Choroba Fabry’ego: nerki

[muzyka intro] Dzień dobry państwu.Chciałem podziękować za zaproszenie, boto już druga, drugie nasze spotkaniena trzecim Międzynarodowym Kongresie Kardiomiopatii.Mnie przypadł w udziale,że tak powiem temat nerek,bo jestem nefrologiem.Natomiast ja powiem troszkę szerzej,bo nie tylko o nerkach.

Jeżeli chodzi, proszę państwa, ochorobę Andersona-Fabry'ego, to tak naprawdęci dwaj dżentelmeni, William Andersoni Johan Fabry, w tysiącosiemset dziewięćdziesiątym ósmym roku jakbyopisali tylko ten wierzchołek górylodowej.Opisali zmiany skórne, które sąbardzo ważne i bardzo charakterystyczne dlatej choroby.I na pewno, jakbyto powiedzieć, w toku naszej diagnostykirównież na tę częśćciała powinniśmy zwrócić uwagę, czyna ten, na ten narząd.Bo tak naprawdę tezmiany skórne angiokeratoma corporis diffusum sądosyć charakterystyczne.Jak zobaczymy takie zmiany, noto właściwie o rozpoznaniu tej chorobypowinniśmy pomyśleć i powinno byćprosto.Ci panowie opisali również chorobynerek, dlatego jakby nefrologia to jednaz tych działów, którysię chorobą Andersona-Fabry'ego zajmuje.

Co my jeszcze wiemy, proszępaństwa, właśnie w perspektywie rozpoznania, wperspektywie leczenia?My wiemy, że jest tochoroba spichrzeniowa, która jest związana zniedob-niedoborem alfa-galaktozydazy.I tutaj, proszę państwa, zjednej strony to może nam pomócw rozpoznaniu, z drugiej stronytak naprawdę, jeśli chodzi szczególnie okobiety, może nam troszeczkę jakbyzaburzyć tok myślenia, dlatego że upań niestety zarówno enzym możebyć w wartościach prawidłowych, jak istężenie Lys OGb3, czyli tegonaszego markera spichrzania, również może niebyć istotnie podwyższone, czylimoże nas troszkę to zmylić.

Jeżeli chodzi, proszę państwa, onasze dzisiejsze czasy, to my teżwiemy, że te spichrzenia, któregłównie dotyczą oczywiście komórek śródbłonka, komórekzwojów nerwowych, komórek kardiomiocytów,ale również właśnie nerek.I tutaj szczególna uwaga ymjest, że tak powiem, potrzebna dopodocytów, prawda, ale również innychkomórek, które budują strukturę nerki.To tak naprawdę te spichrzeniabędą uszkadzać te komórki.Ale to nie tylko to,bo tak naprawdę już w tejchwili wiemy, że ta chorobato również choroba zapalna.I właśnie te zmiany spichrzeniowepowodują dysfunkcję śródbłonka, powodują dysfunkcję mitochondriówi zmiany metabolizmu energetycznego.No ale właśnie dysfunkcje lizosomówi zaburzenia autofagii będą prowadziły do

rozwoju stanu zapalnego.I tak naprawdę być możeto też jakby przyczynia się dotego, że choroba jest wielonarządowai wieloukładowa.

Proszę państwa, my też wiemy,że choroba jest chorobą genetycznie uwarunkowaną,związaną z chromosomem X.To już powiedzieli również moiprzedmówcy.I tutaj to, co chciałbymrównież podkreślić, bo żeby znaleźć pacjenta,żeby go leczyć, no musimydobrze szukać, to tutaj pamiętajmy otej zasadzie, że u choregopacjenta płci męskiej szukamy u jegocórek, u cho-u chorej kobiety,u chorej pacjentki szukamy u wszystkichdzieci z szansą pięćdziesięciu procentwłaściwie znalezienia choroby Fabry'ego w-u dzieciobojga, obojga płci.

To, co nam jeszcze utrudnia,proszę państwa, diagnostykę, to na pewnoliczba wariantów mutacji, które wtej chwili określane są na tysiąci sześć tak naprawdę.I to jest jedna ztakich dosyć poważnych jakby problemów, dlategoże w zależności od typumutacji mamy inny fenotyp czy możemymieć inny fenotyp u naszychpacjentów.I tak naprawdę każdy pacjentjest inny.Każdy pacjent wymaga oddzielnego, bympowiedział, traktowania i spojrzenia.Dlatego że tak naprawdę właśnieci pacjenci, nawet w tej samejrodzinie, nawet z tą samąmutacją, mogą chorować zupełnie, zupełnie inaczej.

Dodatkowo, jeżeli spojrzymy na kobiety,to tutaj jeszcze mechanizm lajonizacji będzienam utrudniał tak naprawdę diagnostykę.Dlatego że właśnie pytanie, któryz tych genów, które nasza pacjentkaposiada, będzie aktywny, w którejkomórce i o ile będziemy mielite szczęśliwe pacjentki, powiedzmy, noto większość komórek może mieć aktywnyten prawidłowy gen.Natomiast jeżeli ta lajonizacja będziedotyczyła większości komórek, czyli mutacji, [odchrząknięcie]gdzie mutacja będzie bardziej aktywna,no to wówczas te objawy będąszybciej, będą dużo większe.

Proszę państwa, jeżeli chodzi oprogresję choroby, to też już byłomówione, ale warto, warto podkreślić,że tak naprawdę właśnie od tego,jak szybko dochodzi do kumulacjitych złogów tłuszczowych, jak szybko dochodzido uszkodzenia komórek, to takszybko pojawią się, pojawią się objawy.Oczywiście tutaj pediatrzy będą mielidużo większe problemy, żeby rozpoznać chorobę,dlatego że będzie to chorobaskąpoobjawowa właśnie we wczesnym wieku.Natomiast czym człowiek będzie starszy,czym pacjent będzie starszy, tym tychobjawów będzie się pojawiało więcej.Oczywiście jakby tak popatrzymy, toprzede wszystkim na początku objawy zobwodowego układu nerwowego, akroparostezy.Później mogą się dołączyć objawyze strony nerek, o których zarazpowiem, później z ośrodkowego układunerwowego i te dotyczące chorób układusercowo-naczyniowego.

Jeżeli chodzi, proszę państwa, oobjawy nefrologiczne, to tutaj, proszę państwa,na pierwszy plan wchodzi białkomocz,

bo on pojawia się jako pierwszymożna powiedzieć.Oczywiście wraz z biegiem czasutrwania choroby będzie dochodziło do pogorszeniafunkcji nerek.To, co mogłoby nam pomóctak naprawdę w rozpoznaniu, to obecnośćpodocytów w moczu.Niestety-- czy krzyży maltańskich.Niestety te zmiany są, żetak powiem, właściwie nieopisywane przez naszelaboratoria, więc jest to dosyćduża trudność.

Natomiast proszę państwa, jeżeli chodzio diagnostykę nefrologiczną choroby Fabry'ego, topowiedzmy, że my mamy takiedobre narzędzie jak biopsja nerki, którenam jest w stanie bardzoszybko pokazać, że ten pacjent właśniema tę chorobę.Natomiast tak naprawdę zobaczcie państwo,że my używamy biopsji nerki stosunkowopóźno tam, gdzie jest białkomocz,tam, gdzie wzrasta stężenie kreatyniny, aleto już jest dosyć, dosyćpóźno.

Oczywiście testujemy pacjentów wysokiego ryzyka,którzy mają nie tylko objawy neu-nefrologiczne,ale również inne.No i testujemy tych z-Którzymają w rodzinie członków z jużzdiagnozowaną chorobą Fabry'ego i cimają tak naprawdę największe szanse nato, żeby szybko potwierdzić chorobęFabry'ego.

Proszę państwa, natomiast jeżeli zrobimytę biopsję, no to już tutajmamy tak naprawdę bardzo prosty,prostą ścieżkę do potwierdzenia choroby Fabry'ego,bo w badaniu biopsyjnym pojawiąsię ciałka blaszkowate, ciałka zebrowate, tako nich mówimy.Stąd ta zebra.No i proszę państwa, tojuż jest taki, bym powiedział, bardzocharakterystyczny objaw choroby, choroby Fabry'ego.

Jeżeli chodzi, proszę państwa, oobjawy neurologiczne, to tu już wieleteż było powiedziane przez paniądoktor Chyżorek.Natomiast tak naprawdę tutaj jeszczechciałbym zwrócić uwagę na jedną rzecz.Pacjenci go-- mniej pocą sięi tak naprawdę z tego powodumają nietolerancję temperatury i bardzoczęsto dochodzi do udarów cieplnych, któresą też dosyć charakterystyczne, aleteż nie zawsze je zauważamy.

Natomiast jakby z punktu widzeniateż takich, bym powiedział, zbieżności neurologiczno-kardiologicznych,to tutaj te zawroty głowy,które oczywiście z jednej strony mogąwynikać z zaburzeń rytmu serca,ale z drugiej strony właśnie pozaniedosłuchem mogą być spowodowane zaburzeniamibłędnikowymi.Także tutaj jeszcze dodatkowo napewno laryngolodzy by nam się przydalido takiego, bym powiedział, sztabu,który się takim pacjentem zajmie.

Poza tym, proszę państwa, okulistyka.Tu jest też dosyć, jakbyto powiedzieć, proste z jednej stronyspojrzenie, bo w lampie szczelinowejmamy zmętnienie rogówki, o których mówimy.Rogów-rogówka wirowata.Ona nie zaburzenia, nie zaburzawidzenia.Natomiast proszę państwa, jest właśnietakim bardzo charakterystycznym objawem, który niestetyz drugiej strony może teżbyć spowodowany lekami.I tutaj chociażby amiodaronem, prawda?Pacjenci, którzy ten amiodaron dostają,mają zmienioną aktywność alfa-galaktozydazy.No i wtedy takie zmianyrównież mieć mogą.O chorobach serca nie będęjuż wspominał, bo było, był, byłcały wykład pana doktora Kłopotowskiego,

więc tak naprawdę to pominę.Natomiast zwrócę uwagę jeszcze nakilka innych objawów, które mają znaczeniei które tak naprawdę mogąnam podpowiedzieć, żeby tej choroby szukać,a mianowicie proszę państwa, zaburzeniaz przewodu pokarmowego.Tutaj bóle brzucha, kurcze jelit,biegunka, wzdęcia, nudności, które są oczywiścieniecharakterystyczne, ale jeśli je połączymyz innymi objawami, które u tychpacjentów mogą występować, to wówczasrzeczywiście być może nasunie nam siępodejrzenie choroby, choroby Fabry'ego.

To, co jeszcze jest charakterystyczne,to dysmorfia twarzy proszę państwa.Zobaczmy na ten rysunek, prawda?Ci pacjenci mają pogrubienie płatkówusznych, prawda?Mają wydatne wargi.Generalnie rzecz biorąc, są toosoby dosyć charakterystyczne i powiem wten sposób, że tak naprawdęjeśli państwo takich pacjentów z chorobąFabry'ego jeszcze nie widzieliście, tonaprawdę część z nich można, żetak powiem, bardzo łatwo porównaćdo tego zdjęcia.I naprawdę proszę uwierzyć, żeja tutaj, nawet mimo tego, żenie są to zdjęcia przezemnie wykonane, swoich pacjentów też bymmógł tutaj dopasować.

Proszę państwa i teraz kogow związku z tym diagnozować?No na pewno właśnie osobyz tymi objawami neurologicznymi, przede wszystkimz udarami w młodym wieku,ale również z zaburzeniami słuchu, zaburzeniamirównowagi, z obecnością rogówki wi-wirowatej.Poza tym właśnie z chorobamiserca.Tutaj przede wszystkim ten przerosłmięśnia serca, ale również i zaburzeniarytmu serca współistniejące mogą nas,nam podpowiedzieć, że tak może być.Zaburzenia z układu pokarmowego, tebóle neuropatyczne, przede wszystkim dotyczące rąki stóp, które są dosyć,dosyć istotne, ale także te zmiany,zmiany skórne, zaburzenia wydzielania potu,o które też rzadko w sumiepytamy.Natomiast z punktu widzenia nefrologato na pewno albuminuria czy nawetbiałkomocz i postępująca przewlekła niewydolnośćnerek o niejasnej przyczynie wtedy, kiedynie jesteśmy w stanie, żetak powiem, znaleźć właśnie przyczyny.Warto o tym wszystkim pomyśleć.

No i teraz, proszę państwa,to już też padło, że tadiagnostyka czy potwierdzenie choroby toprzede wszystkim tak naprawdę właśnie testsuchej kropli, który właściwie dziękiuprzejmości firm farmaceutycznych mamy bardzo łatwodostępny i możemy z niego,możemy z niego korzystać.

No i teraz, proszę państwa,oczywiście warto, warto zawsze pamiętać otym, żeby zarówno jakby badaćtę osobę podejrzaną, a później, jeślisię potwierdzi u niej tamutacja, również rodzinę.Natomiast oczywiście, jeżeli chodzi oInneme-metody, no to teraz wszedł screeningnoworodkowy jako taki, bym powiedział,próba znalezienia, dobrego rozwiązania.Zobaczymy co z tego wyjdzie.Na razie na Mazowszu iw Wielkopolsce takie testy u niektórychmł-małych pacjentów są, wykonywane.

Oczywiście, proszę państwa, mamy,te, te formularze, także zapraszam dowspółpracy, jeżeli ktoś by poszukiwał

takiego kontaktu.No i teraz leczenie wprogramie, bo mamy od kilku latprogram lekowy, który pozwalanam na leczenie pacjentów.Generalnie, proszę państwa, mamy dodyspozycji dwa leki enzymatyczne Fabrazyme iReplagal, czyli, leki,które podajemy raz na dwa,tygodnie.Pojawił się w dwa tysiąceszesnastym roku również, Chaperon, czylilek, który troszkę zmienia jakby,strukturę biał-- przestrzenną białka ipowiedzmy, że aktywuje to białkow skrócie, ale tylko, dostępnydla pacjentów z podatnym wariantemmutacji w genie G-G-GLA.

Natomiast proszę państwa, to, cojest istotne tak naprawdę my jesteśmyza światem wiele lat dotyłu, dlatego że początek leczenia tobył dwa tysiące pierwszy rok.My tak naprawdę w programielekowym jesteśmy w stanie leczyć pacjentówod pierwszego września dwa tysiącedziewiętnastego roku, u nas w kliniceod stycznia dwa tysiące dwadzieścia.

No i teraz, proszę państwa,na rynku pojawił się kolejny, żetak powiem, gracz, peg-pegylowana,forma galzydazy alfa.No i pytanie, co ztego będzie?Dlatego że ten lek byćmoże troszkę poprawi jakość życia pacjentów,bo będzie być może podawanyraz na cztery tygodnie, a niejak inne wlewy raz na,dwa tygodnie.Więc tutaj być może będziemymieli, jakiś, jaki-jakąś poprawę jakościżycia naszych pacjentów.Natomiast na razie w programieB104 tego leku nie ma.

Teraz jeżeli chodzi o kryteriakwalifikacji do leczenia, proszę państwa, noto zobaczmy, że też niewszystkich pacjentów możemy leczyć.Przede wszystkim nie możemy leczyćbardzo małych dzieci, bo wiek rozpoczęcialeczenia czy możliwość rozpoczęcia leczeniadla enzymatycznej terapii to jest osiemlat, dla, em, Chaperonu,to lat szesnaście.Jeżeli chodzi, proszę państwa, oinne kryteria, to przede wszystkim musimyznaleźć co najmniej jeden narząd,który jest zajęty chorobą.To jest bardzo ważne itutaj niestety nie ma od tegoodstępstwa, bo tego pilnuje zespółkoordynacyjny do spraw chorób ultra,ultra, rzadkich.I oczywiście, proszę państwa, musimypotwierdzić mutację.U, he, kobiet robi sięto jednostopniowo, u mężczyzn, dwustopniowo,bo to właśnie w zależnościod tej aktywności lionizacji, iaktywności enzymatycznej to może byćróżnie u kobiet.Jeżeli chodzi o Galafol, totutaj jeszcze jest jedna kwestia, że,wydolność nerek musi byćodpowiednia, czyli, eGFR musi byćpowyżej trzydziestu mililitrów na minutę.Jeżeli jest poniżej, to możemytylko, że tak powiem, rozpatrywać wlewyenzymatyczne.

Oczywiście jest bardzo dużo przeciwwskazańdo leczenia, no i brak objawówchoroby jest jednym z nich,niestety.No i teraz pytanie,czy rzeczywiście tak być, takbyć powinno, czy powinniśmy leczyć,czy zapobiegać.No ale tutaj to jużjakby, musimy, wszyscy to,przemyśleć.Natomiast proszę państwa, zobaczmy, żetutaj jeszcze stosowanie niektórych leków teżjakby jest przeciwwskazaniem do, doleczenia.Oczywiście brak współpracy, ale także,proszę państwa, schyłkowa niewydolność narządowa, która,pokazuje, że nie maszans na poprawę, pomimo leczenia.Jeżeli chodzi o cele terapeutyczne,

to oczywiście program B104 nam nakazujebadania raz na, półroku i tutaj tych badań jestcałe mnóstwo.I tutaj oczywiście też pytanie,czy rzeczywiście to jest, tojest potrzebne, bo w dobienajnowszych, powiedzmy, doniesień okazuje się, żemożna by było tak naprawdęwydłużyć ten czas, między kolejnymikontrolami do roku.Natomiast na razie takiej możliwościnie ma.

Oczywiście opieka nad pacjentem wymagazespołu wielospecjalistycznego i to też jużwielokrotnie padało, natomiast leczenie teżjest nie tylko leczeniem jakby,przyczyno-przyczynowym, właściwie to ciężko powiedzieć,ale generalnie rzecz biorąc, te objawoweleczenia, też, też jakbysą konieczne.

W przypadku, nefrologicznych problemówto na pewno ta nefrotekcja klasyczna,czyli inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę,blokery receptora, dla angiotensyny,i ewentualnie teraz wchodzą noweleki jak flozyny i analogi GLP-1.Być może, będzie,jeszcze jakiś dodatkowy, przełom.

Oczywiście leczenie przewodu pokarmowego jestdosyć istotne, bo o tym tutajmowy nie było na razie,ale, te leki, które regulujątrochę pracę jelit, no ita dieta low, FODMAP tojest bardzo, bym powiedział, istotna,istotna, sprawa.Jeżeli chodzi o dietę, torzeczywiście czym jest, że tak powiem,lepiej dostosowana, tym jest mniejobjawów, więc pacjent ma lepszą jakośćżycia.

Jeszcze tutaj tylko powiem oaktywności fizycznej, bo oczywiście my powinniśmynaszych pacjentów aktywizować, natomiast utych pacjentów rzeczywiście trzeba dostosować jakby,jakość tego treningu domożliwości, bo, że tak powiem,to u-u-umiarkowana, umiarkowany wysiłekfizyczny jest w stanie, że takpowiem, poprawić ich jakość.

Jeżeli chodzi o, proszępaństwa, podsumowanie, to przede wszystkim, nomusimy patrzeć na wszystkie narządy,powiedzmy i każdy, powiedzmy, powinien sobietroszkę w drogę wejść.Czyli my, nefrolodzy, powinniśmy patrzećzarówno na objawy kardiologiczne, jak ineurologiczne, ale również z innychnarządów.I podobnie państwo również,patrzcie na to, co się dziejechociażby, z nerkami.Natomiast jeżeli już jeste-będziemy wstanie pomyśleć o chorobie Fabry'ego, diagnostykajest bardzo prosta.Potwierdzenie, a później zgłoszenie doleczenia również, że tak powiem,nie wymaga, nie je-nie jestjakieś bardzo skomplikowane.I na tym chciałem zakończyć.Bardzo dziękuję.