Spojrzenie nefrologa oraz znaczenie współpracy interdyscyplinarnej w diagnostyce i leczeniu choroby Fabry’ego

Dzień dobry państwu.Bardzo dziękuję za zaproszenie ipostaram się w telegraficznym skrócie opowiedziećo chorobie Fabry'ego z punktuwidzenia nefrologa i spróbuję Państwa zachęcićdo tego, żebyśmy wyszli trochęze strefy komfortu i spróbowali pacjentów,którzy mają podejrzenie choroby Andersona-Fabry'ego,bo tak właściwie powinniśmy nazywać chorobę,żebyśmy wspólnie diagnozowali i prowadzilido sukcesu.

Tak naprawdę, dlaczego?Dlatego, że choroba Andersona-Fabry'ego skracażycie pacjentów i to zarówno ukobiet, jak i u mężczyzno kilkanaście lat nawet, także jestto dosyć istotne.

Spróbuję Państwu powiedzieć, jak toz tą chorobą Andersona-Fabry'ego było.

Najpierw było dwóch doktorów Andersoni Fabry, którzy niezależnie od siebiew 1898 roku rozpoznali ipo raz pierwszy opisali zmiany skórne,które później okazały się byćchorobą Fabry'ego.W tym samym czasie równieżopisali zmiany w układzie moczowym.

My wiemy w tej chwili,że choroba Fabry'ego to jest chorobazwiązana z dysfunkcją kłębuszków nerkowych,z-zaburzeniami bariery filtracyjnej.Czyli to, czego się spodziewamy,to przede wszystkim białkomocz, który właśniewówczas był opisany i unaszych pacjentów wraz z życiem, trwaniemchoroby tak naprawdę do tychzmian może dochodzić.No i niestety również dochodzido uszkodzenia funkcji wydzielniczej-- wydalniczej nerek.

I tutaj proszę Państwa maciena slajdzie właśnie jakby wytłumaczenie tejsytuacji.Utra-- tracimy podocyty, w którychwłaśnie dochodzi do spichrzania tych ceramidówi wtedy pojawia się białkomocz.Białkomocz uszkadza dalej nerki.To wszystko prowadzi do obniżeniaGFR-u, aż w końcu do schyłkowejniewydolności nerek.

Proszę państwa, generalnie rzecz biorąc,no tutaj taki opis przypadku-- możemytą chorobę bardzo często pomylićz innymi chorobami.I tak było właśnie wprzypadku opisywanym, przedstawionym na slajdzie.

Mamy młodego człowieka, który wwieku szesnastu lat z tego powodu,że ma pogorszenie funkcji nerek,krwiomocz, białkomocz, gorączkę, ma rozpoznanie postawionewielotorbielowatego zwyrodnienia nerek.Później ta choroba rozwija sięw wieku mniej więcej trzydziestu trzechlat.Dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek,konieczności leczenia nerkozastępczego, w końcu doprzeszczepienia nerek-- nerki i po

jakimś czasie tak naprawdę, bo wpięćdziesiątym pierwszym roku życia pojawiająsię niespecyficzne bóle w klatce piersiowej,czyli właśnie tu już jakbyzainteresowanie kardiologów.Co dalej?Zmiany w EKG, proszę państwa,zmiany w badaniach obrazowych.To prowadzi do rozpoznania właśniekardiomiopatii przerostowej.

Na tym nie koniec, nobo właśnie pojawiają się kołatania serca,duszność.No ale ktoś w końcuzauważył angiokeratoma, cornea verticillata, czyli tezmiany na rogówce.Ktoś wrócił do historii izobaczył, że w młodym wieku taosoba, ten młodzieniec miał pieczeniestóp i dłoni.I co dalej?I dalej wykonano badania wkierunku choroby Fabry'ego, które potwierdziły chorobęFabry'ego, prawda.I w międzyczasie również wykonanobadania genetyczne w kierunku wielotorbielowatego zwyrodnienia

nerek.Okazało się, że jest towielotorbielowate zwyrodnienie nerek typu drugiego związanez odpowiednią mutacją.Wykonano badania przesiewowe w rodzinie.Tam potwierdzono, że pacjent machore córki i rozpoczęto leczenie enzymatycznąterapią zastępczą.

Dlaczego my w ogóle jakonefrolodzy mamy duże problemy diagnostyczne, żebyzdiagnozować chorobę Fabry'ego?Przede wszystkim dlatego, że zobaczciePaństwo, że białkomocz, podwyższenie stężenia kreatynyczy w końcu schyłkowa niewydolnośćnerek już to są, bym powiedział,zmiany, które pojawiają się bardzopóźno.Mikroalbuminuria, na którą większość znas bardzo rzadko zwraca uwagę taknaprawdę, tak naprawdę też, jakbyto powiedzieć, przyspiesza o kilka lat,ale nie jest to tenmoment, kiedy chcielibyśmy zdiagnozować pacjentów.I tak naprawdę ten screeningrodzinny dopiero pozwala nam na wczesnądiagnozę.Jeżeli chodzi o nasz punktwidzenia nefrologiczny, tak naprawdę biopsja pozwalanam bardzo ładnie rozpoznać wmikroskopie elektronowym zmiany charakterystyczne dla chorobyFabry'ego ciałka zebrowate, tak zwane,dlatego ta zebra.I generalnie rzecz biorąc, nowłaśnie, mniej więcej do jednego procentaniewyjaśnionych przypadków schyłkowej niewydolności nerekto właśnie jest choroba Fabry'ego.

Później, proszę Państwa, patrząc historycznie,w 1909 roku potwierdzono, że wchorobie Fabry'ego pojawiają się objawyneurologiczne.I tutaj te objawy, októrych mówiła pani doktor Błażejewska-Ficzorek, właśniemożna tutaj powiedzieć, opisać iprzede wszystkim właśnie te udary ibóle neuropatyczne, a także zaburzeniapotliwości, które są bardzo charakterystyczne.

Proszę państwa, jeżeli chodzi opunkt widzenia kardiologiczny, bo tutaj 1925i właśnie zostały opisane te,objawy kardiologiczne, prawda?Czyli tutaj ta dławica piersiowa,zaburzenia rytmu serca związane z tymteż przerost mięśnia serca, nieprawidłowespoczynkowe zmiany w EKG, ale równieżwłaśnie proszę zwrócić uwagę nate zmiany na rogówce.

Proszę państwa i tutaj zdecydowaniejedna ważna rzecz, bo Państwo takieleki jak amiodaron na pewnostosujecie i one tak naprawdę mogąspowodować taki. Wtórny niedobór alfa-galaktozydazy imogą pojawić się zmiany na rogówce,także tutaj zobaczcie, że niezawsze to musi być przyczyna-- znaczychoroba musi być przyczyną tychzmian na rogówce.Czasem to są nasze jatrogennedziałania.I generalnie proszę państwa, toco też jakby kardiolodzy podkreślają, żeprzerost mięśni brodawkowatych czy śledzeniemarkerów akustycznych są i często występująi są dosyć swoiste dlatej choroby.

Natomiast pamiętajmy o tym, żeta choroba Fabry'ego ma wiele innychobjawów i tak naprawdę, no,zachęcam państwa, żebyśmy wyszli z tejstrefy komfortu, żebyśmy też patrzylina pacjenta trochę szerzej, a nietylko z perspektywy naszych specjalizacji.

O chorobie klasycznej czy oogól-- późnym początku mówił już pandoktor Kłopotowski natomiast jest todosyć istotne.

Ale później, proszę państwa, zastanowimysię-- znaczy zastanawiamy się, jak dotej choroby dochodzi.W 1953 roku potwierdzono, żetak naprawdę są to właśnie globotriaenolceramidy,które kumulują się w komórkachprzede wszystkim w śródbłonku, ale równieżw kardiomiocytach.I dlatego to ta chorobaczęsto zajmuje serce, jak i wpodocytach, jak i proszę Państwa,w komórkach zwojów nerwowych.I tak naprawdę właśnie dlategote trzy narządy są takimi, bympowiedział, centralnymi w naszym zainteresowaniu,które mogą świadczyć o chorobie Fabry'ego.Generalnie te zaburzenia prowadzą doprzewlekłego stanu zapalnego, nieodwracalnego włóknienia tkanek,no i w końcu dodysfunkcji narządów.

Proszę państwa, generalnie, jeżeli chodzio następne kroki, w sześćdziesiątym piątymroku potwierdzono, że jest tochoroba genetyczna związana z chromosomem X.

I tutaj to, co, naco warto zwrócić uwagę przy poszukiwaniukrewnych naszego pacjenta już zrozpoznaną chorobą Fabry'ego.

Pamiętajmy o tym, że jeżelijest chory mężczyzna, to szukajmy wśródjego córek.Jeżeli jest chora kobieta, szukajmywśród wszystkich jej dzieci, dlatego, żeniezależnie od płci tutaj pięćdziesiątprocent dzieci ma szansę mieć tęchorobę.

Później, w siedemdziesiątych latach potwierdzono,że choroba jest związana z niedoboremalfa-galaktozydazy i to tak naprawdępozwoliło na już prowadzenie diagnostyki.Bo teraz my wiemy, proszępaństwa, że właśnie u mężczyzny musimysprawdzić aktywność alfa-galaktozydazy.Jeżeli ona jest obniżona, to,to jest ten pierwszy krok, którypóźniej powoduje następne, czyli badaniegenetyczne i potwierdzenie choroby Fabry'ego.

Natomiast u kobiet właściwie tutajz racji tego, że one sąmozaikami, bo mają dwa chromosomyX, nie ma takiej możliwości.Jeżeli u kobiety podejrzewacie Państwochorobę Andersona-Fabry'ego, no to już właściwieprosto trzeba robić testy genetycznepotwierdzające tę chorobę.

Oczywiście mutacje, które mamy, pozwalajątak naprawdę na różnicowanie tych pacjentów.To znaczy część mutacji jesttakich, które dają chorobę klasyczną dlatego,że nie ma czynnego enzymu,a część są takie łagodniejsze możnapowiedzieć gdzie, gdzie do tychzmian narządowych dochodzi zdecydowanie później.

Więc kogo proszę Państwa diagnozować?Na pewno pacjentów z przewlekłąchorobą nerek, białkomoczem lub albuminurią onieustalonej przyczynie.Osoby z niewyjaśnioną kardiomiopatią, alerównież osoby młode, które przeszły incydentniedokrwienny czy udar mózgu.

Natomiast proszę Państwa, no ztakich mniejszych można powiedzieć rzeczy, aleteż równie ważnych, no tote zmiany skórne angiokeratoma.Zachęcam państwa też, żebyśmy jednakstarali się troszkę, że tak powiem,spojrzeć na skórę pacjenta.Poza tym, no okuliści mająszansę na spojrzenie w oczy pacjentowii tam w lampie szczelinowejzdecydowanie widać tą keratopatię wirowatą.

No i oczywiście wszystkich, którzyw odpowiedni sposób są zakwalifikowani, jeślimają w rodzinie kogoś bliskiego.Kto w ten sposób-- ktoma rozpoznaną chorobę Fabry'ego.

Proszę państwa, generalnie w dwatysiące pierwszym roku możemy powiedzieć, żenastąpił sukces, przełom, dlatego, żepojawiły się leki, które można byłostosować w leczeniu choroby Fabry'ego.No niestety, nie w Polsce,dwa tysiące pierwszy rok wszędzie naświecie, natomiast nie w Polsce.

W dwa tysiące szesnaście pojawiłsię migalastat, czyli galafold czaperon, któryzmienia strukturę przestrzenną białek iaktywuje.

Natomiast tak naprawdę pełny sukces,można powiedzieć nasz, to jest dopierodwa tysiące dziewiętnasty rok, kiedypierwszego września dostaliśmy zgodę na refundacjęw naszej klinice.Dwudziestego ósmego stycznia dwa tysiącedwudziestego roku podaliśmy pierwszy wlew zfabrazymu.W tej chwili mamy okołostu czterdziestu osób leczonych, dwustu-- dwieścieosób mniej więcej w Polscejest, jest zdiagnozowanych, jeśli chodzi ochorobę Andersona-Fabry'ego.

Oczywiście tutaj, jeżeli chodzi owskazania do leczenia, proszę państwa, noto tutaj leczymy osoby powyżejósmego roku życia, w przypadku galafoldupowyżej dwunastego, ale refundacja wPolsce powyżej szesnastego z potwierdzoną chorobąFabry'ego.

No i oczywiście tutaj, jeżelichodzi o migalastat jeszcze musi byćkwestia dla nas jako nefrologówistotna, czyli eGFR co najmniej trzydzieścimililitrów na minutę.Jeżeli jest poniżej to musimyrozpatrywać tylko wlewy enzymatyczne.

Oczywiście czasem powinniśmy zastanowić się,czy pacjent będzie miał jakieś korzyścize stosowania tego leku, noi tych leków.

I w związku z tymzawsze, jeżeli pacjent ma ciężkie zdarzenia,niepożądane czy zagrażające życiu reakcjenadwrażliwości, powinniśmy zastanowić się, czy kontynuowaćto leczenie u osób wciąży czy karmiących piersią również musimywstrzymać leczenie na jakiś czas.

Natomiast jeżeli mamy progresję chorobypomimo leczenia też pacjent nie odnosiżadnych korzyści.

Jeżeli chodzi o różnice wmechanizmie działania, no są, no enzymatycznaterapia to właściwie dajemy enzym,który działa, jeżeli chodzi o czaperon,czyli ten galafold, to właśniejest to taka substancja, która zmieniastrukturę przestrzenną i jakby aktywujeto białko, które organizm sobie tworzy.

Jeżeli chodzi o doświadczenia pacjentóww Polsce zwróciliście Państwo uwagę nato, że tak naprawdę nogłównie tutaj pierwszym objawem są dolegliwościbólowe, natomiast problemy kardiologiczne zdarzająsię jako pierwsze u trzynastu procent,procent naszych, naszych pacjentów.Jeśli chodzi o nefrologię, neurologięto jest trochę gorzej, jeżeli chodzio te objawy.

Natomiast zobaczcie Państwo, że piętnaściedo osiemnastu lat, tak naprawdę tozgadza się ze światowymi statystykamiwLat potrzebujemy na to, żeby rozpoznaćchorobę Fabry'ego, dodatkowe te czterylata, żeby rozpocząć leczenie.

Więc to jest bardzo istotne,jeżeli chodzi o spójrz-- punkt widzeniaten interdyscyplinarny.

Zobaczcie Państwo, że różni specjaliścimogą się zająć tą chorobą idiagnostyką.

Natomiast niestety tak naprawdę objawysą tak sk-- zróżnicowane, że bardzoczęsto zaczynamy od takich bympowiedział, błędnych diagnoz, które później trzebaw jakiś sposób korygować.

Czasem zdarza się na przykład,że akroparestezje, no nie wiemy, jakleczyć.W pracy, którą podaję brakleczenia akroparestezji u ośmiu osób.Inne, że tak powiem, innipacjenci dostawali leki typu penicylina, bote akroparestezje wydawały się byćjakimś stanem zapalnym.

Jeżeli chodzi, proszę Państwa, oinne problemy, to na przykład zobaczciepacjent z zawrotami głowy miałrozpoznaną diagnozę zatrucia alkoholem i jeszczedodatkowo miał wypłukany żołądek.

Jeżeli chodzi o punkt widzenianefrologiczny to znowu tutaj mamy teżbardzo trudno, bo czasem rozpoznajemyzupełnie inne choroby tak naprawdę idopiero tak naprawdę, jeżeli zrobimybiopsję i to jeszcze w-w sprawdzimytą biopsję w mikroskopie elektronowym,wówczas będziemy mieli szansę na rozpoznaniechoroby Andersona Fabry'ego.

Tutaj, proszę Państwa, zawsze trzebasię zastanowić, do czego my dążymy.No oczywiście wczesne rozpoznanie iodpowiednie leczenie tak naprawdę zmniejszy śmiertelnośćna pewno.Jeżeli chodzi o punkt widzeniakardiologa, to zmniejszy przerost i zwłóknieniei może spowolnić pojawienie sięzaburzeń rytmu serca, no i poprawatolerancji wysiłku.

Oczywiście zapobiegamy epizodom TIA czyudarom mózgu, ale również ważne, żebyśmyleczyli dolegliwości bólowe.

Z punktu widzenia nefrologa tospadek eGFR i opóźnienie tego momentu,kiedy musimy rozpocząć leczenie nerkozastępczejest bardzo ważne.

Tak generalnie my wszyscy powinniśmyi staramy się poprawić jakość życiapacjenta, stabilizować przebieg choroby, noi opóźniać ten postęp choroby.

Ale tak naprawdę niezależnie odwszystkiego jest on bardzo nieprzewidywalny, bojeszcze nie wszystko wiemy ito, co też już tutaj byłodzisiaj powiedziane, że ta opiekamultidyscyplinarna jest bardzo ważna z jednegopunktu widzenia dlatego, że taknaprawdę my, każdy z nas patrzytroszeczkę inaczej na tego pacjenta.Ale z drugiego, z drugiejstrony musimy połączyć te wszystkie objawyz każdej z naszych dziedzin,żeby tak naprawdę przybliżyć się dorozpoznania.

Tak naprawdę badań przesiewowych wtej chwili nie mamy, bo sązbyt kosztowne.Natomiast jeżeli mamy młodą osobęz chorobą nerek, serca bądź poudarze, powinniśmy zastanowić się, czyaby właśnie tej choroby nie ma.I poza tym, proszę Państwa,jeżeli chorobę znamy, to zdecydowanie będzienam ją łatwo zdiagnozować, botak naprawdę już mamy narzędzia dotego.Mamy test suchej kropli, którapomoże nam wykonać badania genetyczne.

I pamiętajmy o tym, żejeżeli mamy jednego pacjenta, to taknaprawdę powinniśmy znaleźć około pięćinnych osób w tej rodzinie, którarównież będzie na tę chorobęchorować.

I bardzo dziękuję za uwagę.Mam nadzieję, że jeżeli wspólnymisiłami będziemy mogli wspierać się nawzajem,znajdziemy więcej pacjentów, bo naprawdęjeszcze mamy wiele do zrobienia.Dziękuję bardzo.