Konsultacja pacjenta i rodziny z genetykiem klinicznym

Dzień dobry państwu jeszcze raz witam.Jeszcze raz dziękując za zaproszenie.Opowiem Państwu mam nadzieję, jakta praca genetyka klinicznego powinna współcześniewyglądać.Trochę to porównam z tym,co było kiedyś.Myślę, że to będzie dlaPaństwa bardzo ciekawe doświadczenie i odtej pory będziecie częściej waszychpacjentów konsultowali właśnie z nami.

Ta definicja poradnictwa genetycznego czyteż podstawy poradnictwa genetycznego one mająjuż kilkadziesiąt lat.Zwróćcie Państwo uwagę, że SheldonReed pierwsze swoje takie podstawy poradnictwaopublikował w tysiąc dziewięćset pięćdziesiątympiątym roku, prawdopodobnie na zasadzie trochętakiego odbicia w stosunku dotego, co działo się przed wojnąw-w-w sensie eugeniki, całej ideologiieugenicznej.Przede wszystkim podkreślił brak dyrektywności,który jest warunkiem koniecznym porady genetycznej.Ja do tego jeszcze wrócę.A sama porada to jestproces mający na celu wyjaśnienie wszystkichproblemów wynikających z wystąpienia lubryzyka wystąpienia choroby genetycznej w rodzinie.No i warunek konieczny, tonie muszę Państwu tego tłumaczyć, tojest sformułowanie właściwej diagnozy.Bez tego, bez tego jesteśmyślepi.Nawet nie musi być tokonkretna diagnoza, ale żeby chociaż byłato grupa konkretnych chorób, wtym wypadku kardiogenetycznych.No i mamy określone celeporadnictwa genetycznego, które tu dla Państwawymieniam.Ja może zwrócę uwagę nate dwa, które z naszego punktuklinicznego są najistotniejsze.

Chodzi o uzyskaniu i-- chodzio uzyskanie, ale też i omówieniez pacjentami i z rodzinąpełnej informacji czy pełnej wiedzy orozpoznanej chorobie genetycznej, jej przebiegu,istniejących możliwościach leczenia.Też zrozumienie istoty genetycznego uwarunkowania,przyjęcie takiego postępowania, które będzie wynikiemdecyzji podjętej przez skonsultowanych.No i ostatni punkt podjęcietakich form postępowania, które umożliwią optymalneprzystosowanie chorego do życia.My to oczywiście nazywamy takjak wy quality of life ipodjęcie działań zmniejszających do zmniejszeniaryzyka ponownego wystąpienia choroby w rodzinie,między innymi prób leczenia.

Istnieją pewne pryncypia poradnictwa genetycznego,czyli pewne zasady rozpoznania etiologii choroby.O tym już przed chwilkąPaństwu mówiłem.No i ta niedyrektywność porady.Ja tutaj napisałem, że nienależy jej mylić z brakiem możliwościodpowiedzi albo z milczeniem napytanie: Co zrobiłby Pan albo Panina moim miejscu?, albo Cozrobiłaby rodzina na moim miejscu?.No, powinienem jako lekarz teżumieć na takie pytanie odpowiedzieć iteż mieć szansę własne zdaniew wielu wypadkach wyrazić.

Zwracam uwagę na rozróżnienie specyfikigenetycznego uwarunkowania choroby w populacji dziecięcej,gdzie najczęściej mutacja oznacza poprostu chorobę i dorosłych, gdzie najczęściejmutacja oznacza predyspozycje.To nie to samo.To znaczy, że w populacjidorosłych najpewniej znajdziemy takie osoby, którenie będą w ogóle prezentowałyfenotypu, a będą miały mutacje.Wobec czego uważamy, że wwieku dorosłym istnieją zapewne jeszcze dodatkoweczynniki, które powodują, że tamutacja rzeczywiście się ujawnia.

Oczywiście ta specyfika chorób układusercowo naczyniowego jest głębsza.Bo zwróćcie Państwo uwagę, żesą takie choroby, na które myzwracamy większą uwagę w ramachkardiogenetyki.To są oczywiście te choroby,dla których się dzisiaj spotykamy, czylikardiomiopatie, ale także choroby aorty.I ja bym powiedział, żenie tylko piersiowej.Głównie nas interesuje aorta, aortapiersiowa, ale generalnie aorta w całymprzebiegu, ale również dziedziczne zaburzeniarytmu.I pod tym kryje się,kryją się po prostu kanałopatie.No, nie muszę tutaj państwaprzekonywać, że to jest najistotniejsze wrodzinach, w których występują przypadkiSCD.

Mamy tutaj pewien problem.Zobaczcie Państwo w tym punkcieczwartym, gdzie w momencie, kiedy wykrywamyokreśloną zmianę, ta zmiana znowuniekoniecznie musi oznaczać chorobę.Prawdopodobnie są dodatkowe elementy czydodatkowe czynniki, które niewątpliwie biorą udziałw ujawnieniu się takiej choroby.Te czynniki tych czynników jeszcze

niezbyt dobrze poznaliśmy.Te czynniki jeszcze niezbyt dobrzepoznaliśmy.No ale wiele spośród znanychmutacji w wielu genach jest jużnam znanych.

Wracając do tego pytania postawionegona początku, czyli na czym polegapraca genetyka współcześnie?Zwróćcie Państwo uwagę, że tojest taki chyba miesiąc albo rokz mojej aktywności.To nie przypomina w żadensposób pracy w poradni genetycznej.To przypomina raczej ścisłe kontaktyz rodzinami, zachęcanie tych rodzin albopacjentów do różnych form organizowaniasię.Ja jestem w stanie wrazze swoim zespołem przeprowadzić dni medycznew trakcie takich integracji rodzindla ultra rzadkiego albo rzadkiego zespołu,gdzie tych rodzin jest dosłowniedziesięć, piętnaście, dwadzieścia w Polsce.

Bardzo zależy nam jednak nałączeniu chorób w grupy.Nie dlatego, że to wyłą--nie dlatego, że to są chorobyultra rzadkie w wielu przypadkach,ale dlatego, że symptomatologia jednak możebyć podobna w przypadkach różnychmutacji.Oczywiście na poziomie terapii genowejw przyszłości to będzie, będzie tozróżnicowanie zachowane, ale na-na jakbyprzyjmując leczenie objawowe powinniśmy te chorobyw grupy łączyć.Tutaj taki przykład akurat podałemchoroby chorób neurologicznych.No i wielodyscyplinarność.My jesteśmy od tego, żebyrozpoznać fenotyp.Wy jesteście od tego, żebyrozpoznać fenotyp kardiologiczny.My jesteśmy od tego, żebyłączyć fenotypy, więc znowu, jeżeli jestto fenotyp kardio-kardioneurologiczny, bardzo dobrzejest wiedzieć, że również należy skonsultowaćpacjenta i jego rodzinę najprawdopodobniejz neurologami, którzy znają się natej grupie chorób. No i okrestranzycji, czyli okres przejścia od wiekudziecięcego w wiek dorosły.

Drodzy państwo, no nie byłobygenetyki bez publikacji naukowych, ale szczególnienie byłoby genetyki taką, jakąrozumiemy w tej chwili, bez wytycznychopieki w języku polskim.I my mamy konkretne grupychorób, konkretne choroby, gdzie te wytyczne

opisujemy nie dla siebie, niedla lekarzy w Stanach Zjednoczonych czyw Europie, tylko dla polskichlekarzy, najczęściej lekarzy rodzinnych.Więc stworzymy taki model.From bench to bedside tojest jakby motto naszych działań.To jest takie-- pokazuje państwu,jak to wygląda w praktyce.To są rodziny z jednąz chorób genetycznie uwarunkowanych.

No i wdrażamy również, czyteż nadzorujemy, terapie eksperymentalne, tak jaktutaj u niemowlęcia z cechamiklinicznymi zespołu Noonan.To rozpoznanie zostało, jak Państwowidzicie, tutaj na dole slajdu potwierdzonez kardiomiopatią przerostową, ze zwężeniemdrogi odpływu z lewej komory.To jest ciężka niewydolność mięśniaserca, dodatkowo zwężenie zastawki pnia płucnegoi mutacja w genie PTPN11,czyli charakterystyczna dla-- czy, czy genucharakterystycznego dla zespołu Noonan.Ale ta mutacja jest trochęinna.To jest mutacja, która zahaczao szlak komórkowy mTOR, a zatemistnieją pewne przesłanki do podjęciaterapii rapamycyną, nawet jeśli jest tooparte o tylko jedną, wyłączniejedną publikację, czy jest to napodstawie wyłącznie jednej publikacji.

Generalnie, pamiętacie Państwo, że rasopatięto jest aktywacja szlaku MAPK raz,ale w odniesieniu do niektórychmutacji aktywowany jest na zasadzie prawdopodobnietakiej zakładki również drugi szlaksygnałowy.I tu zwracam Państwa uwagę,że my przystępując do prób leczeniaalbo wynalezienia, albo inaczej, ehm,jakby wykoncypowania, o tak powiem, terapiieksperymentalnej, myślimy nie nad konkretnymgenem albo białkiem, tylko nad szlakiemsygnałowym, w którym to białko,który to białko jest zaangażowane.Tak jak tutaj PTPN11 oddziałujena mTOR2, a więc zastosowanie sirolimusczy rapamycyny ma tutaj korzyści.Tak jak Państwo widzą, tekorzyści były przejściowe.Tutaj zaznaczone kolorem czerwonym.Niestety te ciśnienia przez tętnicępłucną na poziomie tętnicy, zastawki tętnicy

płucnej one później wzrosły.Te ciśnienia niższe utrzymały sięod drogi odpływu z lewej komory,no ale potrzebne było dołączeniedodatkowego leku.Niemniej pytanie zasad-- właściwe tojest, a co gdybyśmy dołączyli preparat,który wpływa na szlak rasmap K?U tego dziecka ciężko chorego.Zazwyczaj, jeżeli myślimy o terapiacheksperymentalnych w populacji dziecięcej, to raczejmyślimy u dzieci ciężko chorych.

Drodzy Państwo, najważniejsze wyzwania kardiogenetyki.Compliance.Ta compliance w przypadku rodzinjest wysoka, ale compliance w przypadkudorosłych chorych z chorobami kardiogenetycznymijest niska, a to ma dużeznaczenie w przypadkach profilaktyki, więcchodzi również o compliance w odniesieniudo badań genetycznych.W rodzinach występuje zmienna penetracja.W wielu przypadkach brak jestmateriału genetycznego, tkankowego, nie zachowuje sięw przypadkach nagłego zgonu sercowego,więc w wielu przypadkach nie mamykogo badać.Zwróćcie Państwo na to uwagę.No i badania rodzinne sąnadal koniecznością w tych przypadkach, kiedydaną zmianę klasyfikujemy jako warianto nieznanym znaczeniu klinicznym i otym sobie zapewne jeszcze porozmawiamy.Staramy się badać osoby żyjącei chorujące i to jest najważniejszeprzesłanie dla Państwa.

Kardiologu, do it yourself.Oceń sam istotność wariantu.Określ za i przeciw rozpoznaniudanej choroby genetycznej.Dokonaj wstępnej stratyfikacji swojej grupypacjentów z określoną chorobą genetyczną, abyzoptymalizować ich kontrolę, leczenie.Uwaga!W ten sposób też należymyśleć.No i zawołaj genetyka, abyocenił zasadność opieki wielospecjalistycznej, pomógł wjej realizacji, możliwość zastosowania nowycheksperymentalnych terapii, przejął opiekę nad rodziną,grupą chorych.

A więc tradycyjne rozumienie genetykaklinicznego to osoba pracująca w poradnigenetycznej, z którą kontakt jestograniczony.Nowoczesne rozumienie, tak jak staramysię pracować, to jest osoba włączającasię w tok diagnostyczno-leczniczy pacjentazarówno pediatrycznego, jak i dorosłego zchorobą kardiologiczną.I co należy podkreślić ico jest bardzo ważne, rodziny pacjenta.Bardzo dziękuję.