Choroba Fabry’ego: serce

Dzień dobry Państwu.Szanowni Przewodniczący, na wstępie chciałempodziękować za zaproszenie do udziału wKongresie i pogratulować, że tojuż jest trzecia edycja i wszystkosię rozwija, bo niewątpliwie widzimyprzełom, jaki dokonuje się w leczeniuszeroko pojętych kardiomiopatii i takiewydarzenia niewątpliwie są potrzebne.

Mam przyjemność uczestniczyć w sesjiChoroba Fabry'ego niedodiagnozowana choroba wielu narządów.Perspektywa ze strony programu lekowego.Jako kardiolog będę mówił osercu.Później będzie wypowiadał sięneurolog, nefrolog, bo są to właściwietrzy główne narządy, które wpopulacji osób dorosłych w chorobie Fabry'egosą zajęte, i z którymipacjenci, mają problem i którewymagają, indywidualnego podejścia.

Co to?Na czym polega choroba Fabry'ego?Należy ona do chorób lizosomalnychspichrzeniowych.Jak większość z nich wynikapo prostu z braku aktywności zjednego z enzymów.Tu akurat jest to spadekaktywności alfa-galakto-, galaktozydazy na skutek wariantówpatogennych, prawdopodobnie patogenny w genieG, w genie GLA, który znajdu--którego locus znajduje się nachromosomie X.A więc to jest, jestto choroba sprzężona z płcią ibrak tego-- aktywności tego enzymuczy znacznie ograniczona aktywność enzymu prowadzido akumulacji [cmoknięcie] sfing-, glikozosfingolipidów,GB3 i metabolitów.Pod spodem widzicie Państwo,na czym to wszystko polega.Czyli spadek aktywności alfa-galaktozydazy prowadzido akumulacji globotriacyloceramidów, w skrócie GB3.Trudna nazwa.

Żeby nie być gołosłownym toproszę, to są, badania mikroskopiielektronowej pacjentów z Polski, pacjentówleczonych w Instytucie Kardiologii w Warszawie.Badania wykonane w Białymstoku dziękiuprzejmości pani profesor Szynaki i paniprofesor Reszeć.Po lewej stronie widzimy badaniez biopsji nerki, a po prawejte trzy obok siebie tojest to zastawka aortalna pacjenta z

chorobą Fabry'ego operowanego w młodymwieku z powodu ciężkiej stenozy.Widzimy, że również fibroblasty iukład zastawkowy z-jest zajęty złogami GB3.

Możemy wyróżnić dwie zasadnicze postacichoroby Fabry'ego.Pierwsza z nich to klasycznyfenotyp, kiedy aktywność enzymatyczna jest bardzoniska i objawy pojawiają sięw dzieciństwie i nie od razujest to zajęcie serca, problemyz nerkami, czy też objawyze strony ośrodkowego układu nerwowego,ale są to dosyć niespecyficzne objawy.Często ci pacjenci nie sąprawidłowo zdiagnozowani.

Objawy ze strony układu jelitowego,bóle neuropatyczne, które są dosyć typowe,gorączki, kryzy, zaburzenia potliwości.Dzieci mogą się nie pocić,źle znoszą ćwiczenia na WF-ie.Pojawiają się specyficzne i dosyćcharakterystyczne zmiany skórne angiokeratoma.Może być niedosłuch.Pojawiają się, zmiany,w oku i dopiero później rozwijasię zajęcie serca, nerki iośrodkowego układu nerwowego.Objawy te pojawiają się trochępóźniej.

Natomiast w postaci nieklasycznej, takzwanym wariancie sercowym choroba pojawia się--objawy choroby pojawiają się później,w trzeciej, czwartej dekadzie życia iz reguły są ograniczone doserca, a nerki czy układ ośrodkowynerwowy są mniej z-- zajętew mniejszym stopniu.

Zajęcie serca w chorobie Fabry'egodotyczy wszystkich elementów serca: kardiomiocytów, śródbłonka,fibroblastów, zastawek.Prowadzi to do dosyć bogatejsymptomologii, takiej jak niewydolność serca, wadyzastawkowe, dławica, często przy prawidłowychtętnicach wieńcowych, omdlenia, kołatania serca, wniektórych wypadkach nagły zgon sercowy.

Dlaczego kardiolodzy są potrzebniw leczeniu choroby Fabry'ego?No, nie będziemy się licytować,ale główna przyczyna zgonów to sązgony z przyczyn, sercowo-naczyniowych.I tak jak mówiłem, zanimpacjent z chorobą Fabry'ego trafi dokardiologa, to jeśli ma typowy,klasyczny fenotyp, to najprawdopodobniej będziemiał już objawy wcześniej, o

którym mówiłem.A objawy ze strony sercaczy kojarzona z chorobą Fabry'ego kardiomiopatia,ale to nie jest jedynyobjaw ze strony serca, pojawia sięmniej więcej w dwudziestym, trzydziestymroku życia.

Kardiomiopatia przerostowa to nie jestto samo co kardiomiopatia w chorobieFabry'ego.W związku z tym zalecenia,które dotyczą kardiomiopatii przerostowej sarkomerowej nieobowiązują w chorobie Fabry'ego.Czyli nie powinniśmy używać kalkulatoraryzyka nagłego zgonu.Można się zastanowić, czy leczeniemawakamentenem, no też nie jest z-jakbyco do zasady uzasadnione,w chorobie Fabry'ego, bo jest tofenokopia, kardiomiopatii przerostowej.

Natomiast zanim pojawi się,przerost mięśnia sercowego, to pojawiają sięjuż subtelne zmiany, które widaćalbo w EKG, albo widzimy wzrostbiomarkerów, sercowych.W związku z tym zachęcamdo ich oznaczania mimo braku tegowymogu w monitorowaniu pacjentów wprogramie lekowym w chorobie Fabry'ego ipojawiają się dosyć charakterystyczne zmiany,w rezonansie magnetycznym serca.Czyli możemy wyłapać pacjentów wcudzysłowie, czy też, no określićjuż zajęcie mięśnia sercowego, zanimdojdzie do jego przerostu.

Kiedy podejrzewać chorobę Fabry'ego?Mówię jako pierwszy, więc postaram--pozwolę sobie kilka słów na tentemat powiedzieć.Więc mamy te flagi pozasercowe,jak i sercowe.Fla-flagi-- czerwone flagi pozasercowe, którekażą o tym myśleć, to bóleneuropatyczne.To, co już mówiłem, zaburzeniaze strony układu żołądkowo-jelitowego.O nerkach i oośrodkowym układzie nerwowym będą mówili-paniprofesor Chyżorek i pan profesorNiemczyk.

Natomiast, flagi sercowe to,przerost mięśnia sercowego i cojest istotne brak dziedziczenia zmężczyzny na mężczyznę, prawda?Bo jest to, chorobazwiązana z chromosomem X, czyli mężczyznama syna dzięki temu, żeten syn otrzymał chromosom Y odniego.W związku z tym, jeśliwidzimy transmisję mężczyzna-mężczyzna kardiomiopatii, no tonie jest to, choroba

Fabry'ego.Charakterystyczne zmiany w EKG: krótkiodcinek PQ, bradykardia, niewydolność chronotropowa.W dalszym etapie rozwijają siębloki przedsionkowo-komorowe.W EKG przerost mięśnia lewejkomory.Dosyć charakterystyczne jest to, żeprzerost jest stosunkowo mały w stosunkudo tego, czego moglibyśmy sięspodziewać po EKG.W przeciwieństwie do amyloidozy, gdziejest odwrotnie.

Widzimy obniżenie, strainu,czasami pojawia się poszerzenie opuszki aorty.Niedomykalności zastawki mitralnej są zreguły łagodne do umiarkowanych, nie wymagająleczenia, ale w niektórych sytuacjachmogą być istotne.Dosyć charakterystyczny jest, przerostmięśni podawkowatych i obraz rezonansu magnetycznegoserca, kiedy mamy obniżone czasyw sekwencjach T1 i, charakterystycznąlokalizację późnego wzmocnienia pokontrastowego,śródkomorowo w segmencie podstawnym ściany dolnobocznej.

Im więcej tych flag,tym oczywiście rozpoznanie choroby jest nambliższe.Natomiast, flagi nie-- czerwoneflagi nie służą do rozpoznania choroby,tylko do jej podejrzewania.Żeby rozpoznać chorobę, musimy określićaktywność alfa-galaktozydazy, a następnie wykonać,genotypowanie.

W przypadku mężczyzn właściwie obniżeniealfa-galaktozydazy, aktywności alfa-galaktozydazy jest już-- umożliwiapotwierdzenie choroby Fabry'ego.Oczywiście każdego takiego pacjenta genotypujemy.Natomiast w przypadku kobiet, nawetprzy prawidłowej aktywności, przy istotnym podejrzeniuchoroby Fabry'ego powinniśmy zrobić badaniegenetyczne, gdyż u kobiet z uwagina losową inaktywację chromosomu Xten fenotyp jest bardzo zróżnicowany.

Natomiast z zaleceń, jeśli mamyjuż kardiomiopatię czy przerost mięśnia sercowego,to z zaleceń Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego wiemy, że powinniśmy zrobić badaniegenetyczne, najlepiej panelem, który zawiela-zawieraprzynajmniej geny powiązane z kardiomiopatią.Pytanie, czy w ogóle niecałym WES-em.I te badania na szczęściesą coraz bardziej w Polsce dostępne.Ja generalnie jestem zwolennikiem tego,żeby jeśli mamy pacjenta, z

kardiomiopatią przyrostową czy z przyrostemmięśnia sercowego, to właśnie dążyć doostatecznej, ostatecznego rozpoznania, ustaleniaostatecznej przyczyny, a nie tylko dowykluczenia chorób, które możemyleczyć, aczkolwiek jest to bardzo ważne.

Proponowane są różne stadia kardiomiopatiiw chorobie Fabry'ego.Pierwsze stadium czy zerowe tojeszcze nie mamy przerostu.W drugi-- w pierwszymstadium, czyli tym kolejnym, pojawia sięprzerost, ale jeszcze bez włóknienia.W drugim stadium, czyli trzecimz kolei, to mamy przerost zezwłóknieniem i ostatnie stadium tojest takie, gdzie generalnie choroba jestna tyle zaawansowana, że włóknieniejest rozległe, często pojawia się dysfunkcjaskurczowa i za wiele jużniestety temu pacjentowi nie możemy pomóc.

W poszczególnych stadiach występują teżróżne objawy, o których już wcześniejmówiłem.Teraz niestety nie mam czasu,żeby to wszystko omawiać, ale jakwidzimy, wraz z postępemchoroby pojawia się coraz więcej dolegliwościi patologicznych zmian czy tow EKG, czy w echokardiogramie.

Jeśli więc chodzi oprogram lekowy, to mamy rozpoznanie chorobyz uwzględnieniem genotypu.Najpierw musimy oczywiście mieć rozpoznanie,a więc pamiętamy, u których pacjentównależy podejrzewać chorobę Fabry'ego imamy pacjenta bezobjawowego i pacjent objawowy.

No poza sercem oczywiście jakokardiolog patrzymy na serce, ale mogąbyć też zajęte inne organyi często są zajęte, zanim zajętejest serce.I ten pacjent może wymagaćleczenia na przykład enzymatyczną terapią zastępcząz powodu zajęcia innych objawównawet mimo zdrowego serca.

Podejmujemy decyzję o terapii.Jeśli tak, no to rozpoczynamy.Enzymatyczna terapia zastępcza lub migalastat.Jeśli nie, to pacjentów obserwujemy.Monitorowanie przebiegu choroby według programuNFZ co sześć miesięcy.Pacjentów nieleczonych, no wypadałoby wzwiązku z tym też pewnie cosześć, a przynajmniej co dwanaściemiesięcy obserwować i ocenić, czy nienabywają wskazań do, leczeniaprzyczynowego.

Program lekowy czego wymaga?Jeśli chodzi o kardiologa, to-towidzimy w badaniach troponina.Ja z reguły oznaczam teżNT-proBNP.Uważam, że to dosyć istotny

parametr.W-- Jeśli chodzi obadania to EKG, echokardiografia spoczynkowa, dwudziestoczterogodzinnemonitorowanie EKG metodą Holtera, rezonansw uzasadnionych przypadkach.Na starcie w cudzysłowie robimywszystkim, a później co trzy, pięćlat.Chyba że coś się zmieniaw przebiegu klinicznym, widzimy, że pojawiająsię zaburzenia rytmu, zmieniasię EKG, to wówczas tych pacjentówkierujemy do rezonansu troszeczkę szybciej.

Natomiast w monitorowaniu leczenia mamydalej konsultację kardiologiczną i znowu cosześć miesięcy echokardiografię spoczynkową.Moim zdaniem to trochę zaczęsto, no ale taki jest wymóg.W uzasadnionych przypadkach dwudziestoczterogodzinne monitorowanieEKG metodą Holtera.Ja staram się robić copół roku, no oczywiście przynajmniej razw roku.Ciśnienie krwi tętniczej to mierzymyna każdej wizycie i obraz rezonansuto już o tym Państwumówiłem.

Teraz to, co jest charakterystycznew tym rezonansie, może słabo towidać, ale na następnym przezroczubędzie już widać.To właśnie, to lokalizacja późnegowz-wzmocnienia pokontrastowego.Em, w przypadku braku leczeniawłóknienie postępuje i zajmowane są innesegmenty.I natomiast bardzo ważną sprawąjest to, że u kobiet,to późne wzmocnienie pokontrastowe możejuż być obecne przy braku przerostu,mięśnia lewej komory.I to, cóż mówiłem wcześniej,że akumulacja Gb3 rozpoczyna się bardzowcześnie i możemy to obserwowaćw rezonansie poprzez obniżenie czasu sekwencjiT1 zależnej.Tutaj strzałką na tym przezroczujest, pokazane to typowe włóknienie,czyli późne wzmocnienie pokontrastowe wrezonansie magnetycznym.

RT wskazania: mamy polskie wytyczne.Znowu nie ma czasu, żebywszystko szczegółowo omawiać, ale na pewnonie jest to tylko przerostmięśnia lewej komory, ale też inne,parametry z badańKtóre kardiologiawykonuje, które kwalifikują pacjenta do takiegoleczenia.Co istotne, i comoże być trochę frustrujące, to jeślirozpoczynamy leczenie i obecny jużjest przerost mięśnia lewej komory, toniestety u większości pacjentów tenprzerost, bo aż w siedemdziesięciu procent

będzie, postępował.Czyli my do końca niewyleczymy już wtedy tego pacjenta, alena pewno możemy spowolnić postępchoroby.

I teraz, pracez ostatnich lat.Dosyć ciekawe, bo stadia zajęciaserca w chorobie Fabry'ego na podstawieprostych parametrów echokardiograficznych.Pierwsze, stadium to jestbez zajęcia serca, znaczy w zerowymstadium.W pierwszym stadium mamy przerostpowyżej dwunastu milimetrów, w drugim pojawiasię powiększenie, lewego przedsionkapoprzez wykorzystanie lawii indeksacji.Natomiast w stadium trzecimmamy już obniżoną frakcję, wyrzucanialewej komory, obniżoną funkcję skurczowąprawej komory, obniżone TAPSE i cechywysokiego ciśnienia napełniania, dysfunkcji rozkurczowej.

Czy ma to znaczenie?No ma, bo im bardziejzaawansowana stadium choroby, tym rokowanie pacjentówjest gorsze.Mamy też kalkulator ryzyka zdarzeńu pacjentów leczonych w chorobie Fabry'ego.To niestety dosyć zaawansowanyalgorytm, bo, nie tylko mówimyo samym czasie T1, aleteż o jego dyspersji.Niemniej taka praca się pojawiłai pewnie wraz z rozwojem sztucznejinteligencji te narzędzia będą rozwijanei, no będą, [cmoknięcie] namjakby ułatwiały prognozowanie przebiegu choroby.Być może pojawi się takienarzędzie u pacjentów jeszcze nieleczonych ina tej podstawie będziemy moglilepiej, kwalifikować pacjentów do rozpoczęcialeczenia lub jeszcze ich obserwowania.

Dla kardiologów jest,konsensus, dotyczący leczenia choroby Fabry'ego,opubli-opublikowany w dwa tysiące dwudziestymroku.Tak jak mówiłem, wykonujemy badaniapacjentów, okresowo obserwujemy, podejmujemy decyzję owłączaniu leczenia, ale zajmujemy sięteż leczeniem zaburzeń przewodzenia, zaburzeń komorowych,dysfunkcji mikrokrążenia, zawężania wdrodze odpływu lewej komory.

Jest, wśród nas panprofesor Grabowski, więc pozwolę sobie powiedziećo elektroterapii w chorobie Fabry'ego,która-- te zalecenia różnią się niecood zaleceń w innych chorobach.Oczywiście, jeśli mamy objawowy, ob-objawowąbradykardię czy-czy-czy zaawansowany blok przedsionkowo-komorowy, topacjentom implantujemy urządzenia zgodnie z,no r-- z ogólnymi zasadami.Natomiast w przypadku choroby Fabry'ego,możemy rozważyć stymulację dwujamową wprzypadku niewydolności chronotropowej.Czyli mamy sztywny rytm pacjenta,z tego powodu się męczy.Możemy mu zaproponować wszczepienie urządzeniaw przypadku obniżenia frakcji poniżej pięćdziesięciuprocent, bo taka jest,tutaj ten próg odcięcia, wchorobie Fabry'ego i poszerzonych QRS-ów.Możemy zastanowić się nad-- czynależy zastanowić się nad implantacją,CRTP.Natomiast, w sytuacji, kiedy,chcemy implantować pacjentowi urządzenie stymulujące,to nawet to CRTP możebyć rozważane przy wyższej frakcji i,niezależnie od szerokości QRS-u.Jeśli już coś implantować, touważam, że naprawdę warto o tympomyśleć, bo często ci pacjencistają się stymulatorozależni.Według amerykańskich, zaleceń możemyrozważyć implantację stymulatora profilaktyczną, jeśli widzimyposzerzenie QRS-u powyżej stu dziesięciumilisekund.

Co do nagłego zgonu, tojuż mówiłem: nie możemy przenosić niestetykalkulatora ryzyka.W związku z tym decyzjaoparta jest, głównie o to,czy u pacjenta występują,nieutrwalone często skurcze komorowe i wjaki sposób wygląda późne wzmocnieniepokontrastowe w rezonansie.Jeśli te objawy są nasilone,to raczej będziemy się skłaniali dotego, żeby pacjentowi, -- żebypacjenta zabezpieczyć kardiowerterem-defibrylatorem.

Wielodyscyplinarność w chorobie Fabry'egonawet dochodzi już do tego stopnia,że proponuje się taki kardiologicznyteam, gdzie jest specjalista kardiolog,chirurg, specjalista obrazowania, genetyk.Myślę, że to już idzietrochę za daleko, no ale takiegłosy już się też pojawiają.

[ts] I już podsumowując spojrzeniekardiologa na chorobę Fabry'ego: mamy terapięcelowaną, najlepiej zanim wystąpi przerost.Oczywiście zachowując wskazania do takiejterapii.Leczenie: inne ACE inhibitory, sartany,leki przeciwkrzepliwe w przypadku migotania przedsionków,prawdopodobnie flozyny, jeśli ART, tobez amiodaronu.Leczenie niewydolności serca, zdrowy stylżycia.Obrzęki limfatyczne to podkolanówki uciskowe.Ablacja zaburzeń rytmu bardzo skuteczna,stymulator ICD, leczenie wad zastawkowych.Do monitorowania, choroby mamyteż na przykład takie narzędzie, którenazywa się FASTeX.Proszę zauważyć, że w tejdomenie, sercowej zwracamy uwagę naprzerost, dysfunkcję rozkurczową, aleteż zmiany w EKG,i zaburzenia rytmu oraz obecnośćlub nie, kardiowertera-defibrylatora lub układustymulującego serce.

Mamy już-- wiosna coraz bliżej.Zdjęcie jednego z pacjentów zkardiomiopatią, co prawda nie z chorobąFabry'ego.Dziękuję serdecznie za uwagę iżyczę owocnej konferencji, bo zdaje się,że jest to pierwszy wykład.