Ścieżka hematologiczna w amyloidozie – diagnostyka krok po kroku

Dzień dobry państwu.Bardzo się cieszę, żemożemy rozwijać współpracę kardiologiczną, hematologiczną,ponieważ mówimy o dwóchnajczęstszych chorobach, które dotyczą między innymiserca i, ale do, donich prowadzi różna ścieżka.

To już było dzisiaj powiedziane,że to różnicowanie dotyczy przede wszystkimamyloidozy ser-serca transtyretynowej, postać nabyta,typ dziki i amyloidozy AL, amyloidozyłańcuchów lekkich, o której chciałemteraz mówić.Ale w obu przypadkach możemymieć obecność białka monoklonalnego w surowicylub nieprawidłowy wynik testu wolnychłańcuchów lekkich.W przypadku amyloidozy AL tojest w procesie chorobowym, natomiast wprzypadku amyloidozy transtyretynowej typu dzikiegoto jest po prostu częsta towarzyszącapatologia, która występuje u starszychosób.

Ale chciałbym państwu z-zwrócić uwagęna tą amyloidozę łańcuchów lekkich taktroszkę od strony hematologicznej, żebykardiolodzy wiedzieli, czego się mogą spodziewaćod hematologów, ale również rozumieliten proces patogenetyczny.Czyli mamy tutaj do czynieniaz nowotworem, z małym klonem nowotworowym,klonem plazmocytów w szpiku kostnym,który produkuje białko monoklonalne i najczęściejwłaśnie fragmenty łań-łańcuchów wolkich,wolnych lambda odkładają się w postaciamyloidu międzykomórkowo w różnych narządach.

Najczęściej to będzie serce.To jest około osiemdziesiąt procentprzypadków, ale prawie równie często będąto nerki sześćdziesiąt, siedemdziesiątprocent przypadków, rzadziej wątroba, przewód pokarmowy,układ nerwowy.Chciałbym zwrócić uwagę na tetkanki miękkie, czyli u dziesięciu procentpacjentów mamy do czynienia zpowiększeniem języka, odciskami zębowymi na tymjęzyku.Mamy również takie krwiaki okularowe,oczy szopa u kilka, u kilkuprocent pacjentów to jest charakterystycznyobjaw.

I to już było dzisiajpowiedziane, ale myślę, że przed tymtypowaniem, przed różnicowaniem już zapomocą metod diagnostycznych warto pomyśleć odobrym zebraniu wywiadu i zbadaniupacjenta, bo tutaj już możemy miećczęsto odpowiedź na nasze pytania.

I właśnie te objawy, takiejak obecność białkomoczu, ob-obecność niedociśnienia hypo-hipotoniiortostatycznej czy właśnie tych objawówtkanek miękkich bardzo ładnie nam zróżnicująw kierunku amyloidozy łańcuchów lekkich.Natomiast pęknięcie ścięgna mięśnia bicepsato jest typowe dla amyloidozy typudzikiego transtyretynowej.Zespół cieśni k-- nadgarstka występujeczęsto w obu populacjach i takżew populacji ogólnej.

Chciałem państwu powiedzieć, że dlahematologa amyloidoza jako przyczyna obecności białkamonoklonalnego to jest mniej więcejtak samo częsta jak dla kardiologaamyloidoza jako przyczyna kardiomiopatii.Czyli krótko mówiąc bardzo rzadka,bo gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu,czyli właśnie obecność białka monoklonalnegobez żadnych innych objawów klinicznych dotyczywedług najnowszych badań, jest takiebadanie na Islandii, które dotyczy połowypopulacji tej wyspy.Okazuje się, że co dwudziestaosoba po czterdziestym roku życia mabiałko monoklonalne w surowicy.Czyli to jest w Polscekilkaset tysięcy ludzi jeżeli byśmy wszystkichzbadali.Natomiast amyloidoza łańcuchów lekkich wedługstatystyk powinna zostać rozpoznana w Polsceu około dwustu do czterystuosób, czyli no tysiąc razy mniej.

I teraz mamy te czerwoneflagi, o których tutaj dzisiaj byłamowa, ale też powinniśmy sobiezdawać sprawę, że to jest czerwoneflagi to jest wysoka czułość,a mała swoistość.Czyli większość pacjentów, którzy będziemiało białko monoklonalne i białkomocz powyżejpół grama na dwadzieścia czterygodziny będzie miały inne powody.Będą miały, będą mieli cipacjenci inny powód tego białkomoczu, naprzykład cukrzycę niż właśnie amyloidozę.Ale w takim kontekście klinicznympowinniśmy o tych pacjentach pomyśleć.

I teraz wracając do tegobiałka monoklonalnego.Ja przepraszam za takie trochęszkolne slajdy, ale chciałem państwu kardiologomprzypomnieć, jak często i czegomożemy się spodziewać wykonując te badania,które państwo macie w zaleceniachwymienione, czyli proteinogram, immunofiksację surowicy imoczu i test wolnych łańcuchówlekkich w surowicy.

Proteinogram, czyli elektroforeza, która pokazujenam prążek składający się z takichsamych immunoglobulin.Tutaj to jest nazwane nadensyto-densytogramie jako szpiczakowy, ale to samodotyczy amyloidozy.To jest test mało czułyi w amyloidozie on będzie pokazywałbiałko monoklonalne u pacjentów zamyloidozą tylko w około sześćdziesięciu, siedemdziesięciuprocentach przypadków.

Immunofiksacja to jest też elektroforeza,ale z przeciwciałami, z dodaniem przeciwciałprzeciwko konkretnym klasom immunoglobulin.To jest już test znacznieczulszy.Tutaj ten test pokazuje obecnośćbiałka monoklonalnego typu IgA lambda, aleon też może być ujemny.

Natomiast ten test, który jestdla nas no niezwykle ważny wtej chorobie, to jest właśnieocena za pomocą testu ELISa stężeniawolnych łańcuchów lekkich immunoglobulin wsurowicy.Przypominam, że robimy to wsurowicy.To jest tylko wyst-wystandaryzowane dlakrwi.Ocena w moczu nie maspecjalnego sensu diagnostycznego.

I też przypominam, że każdyz nas ma te łańcuchy lekkie.Chodzi o ich proporcje.Ona powinna być średnio zerosześć, zbliżona do jedności.Jeżeli oba łańcuchy mamy podwyższone,co jest często przyczyną konsultacji hematologicznychwłaśnie zlecanych z-Przez kardiologów, którzypodejrzewają amyloidozę.Podwyższenie obu łańcuchów jest, jest,ma inną przyczynę.Może to być uszkodzenie nerek,może to być jakaś odpowiedź immunologiczna,na przykład w infekcji czyw chorobie z autoagresji jakiejś reumatologicznej,ale to nie świadczy odyskrazji plazmocytów, czyli klonalnym ich rozroście.

I ten test wolnych łańcuchówlekkich, też chciałem Państwu tutaj uprościćpewne sytuacje, kiedy nie potrzebujeciepełnej, pełnej konsultacji hematologicznej.Czyli patrzymy na ten stosunek.On zasadniczo powin-powinien być pomiędzyzero dwadzieścia sześć a jeden sześćdziesiątpięć, ale jeżeli jest niecozwiększony, czyli wynosi on dwa, trzyi do trzy czy nawettroszeczkę ponad trzy.Czyli mamy więcej łańcucha kappaniż lambda.To proszę zauważyć, że właśniewe-według nowych badań to jest teżto badanie prowadzone na Islandiibadanie iStopMM.

Ono udowodniło, że to sąprawidłowe wartości dla osób, które sąalbo w wieku starszym, czylipowyżej siedemdziesiątego roku życia, albo mająz dowolnej przyczyny uszkodzenie nerek.Chodzi o zatrzymywanie tych większychcząsteczek kappa w surowicy.Czyli jeżeli będziecie państwo mielipacjenta, który nie ma białka monoklonalnegow proteinogramie, w immunofiksacji, alema tylko nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchówlekkich i to będzie dwa,trzy, trzy i pół u pacjenta,u starszego mężczyzny jeszcze zjakąś, z jakimś obniżeniem filtracji kłębuszkowejjest to stan prawidłowy.Wystarczy według mnie telefon dohematologa.On pan-państwu napisze krótkie, krótkiwpis i możemy rozpoznać prawdopodobnie amyloidozętranstyretynową.

W pozostałych przypadkach, kiedy mamybiałko monoklonalne, czy mamy zaburzony stosunekłańcuchów lekkich, czyli wynosi onna przykład kilkanaście, nieraz kilkadziesiąt alboponiżej zera, czyli jedną dzie--powiedzmy jedną dziesiątą, jedną setną.Tutaj mamy do czynienia już,już z dużym podejrzeniem albo amyloidozyAL, albo gamapatii monoklonalnej prawdziwej.

I jak państwo widzicie, wedługnaszych ostatnich zaleceń NCCN one sąkilka razy w ciągu rokuzmienione.Hematolog musi wykonać dużo badańi chciałbym się skupić na tejdiagnostyce tkankowej.Czyli my musimy wykazać klonalnyrozrost plazmocytów w szpiku i wjakimś narządzie amyloid.

I teraz co do badaniaszpiku czasami jest zlecana trepanobiopsja.To jest ba— jedynie.To jest badanie mało czułe.Tak samo jak tylko rozmazplazmocytów ta plazmocytoza jest niewiele zwiększona.To jest dziesięć komórek, yy dziesięć procent plazmocytów wśród komórekjądrowych średnio.Człowiek zdrowy ma kilka procentdo pięciu procent, czyli połowa pacjentówmoże nie mieć zwiększonego odsetkaplazmocytów.Poszukujemy klonalności i tutaj musibyć zlecone badanie cytometryczne.To jest oczywiście zadanie hematologa,ale jeżeli kardiolog w jakiś sposóbzleca trepanobiopsję czy doprowadza dozlecenia trepanobiopsji, to jest to czasamibadanie niewystarczające.

I przechodzę do tej diagnostykitkankowej najtrudniejszej.Czyli my musimy wykazać amyloid.To jest, jak było powiedzianebadanie, proste, stare badanie, czy barwienieczerwienią Kongo.W przypadku hematologa zaczynamy odszpiku i tka— wycinka tkanki tłuszczowej,ale jeżeli one są ujemne,co się zdarza w mniej więcejdwudziestu procentach pacjentów, u pacje-pacjentówz amyloidozą lub musimy na toczekać powinno się zrobić biopsjęnarządową.I tutaj podkreślam państwu, żeta diagnostyka, biopsja, kardio-kardiobiopsja jest bardzodobrą metodą, też wykazuje wysokączułość.Do-dobry materiał do typowania.I teraz pokazuję Państwu materiał

z naszej kliniki z dwudziestu lat.Też o tym była mowa,że większość pacjentów z amyloidozą tutajjest stu sześćdziesię-- sto sześćdziesiątprzypadków to jest amyloidoza transtyretynowa alboamyloidoza AL.Ale mamy rzadsze typy, naprzykład amyloidozę fibrynogenową.

Nie można też o tymzapominać i do tego zmierzamy.Oprócz wykazania amyloidu my musimy,żeby leczyć pacjenta, wykonać typowanie amyloidu,czyli potwierdzić, że to jestamyloidoza z łańcuchów lekkich.Jest kilka metod.Była tutaj mowa o inno—immunohistochemii.Inne z nich to jestimmunomikroskopia elektronowa i złoty standard proteomika,czyli spektrometria mas.

Te metody staramy się rozwijaćw Polsce, ale one jeszcze niefunkcjonują.Bazujemy cały czas na immunohistochemii,czyli badaniu histopatologicznym, ewentualnie również immunofluorescencji.

Tutaj pokazuję Państwu, że takametoda jest dostępna, ale pani doktorMa-Maria Maksymmo-mowicz z Narodowego InstytutuOnkologii w Warszawie wykonuje to badaniepro bono, także ewentualnie prosimyo kontakt.Jest to badanie czasochłonne, aleczasami pomaga.Jest bardziej czułe niż immunohistochemia.

Druga, drugi proces, nad którymcały czas pracujemy, to jest spektrometriamas.I tutaj nie mogę sięz państwem podzielić takimi dobrymi informacjami,że to już jest gotowe,ale cały czas nad tym pracujemy.

I żeby państwu pokazać, jakhematolodzy leczą amyloidozę AL kilka jeszczemam przeźroczy.Czyli to jest amyloidoza transtyretynowa.To jest zadanie kardiologa.Amyloidoza AL to jest zadaniehematologa, ale we współpracy w ośr--w zespole wielodyscyplinarnym potrzebujemy kardiologa,nefrologa, gastrologa, neurologa.

To leczenie jest trudne.Podstawą w tej chwili jestchemioterapia.Leki w amyloidozie to sąte leki, które są stosowane wszpiczaku plazmocytowym.Tam jest ogromny rozwój leczeniai powoli te leki, można powiedzieć,dyfundują również do leczenia plazmocyto—

y y amyloidozy.Czyli to są te terapieskierowane przeciwko klonalnym plazmocytomNajdoskonalsza w tejchwilu, w tej chwili znich to jest kojarzenie daratumumabu przeciwciałamonoklonalnego ze schematem VCD chemioterapii.

Jak Państwo widzicie, to doprowadzado przedłużenia czasu do progresji, alerównież czasu do progresji narządowej,czyli na przykład do, jakiejśzaawansowanej niewydolności serca czy koniecznościdializoterapii.

Mamy program lekowy, ale tenprogram lekowy dotyczy tych pacjentów w,w zaawans-- o zaawansowaniudo stopnia trzy A, czyli ostężeniu NT-proBNP poniżej ośmiu ipół tysiąca.Musimy się po prostu spieszyć,żeby tych pacjentów rozpoznać.

Jest ogromna liczba nowych lekówi po prawej stronie tutaj tosą ni-- tylko niektóre noweimmunoterapie stosowane w szpiczaku, które mogąbyć zastosowane w amyloidozie, czylito są przeciwciała bispecyficzne.To są koniugaty przeciwciała ileku, a także terapie limfocytami Tz chimerycznym receptorem antygenowym.To d-druga część, czyli lewastrona, jest znacznie skrom-skromniejsza.

Czyli to są te terapieskierowane bezpośrednio przeciwko amyloidowi.I tutaj postęp jest znaczniebardziej powolny.Ale mamy anselamimab, który byćmoże będzie zarejestrowany przynajmniej u pacjentówz amyloidozą AL kappa.

I na koniec jako ciekawostkęchciałem Państwu pokazać, że najważniejszajest, przepraszam, nie wtą stronę.Że najważniejsza jest, diagnostyka,bo wczesne wykrycie pomyślenia o tejchorobie daje dużo więcej niżnajbardziej zaawansowana terapia.

Miałem przyjemność przez ostatniedwa miesiące przebywać na takim stypendiumw Mayo Clinic w Rochesteri to jest taki standardowy wynik,który k-- oni otrzymają przykażdej analizie EKG, czyli sztuczna inteligencjarozwinięta na bazie ogromnej ilościwłasnych przypadków.To jest pacjent neurochirurg z,to jest EKG pacjenta neurochirurgaz okolicy San Francisco ztakim niewyjaśnionym zmęczeniem.Tutaj, w tym ana, wtej analizie on ma stuprocentowe prawdopodobieństwoamyloidozy i to się potwierdziło.

Także zmierzajmy do dobrej współpracy,do lepszej diagnostyki i leczenia tychpacjentów.Bardzo dziękuję.