Choroba Fabry'ego – współczesna diagnostyka

Dzień dobry państwu.Z tej strony Michał Tkaczyszyn.Ja jestem kardiologiem z Wrocławia.Szanowni Państwo Przewodniczący, bardzo dziękujęza zaproszenie.Pani doktor Holzman teżserdecznie dziękuję za zapowiedzenie tego wykładu.

Proszę Państwa, nie wiem, czyPaństwo pamiętacie natomiast jeszcze niedawno amyloidozateż miała być chorobą rzadką.To tak nawiążę do chorobyFabry'ego, ale po rozpowszechnieniu diagnostyki, porozpowszechnieniu testów nieinwazyjnych okazuje się,że wcale taką rzadką chorobą niejest, jak przypuszczaliśmy, kiedy diagnostykabyła oparta na biopsji.Więc to pokazuje niesamowity rozwójtej dziedziny, o której mówiła wcześniejpani doktor.Ja natomiast chciałbym powiedzieć ochorobie prawdziwie rzadkiej, wręcz ultra rzadkiej.Choroby ultra rzadkie, proszę Państwa,to choroby, które dotykają jednej osobyna pięćdziesiąt tysięcy, a nawetrzadziej.I choroba Fabry'ego, która zpunktu widzenia patofizjologii jest sfingolipidozą, faktycznienależy do tej grupy choróbultra rzadkich.

Też chciałem tylko przypomnieć, żetydzień temu, dwudziesty dziewiąty luty, tentaki rzadki dzień, który sięzdarza, raz na kilka lat,był także dniem chorób rzadkichw naszym kraju.Więc przechodząc do konkretów chorobaFabry'ego, jest defektem genetycznym, wrodzonymdefektem genetycznym, gdzie gen GLAsprzężony z chromosomem X jest wadliwy

i to prowadzi do niedoboru,różnego stopnia niedoboru enzymu alfa-galaktozydazy Aw naszym organizmie, która zajmujesię rozkładaniem pewnych konkretnych sfingolipidów.Nie wgłębiając się tutaj wszczegóły, można powiedzieć, że jeden takikonkretny sfingolipid globotriazyloceramid ulega akumulacjiw organizmie.On jest nieefektywnie rozpuszczalny igromadzi się w różnych tkankach, atakim biomarkerem relatywnie najprostszym dopomiaru i do weryfikacji, czy niemamy do czynienia z akumulacjątych konkretnych sfingolipidów w organizmie jestlysoGL3.Tutaj ten taki trudny skrótna czerwono.Proszę państwa, to jest troszkętak jak z NT-proBNP, mówimy peptydynatriuretyczne, a mierzymy NT-proBNP, boten pomiar jest wiarygodny, stabilny iosiągalny też technicznie.Podobnie z lysoGL3 jest pewnymtakim biomarkerem, który nam odzwierciedla tospichrzanie w różnych tkankach globotriazyloceramidu.

Te tkanki podstawowe, u których,w których ten sfingolipid, te sfingolipidyulegają spichrzaniu i je niszcząto układ nerwowy, skóra, serce inerki.Chciałem Państwu pokazać taki jedenslajd dotyczący patofizjologii tego schorzenia.Od tych pierwszych lizosomalnych spichrzeńsfingolipidów poprzez, na początku uszkodzenie komórek,wreszcie stan zapalny, przerost poszczególnychtkanek i na końcu śmierć komóreki zwłóknienie.To jest kontinuum nierzadko trwającewiele lat.Pacjenci z tych różnych grup

narządów doświadczają rozmaitych objawów i powikłań.I niestety bardzo często tadiagnostyka trwa latami.Odwiedzani są rozmaici specjaliści, którzyno, mają duży problem z objawamii patologiami narządowymi o niejasnejetiologii.I niestety to, że chorobajest ultra rzadka i nie spodziewamysię jej u akurat zgłaszającegosię do nas pacjenta, prowadzi dotego, że ona jest rozpoznawanarelatywnie późno.Powikłania nefrologiczne, kardiologiczne, neurologiczne inp.Skórne choroby Fabry'ego są dosyćdobrze opisane.Są całe sesje przypadków, gdzieczęstość tych poszczególnych powikłań jest szacowanana podstawie małych kohort pacjentówbądź połączenia takich kohort w grupymiędzynarodowe.Te objawy są dosyć dobrzeopisane i warunkują postawienie prawidłowego rozpoznania.

My oczywiście na kardiologii zajmujemysię sercem i chciałbym na początku,przy okazji diagnostyki tego schorzeniapowiedzieć Państwu, gdzie my pozycjonujemy tychpacjentów, gdzie myślimy w ogóleo chorobie Fabry'ego?To, proszę państwa, są pacjencizazwyczaj z zachowaną frakcją wyrzutową iz pogrubieniem ścian lewej, prawejbądź obu komór.Także HFpEF i pogrubienie ściankomór to jest ta grupa pacjentów,u których my w ogólepodejrzewamy to schorzenie.Nie będę Państwu długo mówiło innych narządowych powikłaniach i objawach.To jest troszeczkę takie układaniepuzzli w jedną całość, używając takiegoporównania.Dużo zależy niestety od przypadku,kto w końcu połączy te wszystkie

objawy w jedną całość. Natomiast jeśli chodzi o diagnostykę kardiologiczną, to tak jak już mówiłem, mamy przerost. Mamy niejasny przerost nietłumaczony jakimiś innymi nieprawidłowymi warunkami napełniania komór czy nietłumaczony chociażby nadciśnieniem tętniczym. Natomiast takie dodatkowe, takie dodatkowe dolegliwości, które tutaj zwracają uwagę, to nieprawidłowości w EKG czy bardzo określony wzór nieprawidłowości w rezonansie magnetycznym serca.

To oczywiście szczególnie dotyczy mężczyzn z tego względu, że posiadają oni jedną kopię chromosomu X, natomiast u kobiet dochodzi całe spektrum innych patologicznych czy fizjologicznych elementów z zakresu genetyki człowieka. Tu przepraszam, tylko wyłączę drukarkę, bo mi się włączyła. U kobiet dochodzi cały szereg zjawisk, które my kardiolodzy nie do końca rozumiemy, takich jak na przykład lajonizacja chromosomu X czy, czy chociażby skośne dziedziczenie. Przepraszam za to. Wyłączę tylko tą drukarkę. Także diagnostyka głównie dotyczy mężczyzn.

Taka podstawowa ocena kardiologiczna to oczywiście diagnostyka genetyczna i multimodalny monitoring układu krążenia czy wreszcie ocena objawów chorobowych. Jeśli chodzi tutaj o tą

diagnostykę, to oczywiście na początku oceniamypacjenta klinicznie, oceniamy EKG iechokardiografię.Dodatkowe metody diagnostyczne do ocenyzaburzeń rytmu czy wreszcie elektroterapia.Tutaj chciałbym, chciałbym powiedzieć, chciałbymtutaj powiedzieć w szczególności o oceniew kierunku zaburzeń rytmu serca,gdyż my bardzo proaktywnie poszukujemy tutajzaburzeń rytmu i przewodzenia.Natomiast zaczynamy oczywiście od kliniki,od objawów, od diagnostyki genetycznej.

Tutaj pokazuję Państwu przykładowy wynikoceny stężenia suchej kropli krwi, stężeniaalfa galaktozydazy i tego biomarkeraLizo GL3, które my oceniamy, tutajakurat wartości prawidłowe.Chciałbym zwrócić uwagę na licznedodatkowe komentarze dotyczące specyfiki testów genetycznych.My oczywiście jako kardiolodzy niejesteśmy tak biegli w interpretacji wynikówbadań genetycznych.Bardzo ważne jest, żeby genetykkliniczny doświadczony mógł później te wynikiskonsultować i udzielić pacjentom irodzinom poradnictwa.My tutaj we Wrocławiu korzystamyz pomocy pana profesora Śmigla iprosimy o konsultacje tych wyników.

Monitoring układu krążenia to oczywiściemultimodalne obrazowanie, ocena w kierunku zaburzeńrytmu serca i ocena biomarkerówkardiologicznych.Te zapisy EKG czy Holterypotrafią być bardzo zwodnicze.Tutaj pokazuję Państwu jeden takiwycinek badania holterowskiego do złudzenia przypominającypreeksytację.To nie jest preeksytacja, natomiastu pacjentów z chorobą Fabry'ego pewne

zjawiska elektryczne dotyczące przedsionków iprzewodzenia impulsów elektrycznych powodują właśnie takiwzorzec pseudo preeksytacji w zapisachEKG i zapisach holterowskich.Natomiast diagnozujemy też tych pacjentówpod kątem standardowych schorzeń typu chorobawieńcowa, typu inne patologie mogąceodpowiadać za dolegliwości.

I tutaj chciałbym pokazać Państwutaki przykład badań laboratoryjnych u pacjentki,która zgłosiła się na pierwsząwizytę kardiologiczną.Podwyższone troponiny, podwyższone NTproBNP iwysoki lipidogram.My oczywiście takich pacjentów diagnozujemyw kierunku choroby wieńcowej, kiedy onizgłaszają dolegliwości ze strony układukrążenia.Czyli nie zapominamy o tychczęstych, podstawowych chorobach, które oczywiście zchorobą ultrarzadką mogą współwystępować.

I na koniec jeszcze takaciekawostka.Wynik badania ogólnego moczu umłodej kobiety z podejrzeniem choroby Fabry'ego,gdyż ojciec choruje na toschorzenie.Proszę Państwa, chciałbym zwrócić uwagęna rzeczy, na które my niezwracamy zazwyczaj uwagi, a nefrolodzybardzo nas uczą, żeby przywiązywać właśniewagę do szczegółów.Bardzo dużo nabłonków w moczupłaskich, kreatynina niższa niż powinna byćdla takiej grupy wiekowej.Proszę państwa, te nerki hiperfiltrują,bo chcą coś usuwać z organizmu.Więc to taki przykład badaniaogólnego moczu, które kardiolog, ja kiedyśuznawałem za absolutnie prawidłowe, ato badanie ogólne moczu absolutnie prawidłowenie jest.Także dziękuję bardzo za możliwośćtutaj przedstawienia tych kilku elementów dotyczącychdiagnostyki i też z niecierpliwościątutaj czekam na wykład dotyczący leczeniaenzymatyczną terapią zastępczą tych pacjentóww ramach programów lekowych.Dziękujemy, bardzo dziękuję.