Jakie są dotychczasowe doświadczenia i efekty leczenia mawakamtenem w obturacyjnej HCM?

Dzień dobry państwu.Bardzo dziękuję za zaproszeniedo tej sesji.Wykład, no niestety muszę,muszę przeprowadzić z domu.Nie, nie dam radydzisiaj przyjechać do Warszawy.Bardzo przepraszam.Wymogi oddziałowe mamy, jesteśmydość mocno zdziesiątkowani, przed świętami.Natomiast parę słów natemat naszych doświadczeń, już prawie żepółtorierocznych, z leczeniem mawakamtemem wobturacyjnej kardiomiopatii przerostowej.

Żeby zacząć w ogólecokolwiek, to musimy, zdawaćsobie sprawę, że żeby porządnieprowadzić program kardiomiopatii, ale jakikolwiek innyto musi być zespół, tomusi być zespół ludzi.Echokardiografiści, lekarze wi-widzącypacjentów w poradni, często umawiających telefony,odbierający telefony.Na różnych etapach,musimy, współpracować razem, czy-- zarów--przede wszystkim na pocz-- na,na, na za-- na etapie diagnostyki,ale później, prowadzenia programu.Sami państwo doskonale wiecie, żeprogram jest dość wymagający.Do tego wrócimy.

Natomiast kogo my chcemy leczyć,w ramach, w ramach,programu B sto sześćdziesiątdwa mawakamtemem?Niby to jest oczywiste: kardiomiopatięprzerostową, ale, jak już słyszeliśmy,przerost może być, zróżnych powodów.Tu słyszeliśmy o przeroście,sportowca, natomiast, przerost mięśnia serca,w echu czy wrezonansie, będzie dotyczył szeregu różnych,szeregu różnych chorób.

I to, co my dzisiajchcemy się zająć, to jest przerostemzwiązanym z przyrostem kardiomiocytów, ym,kardiomiopatią przerostową.Ale przerost może być równieżefektem gromadzenia substancji w przestrzeni zewnątrzkomórkowej,jak również, w obrębiekomórek.I, tak naprawdę jestcała masa różnych potencjalnych chorób, któremy powinniśmy generalnie wykluczyć, aby,po pierwsze zakwalifikować pacjenta doleczenia mawakamtemem, a po drugie,żeby odnieść sukces.Umówmy się, leczącpacjenta chociażby z amyloidozą mawakamtemem niedość, że nie-nie prz-- nie,nie uzyskamy prawdopodobnie żadnego efektu, tomoże niejednokrotnie by-- nasze działaniebyć szkodliwe.Dlatego tak ważne jest,

wykluczenie fenokopii i o tymjuż było troszeczkę mowy.I, ym, i będziewięcej na ten temat.Po to, żeby, po to,żeby rzeczywiście leczyć tych pacjentów, którzytego wymagają.

No i, jeżeli byśmysobie popatrzyli na szerokie spektrum pacjentówz kardio-- z przerostem lewejkomory, to, wcale ta kardiomiopatiaprzerostowa to, to nie będzie,dziewięćdziesiąt procent.Pod kon-- pod tymprzerostem będzie się, będą się kryłyi, choroby spichrzeniowe, iinfiltracyjne, i, i cała,masa rzadkich zespołów: rasopatii, zespołówmitochondrialnych.Ta diagnostyka nie jest prosta.Natomiast musimy mieć, zdawaćsobie sprawę, że takie choroby istnieją,no i nie zawsze bezkrytycznie,mówić, że każdy przyrost tobędzie kardiomiopatia przerostowa.

A co jest jeszcze ważniejszew tym wszystkim?dla, przynajmniej dla niektórychchorób możemy zaproponować celowane leczenie, czyto choro-- dla choroby Fabry'ego,czy dla pewnych dystrofii mięśniowych, czydla hemochromatozy, sarkoidozy.Generalnie to nasze postępowanie musibyć ukierunkowane na etiologię.

Ale już przyjmując, że chcemy,że znaleźliśmy tu pacjentów z kardiomiopatiąprzerostową, to na czympolega problem?problem polega na,zaburzeniach genetycznych, w obrębie białeksarkomerów, czy to łańcuchów ciężkich,czy lekkich miozyny, czy w ogóleaparatu aktynomiozynowego.Na każdym etapie, tych,ym, na każdym, na-- ka-każdy elementbudulcowy, sarkomeru może być,może być zajęty, ale najczęściej,patologia będzie dotyczyła grubych miofilamentów.Czy to są, łańcuchyciężkie miozyny, czy białko wiążące miozynę,znacznie rzadziej ciężkich, filamentów.

Ma to swoje znaczenie wużyteczności badań genetycznych, które mają wysokąwartość w kardiomiopatii przerostowej.Nie tak jak w kardiomiopatiirestrykcyjnej czy rozszerzeniowej, gdzie ta,proce-procentowość wyników dodatnich będzie stosunkowoniska.Tutaj przy dobrze dobranych pacjentachmożemy się liczyć często z dodad--z wynikami, no nazwijmy, dodatnimi,a to nas w sumie najbardziejinteresuje.

A teraz, idąc już dalej:kogo my chcemy leczyć w obrębiepacjentów z k-- w

obrębie kardiomiopatii przerostowej?No nie wszystkich pacjentów, tylkopacjentów z postacią zawężającą.I można przyjąć sobie takąregułę trzech.Jedna trzecia pacjentów w ogólenie będzie miała zawężenia, zarówno wspoczynku, jak i w wysiłku.Jedna trzecia będzie miała zawężaniespoczynkowe.No i to jest tagrupa, nazwijmy, stosunkowo prosta.Natomiast, najbardziej taką grupą,wymagającą dużej uwagi to jestbrak zawężenia w spoczynku, natomiastzawężanie po próbach prowokacyjnych.

W programie mamy próbę Valsalvy,ale również możemy myśleć o,wysiłku fizycznym.Dlatego każde badanie w obecnychczasach powinno, nie tylko oceniaćgradient w spoczynku, ale, nomusi oceniać gradient przy próbie Valsalvy.My często wykonujemy również powysiłku.

Dlaczego?Dlatego, że u tych pacjentówz, postacią zawężającą, z gradientempowyżej pięćdziesiąt, ym, po-powyżej pi--niezależnie czy w spoczynku, czy przywysiłku możemy zaproponować im celowanąterapię.W wytycznych europejskich mamy klasęzaleceń dwa A, już w wytycznychamerykańskich, rok później wydanych,inhibitory miozyny to jest klasapierwsza zaleceń.

Jak działają inhibitory miozyny?Właśniewracamy troszeczkę do patofizjologii.W kardiomiopatii przyrostowej jestbardzo duża ilość połączeń aktynowo-miozynowych.Przez to mamy bardzoczęsto do czynienia z taką hiperpuczliwością,i mavacamten powoduje,zwolnienie, uwolnienie części tych, połączeńmniej więcej do, do, dotego, jak jest, jak jest uzdrowych ludzi, co po pierwszezmniejsza kurczliwość, zmniejsza zapotrzebowanie, ym, tlenowei też w efekcie prowadzido redukcji gradientu.

Co powinniśmy wiedzieć,na temat mavacamtenu?Jest to, selektywny, odwracalnyinhibitor miozyny.Zakres dawek jest bardzo szerokiod dwa i pół do piętnaście.To jest ważne, bo zachwileczkę, to właśnie pokażę naprzykładach.Musimy znać metabolizm cytochromu.W niewielkim procencie w naszejgrupie około siedemdziesięciu pięciu chorych dotej pory mamy dwóch pacjentówrzeczywiście z wolnym metabolizmem.Natomiast jest całe spektrum umiarkowanego,prawidłowego, szybkiego, bardzo szybkiego metabolizmu.I oczywiście można to badać,natomiast nie ma to znaczenia

praktycznego.Ważne jest wykluczenie wolnego metabolizmu.Czy ma pacjent szybki, bardzoszybki?To z punktu widzenia praktycznego,czyli dawkowania, w zasadzie nie mawiększego znaczenia.Dlaczego?Dlaczego leczymy?Dlatego, że to działa.

I to było w badaniu,tym takim rejestracyjnym Explorer-HCM.Mało-- stosunkowo niewielkie badanie,dwieście pięćdziesięciu chorych.Proszę zwrócić uwagę, że wtym momencie my już w Polscemamy więcej pacjentów niż wtym badaniu zakwalifikowanych do leczenia mavacamtenem.Dość typowa charakterystyka, grupybadawczej.No i spektakularne wyniki: redukcjagradientu, poprawa wydolności wysiłkowej, jakrównież redukcja BNP.

I teraz jakie są kryteriakwalifikacyjne?musimy stwierdzić przerost,rozpoznać kardiomiopatię przerostową, krótko mówiąc, zpunktem odcięcia, piętnaście milimetrów,trzynaście jeżeli mamy do czynienia zkrewnymi pierwszego stopnia, udowodnić jednoznaczniegradient w drodze odpływu powyżej pięćdziesiąt.Dlatego tu jest kluczowa rolaechokardiografisty.Oczywiście musi być frakcja wyrzutowaprawidłowa, ponieważ, no jak wspomniałem,będzie pewna redukcja kurczliwości.No i oczywiście wykluczenie tychwszystkich fenokopii, które, no, powodują,że nie mamy do czynieniaz sarkomerową postacią kardiomiopatii, ale zupełniez innymi chorobami.No i te badania--badanie f-fundamentalne to jest echokardiografia.

No i teraz, co--jakie są nasze doświadczenia?W tym momencie mamy siedemdziesięciupięciu pacjentów, kilku kolejnych będzie zgłoszonychw-w kolejnej, na kolejnym zebraniu.To są pacjenci sto--w wieku pięćdziesięciu kilku lat,z przewagą mężczyzn.Ym, oczywiście objawowi.Przypomnę, że zale-- wklasie zaleceń mamy, w programiejest klasa NYHA dwa lubtrzy, z silnym wywiadem kardiomiopatiiprzerostowej w-- przynajmniej jedna trzeciapacjentów.Ym, proszę zwrócić uwagę, żeczas od rozpoznania do, dowłączenia leczenia to jest sześćlat, ale byli pacjenci, u którychdwanaście czy kilkanaście lat,byli leczeni, no standardowo beta blokeramiczy niedychy-niedychidropirydynowymi blokerami kanału wapniowego.No i to jest właśnieprzedstawione tutaj.Niewielki procent u pacjentów pomiomektomii.Odnośnie badań genetycznych [mlaśnięcie] mamydostępne do tej pory-- no oczywiście

to nie jest tak, żemy sobie zlecimy, mamy na drugidzień.Czekamy na to parę miesięcy.Natomiast, no wyni-wyniki są robionew naszym ośrodku.

Za, na-- oczywiściemetoda nowoczesna NGS, która jest późniejweryfikowana techniką Sanguera.Większość pacjentów, uktórych spłynęły nam wyniki, mamy wyniki,dodatnie lub-- czy mutacjajest, patologiczna lub prawdopodobnie patologiczna,dotycząca tych genów, które,przedstawiłem.Więc tutaj nic takiego bardzoodkrywczego nie ma.

No, jeżeli chodzi właśnie ometabolizm cytochromu, no to dwóch pacjentówz wolnym metabolizmem.Jeżeli chodzi o dawkowanie,z-z, jeżeli mamy, znamy metabolizmwyjściowy, to zaczynamy od daw--i-i nie jest on wolny, zwyklezaczynamy od dawki pięć.Jeżeli nie mamy, bo teżnie za- nie, nie od razumamy w momencie rozpoczęcia, zaczynamyod dawki dwa i pół.Jeżeli wiemy, że ktoś mametabolizm wolny, no to e-ewidentnie zaczynamyod dawki dwa i pół.No i najczęstsze dawkowanie tobędzie między pięć a dziesięć.Natomiast mamy już kilku pacjentówna dawkach wyższych.

Wyjściowe parametry, gradient spoczynkowypowyżej pięćdziesięciu, wysiłkowy bli-blisko czy tampo, po prowokacji blisko siedemdziesiąt.Frakcja wyrzutowa hipernormalna.A z kolei to,co było już wspomniane globalne odkształceniepodłużne znacznie obniżone.Oczywiście powiększony lewy przedsionek,dysfunkcja rozkurczowa.

No i to jest pewniemoże na-- dwa najważniejsze wyniki,slajdy tego, tego-- tej prezentacji.Proszę zwrócić uwagę, co siędzieje z gradientem, czy to zarównospoczynkowym, jak i wysiłkowym.Z wartości blisko osiemdziesięciu spadekdo dwudziestu paru, w spoczynkuz pięćdziesięciu do kilkunastu.Związane jest to równieżz-ze zwiększeniem wy-wydolności wysiłkowej, z poprawąwydo- z poprawą, skaliBorga.

No i spektakularne wyniki BNP,przy, przy wartościach średnich okołotysiąc sie-- tysiąc siedemset, osiemsetspadek do wartości dwieście kilkadziesiąt, gdzieprzyznam, że mamy kilku pacjentówz zupełnie z prawidłowymi wartościami BNPrzędu dziesięć, dwadzieścia, trzydzieści.To wcale nie jest takarzadkość.Również jest redukcja poziomu troponiny.

Przykłady z życia wzięte.Proszę, trzeba być cierpliwym.Dziewiętnastolatek wyjściowo z potwierdzoną mutacjąw łańcuchu ciężkim miozyny, z-- wyjściowoz dużym gradientem, który,

po, po kilku, po kilkumiesiącach, pie-dawki pi-pięć miligrama,pięć miligram w zasadzie nie maspecjalnej redukcji, po dziesięciumiligramach również.Natomiast istotną, poważną w końcuredukcję mamy po dawce piętnaście miligramów.Zajęło toPrawie dziewięć miesięcy, więc,no trzeba być tutaj cierpliwym.

Jeżeli chodzi o efektyuboczne, ki-- trzeba zwracać uwagę nafrakcję wyrzutową.U trzech pacjentów mamy ewidentnąredukcję związaną uznajemy to z-z,z mavacamtemem.U jednego pacjenta był spadekfrakcji wyrzutowej związany z-z IZW.Nie wiążemy tego, z tegoz lekiem.

Natomiast u pacjentów, poza-po zaprzestaniu miesięcznym, dochodzi do,do-dochodzi do zwiększenia gradientu.Zaczynamy i, i już kilkakrotnietak zrobiliśmy.To jest właśnie pacje-- przypadekpacjenta z naprawdę z bardzo niedawna,który miał włączony mavacamten wdawkach stopniowo narastających.Zdecydowany spadek gradientu, zmniejszenie objawów,ale doszło do spadku frakcji wyrzutowej.No, tam jest też-- inneprzyczyny z tym były związane, teżinfekcyjne.Musieliśmy odstawić mavacamten, a momentalnie,wzrost gradientu, i pomiesiącu wzrost frakcji wyrzutowej.Ryzykowal-- zaryzykowaliśmy i, włączyliśmyz powrotem dawkę dwa i półmiligrama.No i ten gradient stopniowospada.Także tak-takie nawet te trajektoriemogą być, trudne.

Przy kilkudziesięciu pacjentach,naprawdę łatwo się pogubić.My stosujemy z takich, ztakich kart.Każdy pacjent, który ma-- włączonyjest do, do, do programu,ma za każdym razem,odnotowywane wizyty i wpisywane dawki.Łatwo się pomylić przy dawkowaniu,[mlaśnięcie] szczególnie jak, jak, jaksię to rozpoczyna.Liczymy c-co trzy miesiące.My już mamy teraz pacjentów,u których możemy rozpocząć, rozpocząćleczenie co sześć miesięcy ipierwszych dwóch pacjentów już takich mieliśmy.

Korzystając z okazji zapraszam pań--wszystkich państwa na konferencję Asociacji NiewydolnościSerca dwunasty/trzynasty czerwiec w Krakowie.Te tematy będą oczywiście,przedstawiane.Mamy-- będziemy mieć specjalnąsesję poświęconą pra-programowi BE162.Bardzo dziękuję za uwagę