Czy jest jeszcze miejsce dla β-adrenolityków w obturacyjnej HCM?

[muzyka intro] Szanowni Państwo, beta-adrenolityki wostatnim czasie nie mają łatwego,życia.Bardzo dużo się dziejew tym zakresie.Coraz więcej, kontrowersyjnych wynikówbadań w ostatnim czasie było publikowanych.No, ale czy to faktyczniejest pewnego rodzaju zmierzch, beta-adrenolityków?O tym postaram się Państwu,za chwilę kilka słów powiedzieć.

Oczywiście kardiomiopatia przerostowa, matutaj swój, prime time dotyczącyno-nowoczesnych, leków, inhibitorówmiozyny.Natomiast, no nietylko o zawężaniu w drodze odpływulewej komory mówimy.Kardiomiopatia przerostowa jest to choroba,która dotyka cały mięsień sercowy.To jest wada całego, całejstruktury mięśnia.Tam jest wzmożone włóknienie, jestnadmierna kurczliwość, zwolniona relaksacja, słabszapodatność mięśnia sercowego.Te kardiomiocyty bywają d-niedobrze uporządkowane,więc ta patofizjologia, i wynikającez tego objawy, upacjentów są bardzo złożone i temechanizmy, które te objawy warunkują,no są mnogie.Oczywiście mamy dłú-dławice, arytmiezłożone, przedsionkowe, komorowe, objawy niewydolnościserca, omdlenia.Także ta patofizjologia jest bardzozłożona.

Natomiast przejdźmy już bezpośrednio dotematu wykładu, czyli zawężania w drodzeodpływu lewej komory.To jest większość pacjentów ostateczniez kardiomiopatią przerostową.No stąd ten temat oczywiściejest bardzo gorący i bardzo istotny.I czynnikami, które na towpływają są czynniki anatomiczne, czyli związanewłaśnie z tym mięśniem sercowym,jak i czynniki, czynnościowe, któresą zmienne.Zawężanie w drodze odpływulewej komory jest właśnie zmienne wczasie i u jednego pacjentaw zależności od punktu, życia,od tych czynników zewnętrznych,które na niego wpływają, to zawężaniemoże być obecne, może niebyć lub, no może być duże,małe właśnie w zależności odtego, co, co w tymmomencie, przeważa.

W kontekście czynników, anatomicznychtutaj mamy asymetryczny przerost, przegrody,szczególnie jeśli on dotyka tejczęści podstawnej.Zjawisko tak zwanego SAM, czyli,skurczowego ruchu do przodu płatkazastawki mitralnej.Przypominam, że nie zawsze tuchodzi o płatek przedni.Może być też płatek tylny,aczkolwiek rzadziej.No i przechodząc do czynnikówczynnościowych, które są właśnie bardzo zmiennew czasie i zależne odtych dodatkowych elementów, przede wszystkim podczaswysiłku fizycznego czy pobudzenia adrenergicznego

wzrasta częstość rytmu serca, zwiększa siękurczliwość.To znowu zwiększa gradient wdrodze odpływu lewej komory.Jeśli do tego dołożymy odwodnieniebądź, jakieś czynniki wazodilatacyjne, szczególnie,ten gradient w drodzeodpływu może być zwiększany.O tym, param-- otym punkcie odcięcia mówimy przede wszystkim,żeby rozpoznać zawężanie, czyliprzynajmniej trzydzieści milimetrów subaortencji w drodzeodpływu.A o takim istotnym klinicznie,gradiencie, kiedy wymagane by było,podjęcie leczenia, to jestwartość pięćdziesięciu.

Tutaj po prawej stronie, natym, na tym, slajdzie widziciePaństwo u tego samego pacjentawłaściwie w zależności od tego, wjaki sposób gradient w drodzeodpływu lewej komory jest mierzony, tewartości są zupełnie różne.Gradient spoczynkowy: dwanaście.Gradient w trakcie próby Valsalvy:sześćdziesiąt, trzy, a u pacjenta,w echokardiografii wysiłkowej: stotrzydzieści pięć.Ten sam pacjent, różne mo-momenty,różne style pomiaru i różne wartościgradientu.

Całą tę opowieść chciałbymoprzeć o przypadek kliniczny pacjenta.To jest typowy pacjent właśniez kardiomiopatią przerostową.Trzydziestojednoletni mężczyzna, lekko objawowy,niewydolność serca NYHA dwa, jakieś zawrotygłowy, kołatania serca.Przedmiotowo szmer skurczowy nadsercem, tachykardia, bądź, no graniczna,czynność sz-- częstośćrytmu serca, podwyższone NT-proBNP, to jużcałkiem znamiennie.Podwyższona przewlekle troponina, co jestcharakterystyczne właśnie dla pacjentów z kardiomiopatiąprzerostową.

No i właśnie echokardiografia.Tutaj przerost, do dziewiętnastu,do dwudziestu milimetrów właściwie.Powiększony lewy przedsionek, frakcjawyrzutowa taka wręcz supra-, normalna,co jest czymś częstoobserwowanym właśnie w kardiomiopatii przerostowej.I gradienty w drodze odpływulewej komory, odpowiednio spoczynek, Valsalva i,próba wysiłkowa: osiemdziesiąt, stotrzydzieści, sto osiemdziesiąt osiem.Czyli bardzo, no istotnebyły te gradienty u naszego pacjenta.

I na marginesie, o czymjeszcze wspomnę p-- na sam koniec,czyli, czy n-no,ryzyko naszego pacjenta nagłego zgonu sercowego:siedem i pół procent.Więc te dwie rzeczy, którymiprzede wszystkim musimy się zająć unaszego pacjenta, to jest redukcjaobjawów poprzez redukcję gradientu w drodzeodpływu lewej komory i, nozabezpieczenie go przed nagłym zgonem sercowym.Ten pacjent ze względu namłody wiek, no nie miałwzy-- implantowanego przezżylnego klasycznegodefibrylatora.Była próba, podkątem implantacji, podskórnego, całkowicie podskórnego

defibrylatora, jednak pacjent nie przeszedłscreeningu.No i akurat on miałzastosowany najnowszy, na rynku,defibrylator, tak zwany defibrylator podmostkowy.

YyOdnośnie ogólnych, zaleceń dlapacjentów z kardiomiopatią przerostową zawężającą towłaśnie unikanie odwodnienia; tych czynników,które dodatkowo mogą ten gradient wdrodze odpływu lewej komory nasilać:redukcja masy ciała, niestosowanie leków wazodylatacyjnych.

No i według wytycznych: pierwszalinia leczenia – pacjent powinien otrzymaćbeta-adrenolityk w sto-stopniowo zwiększających się,dawkach, do maksymalnie tolerowanych.Dawka maksymalnie tolerowana u tegopacjenta to było sto pięćdziesiąt miligramówna dobę.

No i dlaczego beta-adrenolityki?beta-adrenolityki to, co wiemyz literatury, zmniejszają, częstość rytmuserca.Tym samym jest wydłużony czasrozkurczu, zwiększone wypełnianie lewej komory, zwiększonyrzut serca i zmniejszany gradientw drodze odpływu lewej komory,co, no to jest naszymcelem tutaj.Dodatkowo wpływ na objawy.No jak wiemy, tosą leki przeciwdławicowe, to są lekina niewydolność serca, więc tutajw tym zakresie poprawa jakości życiatakże i częściowo lek przeciwarytmiczny,więc to są, noto są bardzo korzystne upacjentów efekty, z kardiomiopatią przerostową.

Jaki był efekt po trzechmiesiącach?Dawka wysycona do maksymalnie tolerowanej.Pacjent już miał bradykardię poniżejsześćdziesięciu, na minutę, więc niebyliśmy w stanie większej dawkijuż mu zaoferować.No a gradient w drodzeodpływu zarówno w spoczynku, jak iw próbie Valsalvy wciąż byłwysoki, wciąż był istotny.Więc co?Co możemy zrobić dalej?No, ta pierwsza linia leczenia,została, już wdrożona.

Na marginesie tutaj dodaję,z czego, z czego nasz, zczego ten wykład tak naprawdęsię wywodzi i całe, całe,zamieszanie.Beta-adrenolityki są stosowane wkardiomiopatii przerostowej no już od ponadsześćdziesięciu lat.To są, to są leki,które jeszcze pan profesor Braunwald, czylilegenda kardiologii, wdrażał.No, natomiast się okazuje,że, dowodów, za dużo

na ich skuteczność w redukcjigradientu w drodze odpływu lewej komorynie ma za wiele, ajeśli są, to są, nonie-niejednorodne te dane, trudne dointerpretacji.

No i co się zmieniłow ostatnim roku?Na kongresie Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznegobyło opublikowane, badanie, wyniki badaniaMAPLE, które porównywało bezpośrednio inhibitormiozyny, tym razem afikanten z metoprololem,czyli naszym beta-adrenolitykiem klasycznym.

No i to badanie pokazało,że oczywiście ma-- afikanten, takjak podobnie, mavacamten redukowałistotnie i to szybko gradient wdrodze odpływu lewej komory.Natomiast metoprolol praktycznie tutaj miałefekt na poziomie placebo, co z--było wielkim zaskoczeniem, no anieskrywaną, radość miał pan profesor,który te wyniki prezentował.

Co więcej, tu się okazało,że, afikanten lepiej wpływałtakże na te dodatkowe elementyzwiązane z jakością życia pacjenta, z,redukcją objawów, niewydolnościserca, poprawą hemodynamiki i biomarkerów,czyli to, co jest tym,szerokim problemem w kardiomiopatii przerostowej.

No, ale nie mając,no tutaj, jeszcze do niedawnaoparcia, w inhibitorach miozyny,naszym kolejnym krokiem byłoby u-u objawowegopacjenta z wciąż wysokim gradientemw drodze odpływu lewej komory wykonaniemiektomii czy też, ablacjialkoholowej.To są zabiegi inwazyjne,i, no do niedawna jeszcze dużoczęściej wykonywane.

Natomiast, na-na szczęście dzisiaj,o czym jeszcze za chwilę powiem,zdecydowanie, zdecydowanie zeszły nadalszy plan, bo dzisiaj mamy,jako drugą linię leczenia,właśnie inhibitory miozyny.W tym momencie jedynymprzedstawicielem dostępnym na rynku jest mavacamten,który u tego pacjentazostał zastosowany, i został zakwalifikowanydo programu lekowego.

I po niedługim czasie zwykle,pacjenci odczuwają poprawę w ciągukilku pierwszych tygodni, w ciągumiesiąca, w ciągu dwóch.Całkowita redukcja objawów niewydolnościserca, unormowanie NT-proBNP, troponin.

Co więcej, to,co, mówi się w kontekścieobjawów, czy działań plejotropowychmavacamtenu, tutaj też widoczne były cechyredukcji przerostu, w EKG,tych, klasycznych cech przerostu.I, i, ijak państwo widzicie, ten nasz głównycel, czyli redukcja gradientu wdrodze odpływu lewej komory, zdecydowana,istotna i bardzo szybka,redukcja gradientu.

No i efekt jest taki,że i w badaniach klinicznych, inawet myślę w, codziennejpraktyce ten efekt jest jeszcze bardziejwidoczny.W badaniu klinicznym ponad osiemdziesiątprocent pacjentów wyjściowo, którzy kwalifikowali siędo operacji, następnie jej poleczeniu nie wymagali.Dzisiaj z naszej praktykimożemy później jeszcze podyskutować, jak tojest w innych ośrodkach wPolsce.Natomiast z tych pacjentów, którychmy w-włączyliśmy do programu lekowego, obecnieżaden nie wymaga, nokwalifikacji do operacji.Być może, no w dalszejobserwacji to będziemy coś mogli jeszczewięcej powiedzieć.

No, tak jak mówił panprofesor Rubisz, mavacamten czy inhibitory miozynyogólnie to są te efektyplejotropowe.Nie tylko redukcja gradientuw drodze odpływu lewej komory, aleteż częściowo wpływ na pozytywnyremodeling mięśnia sercowego.I u naszego pacjenta równieżwidoczne było zmniejszenie wymiaru, lewegoprzedsionka, tutaj bodajże posześciu, ośmiu miesiącach.

I to, co chciałemjeszcze zostawić jako element do dyskusjiJeślipaństwo pamiętacie, na początku mówiłem,że ten pacjent miał siedem ipół procent ryzyko wystąpienia nagłegozgonu sercowego.I jeśli ocenimy tegopacjenta ponownie, mając nowe wyniki,u niego echokardiografii przede wszystkim,czyli z-zdecydowanie zredukowany gradient w drodzeodpływu lewej komory, zmniejszone wymiarylewego przedsionka, okazuje się, że tenpacjent na dzisiaj nie wymagałbyimplantacji kardiowertera-defibrylatora.Czy to słusznie, czynie?no, mam nadzieję, żejeszcze na ten temat podyskutujemy wtrakcie dzisiejszej dyskusji.

No i podsumowując, myślę,że zdecydowanie nie jest to czasna, zmierzch betaadrenolityków.One również mają bardzo szerokiedziałanie plejotropowe.Redukcja objawów, tenczynnik przeciwarytmiczny bardzo istotny.Natomiast mają swoje ograniczenia.Efekt, wpływ na gradient wdrodze odpływu lewej komory jest, no,co najwyżej umiarkowany.Ryzyko bradykardii oczywiście ztym związane.Wpływ na wydolność fizyczną równieżjest niewielki.Natomiast, no, tutaj potrzebujemytego leczenia, na pewno przyczynowego,którym są inhibitory miozyny, alerównież pamiętajmy, że potrzebujemy tego,tych kompatybilnych właściwości o, iuzupełniających się właściwości zarówno betaadrenolityków, jaki inhibitorów miozyny, które, no,przebojem się wdarły na ten rynekkardiomiopatii przyrostowej i są świetnymilekami, ale również potrzebują wsparcia betaadrenolityków.

Ja bardzo dziękuję zauwagę i jednocześnie zapraszam również dokierowania pacjentów zarówno z kardiomiopatiąprzyrostową, jak i innymi kardiomiopatiami donaszej poradni Kardiomiopatii i zchęcią, jeśli to będzie możliwe, tospróbujemy pomóc.Dziękuję bardzo