężczyzna, jeśli machorego syna, to znaczy, że niejest to choroba Fabry'ego, boprzekazał mu Y, a chorobę mana X-ie w cudzysłowie.

Niedobór enzymu powoduje odkładanie sięceramidów, które ten enzym normalnie byrozłożył, w skrócie Gb3 ijego toksycznych metabolitów, prowadząc do uszkodzeniaposzczególnych narządów.

Od siedemdziesiątego szóstego roku wiemy,że Gb3 spichrza się w sercuna podstawie badań histopatologicznych.Niestety, mimo tego, że czas

mija, to przyczyny sercowo-naczyniowe pozostają głównąprzyczyną zgonów u pacjentów wchorobie Fabry'ego.Nie sposób oderwać serca czyukładu sercowo-naczyniowego od pozostałej części wcudzysłowie pacjenta z chorobą Fabry'ego,gdyż najczęściej, może nie najczęściej, alebardzo często mamy do czynieniaz klasycznym fenotypem, kiedy to zajęciemięśnia sercowego pojawia się wdrugiej, trzeciej dekadzie życia pacjenta.Objawy inne występują już wcześniej.

Trochę trudniej jest podejść dopacjenta, który ma wariant sercowy chorobyFabry'ego, czyli objawy ograniczone sądo serca.

Jeszcze bardziej skomplikowana sytuacja jestu kobiet, które z uwagi namozaicyzm mogą mieć w różnysposób zajęte różne narządy i wyrażaćprzebieg choroby bardziej zajęciem sercalub bardziej zajęciem nerek.To jest troszeczkę już bardziejskomplikowane.

Mi bliżej jest do spojrzeniaamerykańskiego czy kanadyjskiego niż do europejskiego,ale no jesteśmy w Europie.Mam na myśli bliżej wtym sensie, że nie roz— znaczy,nie rozpo— nie nazywałbym kardiomiopatiąprzerostową przerostu serca w przebiegu chorobyFabry'ego, gdyż, a raczej właśniebym mówił o przeroście serca czykardiomiopatii Fabry'ego, jeśli mówimy opacjentach z chorobą Fabry'ego, bo leczymytą chorobę w sposób zupełnieinny.Może niezupełnie inny, ale rokowaniei przebieg choroby i problemy sąnieco inne niż u pacjentówz typową kardiomiopatią przerostową powodowaną wariantami

genetycznymi w genach sarkomerowych.To jest też podtrzymane przezostatnie zalecenia Kanadyjskiego Towarzystwa Kardiologicznego, gdziemówiąc o kardiomiopatii przerostowej, no,nie mówią o pacjentach z chorobąFabry'ego i innych fenotypiach.

Jeśli patrzymy na spojrzenie europejskie,to no, choroba Fabry'ego czy przerostmięśnia sercowego w chorobie sercowegozalicza się do kardiomiopatii przerostowej, podobniejak szereg innych chorób, wtym rasopatie czy choroby nerwowo-mięśniowe, gdzierównież dochodzi do zajęcia mięśniasercowego.

No, niech ja nie muszęnikomu tłumaczyć, że problemy tych pacjentówsą często zupełnie odmienne odproblemów pacjentów z kardiomiopatią sarkomerową, gdziechoroba ogranicza się do mięśniasercowego.

Czyli, nie stawiam znaku równościmiędzy kardiomiopatią przerostową a przerostem mięśniasercowego w chorobie Fabry'ego, choćwedług nomenklatury europejskiej, jeśli mamy przerostmięśnia sercowego u pacjenta zkardimi— w chorobie Fabry'ego, to mówimyo kardiomiopatii przerostowej.

Tu mamy pewną niespójność, bomając pacjenta z przerostem jedenaście milimetrówczy dwanaście milimetrów, a wrodzinie nie ma kardiomiopatii przerostowej, tofenotypowo mu tej choroby nierozpoznamy, a wiemy, że ten choryma już przerost, jeśli interpretujemyto jako objaw choroby Fabry'ego iwymaga leczenia.

Tak jak mówiłem, kardiomiopatia wprzebiegu choroby Fabry'ego pojawia się stosunkowopóźno, wcześniej występują objawy ogólne.

Pojawia się mniej więcej wtym samym czasie co choroba nerek,która początkowo objawia się mikroalbuminurią,później proteinurią.O tym będzie mówił szerzejpan profesor Niemczyk.

Natomiast mając do czynienia zpacjentem z chorobą Fabry'ego, należy pamiętać,że będziemy widzieli różnych pacjentów.

Teraz, jak mamy screening rodzinyi będziemy wychwytywali pacjentów bezobjawowych czybez zajęcia mięśnia sercowego, tobędziemy mieli ich w pierwszej fazie.

Ale trafią się do naspacjenci nieleczeni, u których przez latachoroba była nierozpoznana, gdzie mamyzaawansowany przerost mięśnia lewej komory, gdziemamy zaburzenia rytmu, zaburzenia przewodzenia,gdzie mamy masywne włóknienie.

I tak naprawdę tym pacjentomjuż jest przyczynowo bardzo trudno wjakikolwiek sposób pomóc, bo jeślipojawi się przerost mięśnia sercowego, toniestety ci pacjenci po pierwszenawet w trakcie leczenia narażeni sąbardziej na progresję przerostu.

Siedemdziesiąt procent z nich będziemiało taki przerost, a po drugieprzerost mięśnia lewej komory wiążesię, o czym za chwilę powiem,w chorobie Fabry'ego z gorszymrokowaniem.

I to jest przeźrocze, którepodsumowuje moje spojrzenie jako kardiologa nachorobę Fabry'ego.

Po pierwsze diagnoza, po drugieobserwacja i trzecie etap leczenie pacjentów.

Jeśli chodzi o diagnozę, tozwracamy uwagę na red flags.Nam zdarzało się mieć zdiagnozowanychpacjentów przez nefrologów na podstawie biopsjinerki.Stąd jest ta. Ten mikroskop.Mam nadzieję, że już teraztakiej diagnostyki nie prowadzimy, tylko jesteśmyw stanie na podstawie innychnarzędzi chorobę zdiagnozować.

Sucha kropla, którą ja rezerwujędla pacjentów z red flaksi.W sytuacji, kiedy nie maprzerostu albo rzeczywiście nie mam dostępudo badania genetycznego.

Natomiast mając pacjenta z kardiomiopatiąprzerostową z przerostem, dążę do tego,żeby wyjaśnić przyczynę, czyli sekwencjonowanienowej generacji, panele kardiologiczne, badanie ESTAjest coraz bardziej dostępne wPolsce.To nieprawda, że tego niema.To jest.Wprowadzimy w badaniach naszych niekomercyjnych,klinicznych u wszystkich chorych.Kierujemy pacjentów do poradni genetycznychi takie badania przychodzą.

Bo jak mamy rozpoznanie, tomożemy przeprowadzić screening rodzinny.Czyli nie dążę do wykluczeniachoroby Fabry'ego, a raczej dążę dookreślenia przyczyny, jeśli mamy przerost.Jeśli nie mam przerostu, podejrzewamchorobę Fabry'ego na podstawie na przykładEKG i innych objawów, noto wtedy rzeczywiście sucha kropla isekwencjonowanie Zangerowskie jednego genu wydajesię wystarczające.

Jeśli już mamy potwierdzoną chorobę,no to obserwujemy pacjenta, obserwujemy, żebyustalić sytuację, moment, w którympowinien pacjent być leczony.

Jako kardiolog skupiam się nasercu.Jeśli wspólnie z pacjentem podejmujemydecyzję o leczeniu, o jakim?Czy to leczenie to żylnne,czy to leczenie tabletkami szaparonem, noto zawsze musi być tonasza wspólna decyzja, uwzględniając wszelkie zai przeciw.Podobnie jak decyzja o momenciewprowadzenia leczenia.

No i w sytuacji oczywiście,kiedy już leczymy pacjenta, to onrównież jest monitorowany.

Takie krótkie uwagi to tak

jak już mówiłem, kieruję na badaniegenetyczne u pacjenta z przerostem,niekorzystne w przypadku pacjenta z chorobąFabry'ego z kalkulatora ryzyka NZK.To oczywiście wirtualnie może wyjaśnićpacjentowi, jakie jest jego ryzyko, aleten kalkulator nie został zwalidowanyi autorzy piszą, żeby go wtej chorobie akurat do podejmowaniadecyzji, czy wszczepiać, czy nie używać.

Pani doktor już przedstawiła zasady,u kogo wszczepiamy kardiwertery w tejchorobie i stymulator.Trochę jest to oparte nakonsensusie ekspertów.Amerykanie w swoich zaleceniach odnośniewszczepienia stymulatora i Europejczycy zdaje sięteż napisali, że przy poszerzaniusię QRS-ów powyżej stu dziesięciu milisekundmożna rozważyć profilaktyczne wszczepienie stymulatora.Oczywiście wszczepiamy, jeśli istnieją innewskazania, tak jak wszystkie ogólne, nietylko zarezerwowane dla choroby Fabry'ego.

No i monitorowanie choroby corok, co sześć miesięcy w ramachprogramu lekowego.Bardzo ważne, że każdy powinienmieć echo, holter EKG, biomarkery, nieleczenipacjenci, a może i leczenirównież rezonans serca pewnie co trzy,pięć lat — tu niema jednoznacznego stanowiska — i leczenieprofilaktyki zdarzeń sercowo-naczyniowych, niewydolności serca,zaburzeń rytmu, wad zastawkowych według ogólnychzaleceń.

Chociaż nie ma żadnych randomizowanychbadań na temat, czy to lekimogą być stosowane w chorobieFabry'ego, pacjenci z chorobą Fabry'ego byliczęsto wyłączani z badań klinicznych.Idzie w tej chwili, wcudzysłowie, jedno badanie kliniczne z flozymamiprowadzone przez Brytyjczyków.Natomiast ukazała się też pracaobserwacyjna, że włączenie flozym wiązało sięze zmniejszeniem proteinurii.Czyli rzeczywiście wydaje się, żeta grupa leków u pacjentów zchorobą Fabry'ego, którzy mają zajętei nerki i serce, może byćz powodzeniem stosowana.Czekamy na wyniki badania randomizowanego,żeby mieć już to jasno potwierdzone.

GB3 odkłada się wszędzie, czyliw śródbłonku, w kardiomiocytach, w układziebodźco-przewodzącym, w fibroblastach zastawek.Potrzebujemy więc całego teamu, nawetkardiologicznego, nie tylko interdyscyplinarnego.Kiedy mamy elektrofizjologa, kardiologa interwencyjnego,kardiochirurga.Myśmy mieli młodego chorego operowanegoz powodu stenozy aortalnej.Mieliśmy pacjenta z zaawansowaną niewydolnościąserca w przebiegu niedomykalności trójdzielnej, którymiał założonego triklipa.Mamy pacjentów leczonych zabiegowo.Często historia tych chorych zaczynasię właśnie od zaburzeń rytmu, adopiero po latach okazuje się,że jest to choroba Fabry'ego.Mamy pacjentów z wszczepionym stymulatorem,mamy pacjentów ze szczepionymi kardiwerterami defibrylatorami.

O tym, o czym jużmówiłem, czyli mamy okres obserwacji upacjentów bezobjawowych lub skąpoobjawowych.Musimy podjąć decyzję, kiedy pacjentówleczymy, jak ich monitorujemy.No i u tych, którzytrafiają już w późnym stadium choroby.I musimy sobie uświadomić, żebędziemy mieli coraz więcej, coraz większągrupę pacjentów z uwagi napoprawę diagnostyki w Polsce i świadomościlekarzy, którzy, o których będziemymusieli podjąć decyzję na podstawie popewnym okresie obserwacji, kiedy włączyćim leczenie.

Jakie to jest leczenie?Enzymatyczna terapia zastępcza fabryzyme lubplagal od ponad dwudziestu lat lubszoparnik farmakologiczny kalafior.Wszystkie one są dostępne wPolsce.Leczenie ogólne, ACE inhibitory, statyny,przeciwpłytkowe leki przeciwkrzepliwe u każdego znich podanie przedsionków to jużbyło mówione.Prawdopodobnie flozymy unikanie amiodaronu, gdyżon nie poprawia procesów w lizosomachi wręcz może sprzyjać progresjichoroby.Zdrowy styl życia, podkolanówki uciskowe,bobrzenie limfatyczne jest często problemem.Lub też masaż pneumatyczny, ablacjazaburzenia rytmu serca, stymulator ICD ileczenie wad zastawkowych.

U kogo rozpoczynać leczenie?Są różne dokumenty.To jest jeden z dokumentówopublikowanych w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej.Nasz polski dokument, można poniego sięgnąć.Natomiast to, co chciałem, na

co chciałem zwrócić uwagę, to analizującczynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych wchorobie Fabry'ego, to właśnie przerost lewejkomory i nadciśnienie były najważniejszymi,które prognozowały wystąpienie tych zdarzeń, którewystępują, biorąc pod uwagę wiekchorych dosyć wcześnie, bo między jużod dwudziestego roku życia, anie tak jak można by sięspodziewać dopiero w starszej populacji.

Przerost lewej komory to nietylko więcej zdarzeń sercowo-naczyniowych, ale teżwięcej zdarzeń nerkowych, na couczulam również nefrologów.Proszę zauważyć, że przerost obecnyna starcie to jest również większeryzyko ponad dwukrotnie przerostu lewejkomory nawet podczas enzymatycznej terapii zastępczej.A pacjenci, u których dochodzido stałej progresji, mają więcej zdarzeńsercowo-naczyniowych niż pacjenci, u którychtej progresji nie mają.

I to jest ciekawa praca.Jeśli...Macie Państwo dostęp do dobrejpracowni rezonansu magnetycznego, która poza ocenąmasy lewej komory w rezonansieczasu te— natychmiastowo jest w staniepoliczyć dyspersję tego czasu.To zaproponowano w 2020 rokutaki kalkulator ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.Można spróbować z tego skorzystać.Autorzy twierdzą, że powinien byćzwalidowany zewnętrznie.Nie wiem, czy już tonastąpiło, ale pewnie w najbliższym czasienastąpi, więc jestem ciekaw, wjaki sposób to wszystko się rozwinie.

Ehm, chciałbym zwrócić uwagę na

pewne— pani doktor już też tomówiła — na czerwone flagi,czyli u kogo, przechodząc do tejczęści diagnostycznej, u kogo należypodejrzewać chorobę Fabry'ego.

No oczywiście u pacjentów zprzerostem mięśnia lewej komory, szczególnie jeśliten przerost nie jest takduży, jak spodziewalibyśmy się po EKG.Jeśli ten przerost postępuje ijeśli w rodzinie to, co mówiłem,nie ma przekazywane z mężczyznyna mężczyznę.

U pacjentów, którzy mają dosyćtypowe EKG, szczególnie na początku choroby,krótki odcinek PQ, tendencja dobradykardii, niewydolność chronotropowa.Później pojawiają się bloki przedsionkowo-komorowe,

przerost mięśnia lewej komory.W młodym wieku.Jeśli chodzi o chorobę Fabry'ego,to on nie jest duży, tojest kilkanaście milimetrów.U pacjentów starszych może byćwiększy, jak mamy szesnaście, siedemnaście milimetrów,w młodym wieku czy osiemnaścieto prawdopodobnie jest to jednak wariantsarkomerowy.

Redukcja GLSu, o tym teżpani doktor już mówiła, ale teżposzerzenie za reguły łagodne aortywystępującej czy opuszki aorty, pogrubienie płatkówzastawki z zazwyczaj łagodnymi umiarkowanymiwad zastawkowych, ale mogą pojawiać sięistotne.

To, co jest charakterystyczne jednaki na co warto zwrócić uwagę,to przerośnięte mięśnie brodawkowate.

I jeśli mamy dostęp dopracowni rezonansu magnetycznego i kardiologii pracującychw tych pracowniach i radiolodzysą często w tej chwili głównymireferelami poza wynikiem badań genetycznychpacjentów z podejrzeniem choroby Fabry'ego właśniena podstawie dosyć typowej lokalizacjipóźnego wzmacniania pokontrastowego w segmencie dolno-podstawnymi obliczonych czasów natywnych T1.

Im więcej tych charakterystycznych cech,tym oczywiście ryzyko, że jest tochoroba Fabry'ego, jest większe.

O EKG już była mowa

— tu kilka przykładów.Ujemne załamki te krótki czasPR.Przerost lewej komory, ale mamypacjenta leczonego od dziecka 2+ wwieku teraz już dorosłym ipoza krótkim PR właściwie nic złegonie widzimy.

I tu kilka innych EKGz typowymi ujemnymi załamkami T4, V4,V6.To jest albo koniuszkowa kardiomiopatia,albo choroba Fabry'ego, tak generalnie możnasobie założyć, widząc takie EKG,abstrahując od tych innych przyczyn, jakna przykład przyczyny niedokrwiene.

A tu obraz z Holterapacjenta, który jest stymulatorozależny i miałstałą stymulację i inny Holterpacjenta, który, jak widzimy ma niewydolnośćchronotropowo sztywną czynność rytmu sercaw ciągu doby.Jest to też dosyć charakterystycznedla tej choroby, nawet jeśli niema jeszcze przerostu mięśnia sercowego.

Echokardiografia.Z reguły koncentryczny przerost, zwiększonaekogeniczność lub miejscowe ściszenie podstawnego segmentuściany dolnobocznej lewej komory, zreguły zachowana funkcja skurczowa, przerost mięśnibrodawkowatych, przerost też prawej komoryz zachowaną funkcją skurczową, ale teżw wariantach tryboninowych.Przerost prawej komory widzimy.

To, co jest według mniecharakterystyczne, bo kilka, kilku pacjentów przezechokardiografistów z podejrzeniem choroby zostałodo nas skierowanych.Jak widzimy, takie to wzmocnieniew echo, hyperechogeniczny segment podstawy ścianydolnobocznej, który odpowiada właśnie wwłóknieniu we rezonansie.To w większości chorych choroba,chorych choroba Fabry'ego się potwierdziła.

Poza przerostem pogrubienie płatków, niedomykalności,poszerzeniem puszki aorty — wszystko jużmówiliśmy.

Obniżenie prędkości w obrazowaniu tkankowymDopplera, później zaburzenia funkcji rozkurczowej pojawiającesię dosyć wcześnie.Zmniejszenie wartości globalnego spuszczania podłużnegojuż też widzieliśmy.

A tu kilka przykładów.Poszerzona puszka aorty wtedy i-iobniżony GLS.

Wady zastawkowe nie są zbytczęste, ale się zdarzają.Z reguły, jeśli są, tosą łagodne bądź umiarkowane, ale zciężkimi wadami też musimy sięliczyć.Myśmy je tutaj w naszymszpitalu widzieli.

Rezonans magnetyczny to typowe późne

wzmocnienie pokontrastowe.To włóknienie kardiomiopatii Fabry'ego obecnejest najczęściej w segmencie podstawnym, dolnobocznym,śródmięśniowo.I co jest ważne iszczególnie dotyczy szczególnie kobiet, może byćobecne nawet przy braku przerostu.

W przypadku braku leczenia towłóknienie postępuje i to, co panidoktor też mówiła, zanim wystąpiwłóknienie, to możemy na podstawie sekwencjirezonansowych — tylko trzeba tesekwencje mieć i zrobić, także no,proszę kierować raczej do tychpracowni, które nimi dysponują, z całymszacunkiem do wszystkich, którzy pracująw rezonansie, ale w przypadku przerostumięśnia sercowego ta sekwencja powinnabyć T1 wykonana.Jeśli jest obniżona, to możeświadczyć o chorobie Fabry'ego.

Tutaj strzałką oznaczono to typowepóźne wzmocnienie pokontrastowe, koncentryczny przerost mięśnialewej komory.

Ale tu widzimy pacjentkę zmasywnym przerostem i postępującym włóknieniem, gdyżona nie była leczona przyczynowo.Jej syn był leczony przyczynowood dziecka, był leczony w ramachcharytatywnego leczenia i my gowidzieliśmy w wieku dwudziestu lat, maprawidłowe EKG, ma prawidłowe rezonans,ma prawidłowe echo serca, czyli toleczenie działa.

Wytyczne europejskie też zwróciły uwagęcoraz bardziej na chorobę Fabry'ego.Są przedstawione i wypunktowane redflags.

Te skłócenie odcinka, te klucze,bloki przedsionkowo-komorowe to oczywiście nie tylkochoroba Fabry'ego.Stąd mój apel, żeby jednakdążyć do postawienia diagnostyki ostatecznej pacjentowi,a nie tylko wykluczenia chorobyFabry'ego.

Algorytm diagnostyczny mamy w Polsceprostszy.Podejrzewamy, możemy wykonać suchą kroplę,ale tak jak mówiłem, warto kierowaćna badanie genetyczne.

Mamy polski konsensus i to,co chciałbym podkreślić, to Francuzi opublikowalitaką pracę, że jak byłytego typu konferencje ludzi, kardiologów wyedukowanow zakresie choroby Fabry'ego, tonagle się okazało, że po takichkonferencjach czy po takich wykładachzaczęli diagnozować większą grupę, więcej pacjentówz chorobą Fabry'ego niż torobili wcześniej.

Dziękuję serdecznie za uwagę imam nadzieję, że teraz w swojejpraktyce, po tym spotkaniu, potych naszych wszystkich prezentacjach zwrócicie Państwouwagę i zachęcam do wnikliwościi do postawienia ostatecznego rozpoznania, anie do zadowolenia się tylkotym, że mamy kardiomiopatię przerostową.Dziękuję serdecznie za uwagę.