Co dalej z nieobturacyjną HCM?

[muzyka z intro] Szanowni Państwo, witam państwa bardzoserdecznie i dziękuję organizatorom zamożliwość wystąpienia tutaj z troszkę niewdzięcznymtematem, jakim jest niezawężająca kardiomiopatiaprzerostowa.Niezaw-Niewdzięcznym dlatego, proszę państwa, bojak państwo słyszeliście, w ostatnich latachdokonał się olbrzymi przełom wleczeniu kardiomiopatii zawężającej, w którym myjako Polska mieliśmy olbrzymi,olbrzymi wkład.Tu jest mój konflikt interesów.Miałem przyjemność i mam dalejprzyjemność brać udział w, obubadaniach, zarówno krótkiej fazy, jaki, jak i wydłużonych, ze nowymiinhibitorami miozyny.

Natomiast proszę państwa, proszę zobaczyć,dlaczego to jest troszkę niewdzięczny temat.Dlaczego ta niezawężająca kardiomiopatia przerostowajest takim trudnym tak naprawdę tematemi dlaczego dotychczas nie ma,nie ma, jakiegoś takiego istotnegopostępu w leczeniu, tak sięwydaje.Jak państwo widzicie, ym,wiemy o tym, że ten samzestaw genów może powodować różnefenokopie.Możemy mieć różnych, różnych pacjentów,którzy dokładnie mają ten sam genotyp,a więc, jak państwowidzicie, możemy mieć postać, koniuszkową,możemy mieć zawężenie śródkomorowe, możemymieć end stage, która charakteryzujesię tak naprawdę, no jużdosyć złym rokowaniem, no i kardiomiopatięrestrykcyjną, o której dzisiaj tutajnajmniej będziemy, najmniej będziemy mówić.A więc tak naprawdę tosą zupełnie inne jednostki chorobowe itrudno do nich dobrać jedensposób terapii.

Ale tak naprawdę, jeżeli mamyniezawężającą kardiomiopatię przerostową, to ona sięcharakteryzuje całkiem niezłym przeżyciem, bopięcioletnie przeżycie obserwujemy u dziewięćdziesięciu dziewięciuprocent pacjentów, a przeżycie dziesięcioletnieu dziewięćdziesięciu siedmiu procent pacjentów.Nie mówimy, tak jak powiedziałem,o kardiomiopatii restrykcyjnej, no i teżnie o kardiomiopatii end stage.Często jest tak i

to są ci szczęśliwcy, którzy mająpostać bezobjawową.Przykładowo dowiadują się, że sąchorzy na kardiomiopatię niezawężającą, ale równieżu tych pacjentów może rozwinąćsię niewydolność serca.Dosyć często spodziewamy sięu nich migotania przedsionków, zwłaszcza wkardiomiopatii, w kardiomiopatii przerostowej zawężającej.Dosyć często występują nieutrwaloneczęsto skurcze komorowe, które odgrywają dosyćistotną rolę, w ocenieryzyka nagłej śmierci sercowej u tychpacjentów i co jest podstawądo, decyzji o zabezpieczeniu kardiowerterem-defibrylatorem.Ale tutaj myślę, że tojeszcze należałoby ten temat rozwinąć.Oczywiście, jeżeli występuje migotanie przedsionków,to ci pacjenci są narażeni na,na udar ośrodkowego układu nerwowego,a czasami pierwszym objawem kardiomiopatii niezawężającej

jest nagła śmierć sercowa.I tutaj chciałbym powiedzieć, żeistnieją doniesienia, nie ma, niema zgodności jednoznacznej, ale istniejądoniesienia, że, kardiomiopatia niezawężająca właśnieskłania, bardziej ku bardzopoważnym, groźnym, dla życiaarytmiom komorowym, które właśnie mogąskończyć się nagłą śmiercią sercową.A więc tutaj państwo, ym,proszę też, żeby tych pacjentów braćpod uwagę w zabezpieczeniu kardiowerterem-defibrylatorem,bo jak na razie jest tojedyne skuteczne, zabezpieczenie, apróba zabezpieczenia i zwiększenie szansy naprzeżycia u tych, u tychpacjentów.

Jakie mamy postępowanie w tejniezawężającej kardiomiopatii, przerostowej, skoronie mamy takiego przełomu?Od wieków, wiemy otym, że, aktywność fizyczna jestbardzo ważna.Jest to dosyć młoda najczęściejgrupa chorych, u których ryzyko arytmiczne,jak wiadomo, maleje w-- zwiekiem.Natomiast, u tych pacjentów,zwłaszcza młodych, oni się będą pytalinas, czy mogą uprawiać sporty,czy to mogą być, sportyrekreacyjnie uprawiane, czy to możebyć współzawodnictwo, a więc s-sporty praktycznie,praktycznie, ym, oparte już,o wyczynowe zasady.A więc zalecana jest łagodnado umiarkowanej, ym, wydolność fizyczna, uprawianiesportów.I to są zalecenia zarównoeuropejskie, jak i amerykańskie.Ale ostatnio ukazały się doniesienia,że możliwe jest współzawodnictwo uosób z nieobturacyjną kardiomiopatią przerostowąi niskim ryzykiem, nagłego zgonusercowego.A więc, u tychpacjentów musimy ten, te, to ryzykooceniać.

I tutaj chciałbym wspomnieć otym, że kalkulator europejski nieco różnisię od kalkulatora amerykańskiego.Niewiele, ale wydaje się, żebardzo istotne jest to, żeby wtym kalkulatorze uwzględniać te daneamerykańskie, a mianowicie, znaczy parametry amerykańskie.To są dwa: mianowicie obecność,obecność tętniaka, lewej komory, [przełyka]jak, jak też zmiany,o charakterze późnego wzmocnienia występującew rezonansie, rezonansie magnetycznym.

Proszę państwa, czy leczeniechirurgiczne jest do zastosowania u pacjentówz niezawężającą kardiomiopatią przerostową?Jak najbardziej tak.Jest to rozważenie miektomii upacjentów, u których, zwłaszcza w postacikoniuszkowej, którzy otrzymują optymalne medyczneleczenie, optymalną farmakoterapię, ale jednak sąobjawowi, nie potrafimy ich inaczejleczyć i u nich można zaproponować,nie za-- można zaproponowaćmiektomię.Ostatecznie, ostatecznie rozważamy przeszczepserca u pacjentów, zwłaszcza u pacjentówz niewydolnością serca, a więctakich end stage, ale jeszcze rokującychna, na, na, na,na przeżycie, rozważamy-Przeszczep, przeszczep serca.

Proszę państwa, jeżeli chodzi ostymulację serca, przyzwyczajeni jesteśmy do stymulacjiprzedsionkowo-komorowej w kardiomiopatii zawężającej, redukującej,która ma na celu, u częścipacjentów się to sprawdza, redukującejgradient w drodze odpływu lewej komory.Ale tutaj, jeżeli kogoś wniezawężającej kardiomiopatii kwalifikujemy do ICD, zobaczmy,

czy jest objawowy, czy mablok lewej odnogi i czy unich występuje niewydolność serca.A niewydolność serca tutaj jestokreślana jako sp-spadek frakcji poniżej pięćdziesięciuprocent, nie trzydziestu, trzydziestu pięciuprocent, tak jak jesteśmy przyzwyczajeni przykwalifikacjach do ICD, ale przypięćdziesięciu procent.I u takich pacjentów,warto zastosować CRT.Nie ukrywam, że mamy takągrupę pacjentów, u których zastosowaliśmy CRT,przy implantacji kardiowertera-defibrylatora ici pacjenci diametralnie lepiej, oceniająswoje, swoje życie.

Jeżeli jakie mamy leczenie farmakologiczne?Oczywiście tu już padło wielesłów o betaadrenolitykach.Przypomnijmy tylko, że antagoniści wapniarównież są, również są dopuszczeni, zwłaszczau pacjentów z dławicą idusznością.Są to zalecenia amerykańskie ieuropejskie, ale również według amerykańskich zaleceńpacjenci z utrzymującą się dusznościąwysiłkową mogą otrzymać diuretyki, co wydajenam się nieco naturalne, nobo skoro mamy leczenie niewydolności serca,to ich nieodłączną, nieodłącznączęścią jest podawanie leków, leków diuretycznych.Ranolazyna może być rozważana upacjentów również z dolegliwościami dła-dławicowymi.O tym wspominają standardy, ym,europejskie.Natomiast walsartan, no to jestta sama sytuacja co z diuretykami.U, tutaj mówimy o młodychpacjentach z potwierdzonym patogenem i łagod-łagodnymiobjawami klinicznymi, ale też jeżeliwystępują cechy niewydolności serca, to jaknajbardziej leki z typu walsartanmogą być, stosowane.

Proszę państwa, inhibitory miozyny.Ta wielka rewolucja, jeżeli chodzio, kardiomiopatię zawężającą.Początkowo, tutaj państwo widzicie dwabadania Maverick i Redwood.Jedno dotyczyło, mavacamtenu, drugieaficamtenu, były dosyć obiecujące.Bardzo bezpieczny profil.Proszę zobaczyć, bardzo podobna ilośćzdarzeń niepodórz-niepożądanych, bardzo podobna redukcja NT-proBNP,bardzo redukcja, bardzo, bardzo podobnaredukcja, markerów uszkodzenia mięśnia, czylitroponiny.Ale jednak to skłoniło,to skłoniło, ym, ba-badaczy, producentówdo tego, żeby przeprowadzić dalszebadania.

I jest, badanie, ba-badanieAcacia z aficamtenem, które jest badaniemrandomizowanym trzeciej, trzeciej fazy,jeden do jednego.Randomizacja aficamten versus placebo matrwać trzydzieści sześć tygodni.Zwracam tutaj uwagę na czastrwania tego badania i celem tego,tego, tego badania mabyć ocena jakości życia za pomocąkwestionariuszy Kansas, ocena wydolnościserca za pomocą, pochłaniania tlenuw ergospirometrii, zmiana NYHA, zmianaNT-proBNP.Do tych, do tych wszystkichrzeczy jesteśmy przyzwyczajeni i również zmiana,zmiana, objętości, indeksowanejlewego, lewego przedsionka.

Badanie Odyssey w zeszłym rokuopublikowane, które przyniosło nieco rozczarowań, aletutaj też chciałbym zwrócić uwagę:dosyć duża grupa chorych, pięćset,osiemdziesiąt pacjentów z kardiomiopatią nieobturacyjną,jeden do jednego mavacamten versusplacebo, czterdzieści osiem tygodni trwania.

Na granicy istotnej statystycznej, proszęzobaczyć, pochłanianie tlenu na granicy istotnejstatystycznej, statystycznie, ocena,subiektywna pacjenta za pomocą kwestionariuszy.Oczywiście jest, istotna redukcja,tak jak było wcześniej, NT-proBNPi redukcja troponiny.

Ale proszę zobaczyć, dlaczego taksię stało.Myślę, że o tym możemyjeszcze później porozmawiać, ale dlaczego taksię stało?Tutaj, w odróżnieniu od badańz obturacyjną kardiomiopatią, gdzie podstawą dozwiększania i do miareczkowania dawkibyła, był gradient w drodze odpływulewej komory, tak tutajjest frakcja wyrzutowa i tutaj balansowanona bardzo cienkiej granicy okołopięćdziesięciu procent i aż dwadzieścia jedenprocent z grupy otrzymującej mavacamtenmiało, epizody [kaszlnięcie] przepraszam, miałoepizody frakcji, występowania frakcji poniżejpięćdziesięciu procent, co sprzyjało temu, coskutkowało tym, że zgodnie zprotokołem lek musiał być wycofany, awięc to nie było czterdzieściosiem tygodni efektywnego leczenia.

A więc być może, tutajjuż padło wiele słów na temat,jakie objawy, są,występują w czasie, ym, kardiomiopatii,zawężającej i niezawężającej.A więc być możeten czas jest zbyt krótki, żebyzniwelować, procesy pa-patofizjologiczne leżąceu powstawania tych, tych objawów.

Proszę państwa, zbliżamy się doterapii, no nieco eksperymentalnej.To są inhibitory, częściowejoksydacji kwasów tłuszczowych.Jest, ninerafaxstat, inhibitor,który jest dobrze tolerowany.Sześćdziesiąt siedem pacjentów było włączonychdo, do tego, do tego leku,natomiast nie stwierdzono istotnejróżnicy.Nie przyniósł spektakularnych, wynikówto badanie, natomiast okazało się, żepacjenci swoje życie oceniają lepiej,zwłaszcza ci, którzy mieli gorsze wczesne,wcze-- wstępne wyniki, ym, ocenyw, na pomoc, za pomocą tychkwestionariuszy.A więc [odchrząknięcie] pomimo takichniepewnych, niepewnych wyników klinicznych, subiektywne te,wyniki skłoniły badaczy dokontynuowania tego badania i to będzieprzeprowadzone jako FORTITUDE-HCM u pacjentówobjawow, a więc u tych,u których początkowo wyjściowo kwestionariusze,w kwestionariuszach będzie, będą, będą gorszeobjawy, krótko rzecz biorąc.

I, grupa leków, któresą bardzo popularne, ym, a więcflozyny.Tutaj mamy różnego rodzajubadania, gdzie okazuje się, że naskutek podawania, podawania, flozynmamy cel osiągnięty u ponad siedemdziesięciuprocent pacjentów z kardiomiopatią, przypominamkardiomiopatią niezawężającą.Poprawa funkcji rozkurczowej, poprawa wymianówprzedsio-- wymiarów lewego przedsionka, poprawa dystansu,w, teście marszusześciominutowego, poprawa wskaźników NT-proBNP.Nie ma poprawy, jeżeli chodzio indeks masy-Masy lewej, lewej komory.Są proponowane następne, następne

badania, które są w toku.My, też czy-- mamytakie badanie, które się nazywa EMPA-REPAIR.Właśnie zakończyliśmy, w dwatysiące dwudziest-- pod koniec zeszłego roku,enrollment do tego badania.Głównymi badaczami jest pan profesorŚpiewak i-i znany już państwu doktorKłopotowski.Planujemy ogłoszenie wyników nakoniec dwa tysiące dwudziestego szóstego roku,u-- w tej wyda--w tej grupie chorych.

[chrząknięcie] proszę państwa icóż, zbliżamy się do tego, cotak-- jest taką iskierką nadziei,takim światełkiem w tunelu, a mianowicieterapia genowa, więc terapia celowana,jak tutaj słyszeliśmy, w bardzodobrym wykładzie, we wcześniejszejsesji na temat, temat genetyki związanejz kardiomiopatiami.Jak państwo wiecie, jest,przynajmniej na razie zidentyfikowano osiem,osiem genów, w których najczęściejwystępują mutacje.I tutaj mamy, wynikibadania MyPeak-1.Jak państwo wiecie, sześciu pacjentów,u których podawano, podawano,wektor, pod postacią adenowirusa,który dostarczał do, do genu MYBPC3,i powodując jego,naprawę, po i-i-i-- co miałospowodować poprawę, ilości białka,białka C.I to się, i tosię, i to potwierdzono.Potwierdzono to we wszystkich biopsjach,ponieważ to badanie było, było sprawdzane,wyniki były oparte obiopsję, biopsję serca.Była skuteczna produkcja, em, tegobiałka o około, wzrost o okołocztery procent, a w grupie,która otrzymywała, większą dawkę, większądawkę, genomu wirusa,okazało się, że przejściowo nawet doczternastu procent dochodziła wzrost skutecznejprodukcji białka i zo-zanotowano spadek,tylnej ściany lewej komory ookoło dwadzieścia jeden, trzydzieści dziewięć procent,jak państwo widzicie.Takim troszeczkę niepokojącym sygnałembyło gwałtowny wzrost troponiny i-i-inte proBNPpoczątkowo, ale następnie się tonormalizowało.

Inne, inne firmy, inne badania,genetyczne też są, sąw toku.Jest, wiemy o tym,że jest prowadzone badanie dotyczące, dotyczącemutacji w genu, naprawy mutacjigenu, dla troponiny.Badanie, SIRUS HCM,które ma spowodować wcz-- spowolnieniewczesnego skurczu lewej komory, zwiększenietempa rozkurczu, a więc te rzeczy,które leżą u podstawy,są patofizjologiczne dla, objawów powstawaniakardiomiopatii przerostowej.Też jest, też jestprowadzony, będzie, kontynuacja badań z,właśnie selektywnym modulatorem sarkomerów destabilizującymmostki aktynomiozyny zarówno w kardiomiopatii obturacyjneji nieobturacyjnej.

A więc podsumowywując: no, niema tutaj dużego przełomu, ale naten przełom cały czas czekamyi cały czas mamy nadzieję isą możliwości, ponieważ, jeżelichodzi o kardiomiopatię zawężającą, znaczy niezawężającą, w porównaniu zawężającą, możliwościterapii są ograniczone.Na ra-na razie, jak państwowiecie farmakoterapia nasza i postępowanie niefarmakologicznekoncentruje się na łagodzeniu objawów.Być może jest tospowodowane tym, że te, te kardiomiopatiesą różne, tak naprawdę sąróżne i lepiej się leczą kardiomiopatie,sarkomerowe, natomiast, teniesarkomerowe to troszeczkę nie umiemy sobiez nimi radzić i toteż doskonale było widać również wprowadzonych przez nas, nas badanianad, kardiomiopatią obturacyjną z,inhibitorami miozyny.

Jak państwo widzieli, to,co już wspominaliśmy, troszkę nie bardzowiemy, która kardiomiopatia, przezco jest spowodowana, bo identyczne wariantypatogenów mogą powodować różne fenotypy,tych kardiomiopatii.I musimy dalej brnąć wbadania genetyczne, bo tylko badania genetyczne,przynajmniej na obecnym naszym staniewiedzy między różnymi fenotypami, kardiomiopatiiprzerostowej, niezawężającej mogą spró--mogą dać nam to, żeby znajdziemyterapię celowaną i uwzględniającą patofizjologięleżącą u podłoża choroby.

Bardzo serdecznie państwu dziękuję ido zobaczenia.Również zapraszamy do naszych poradnikardiomiopatii w Instytucie Kardiologii.Do widzenia.