Choroba Fabry'ego. – możliwości terapetyczne

Przechodząc już bezpośrednio do rzeczy.Możliwości terapeutyczne w chorobie Fabry'ego.Na początku tytułem wstępu, oczym będzie w tej krótkiej prezentacji?O czym nie będzie?Chciałbym przede wszystkim powiedzieć otrzech rzeczach.Po pierwsze o programie NFZ-tuleczenia choroby Fabry'ego.Po drugie, bezpośrednio główny temattej prezentacji, czyli leczenie swoiste chorobyFabry'ego - terapia celowana.I po trzecie, na końcukrótko doświadczenia mojego ośrodka.O czym nie będzie wtej prezentacji?Nie będzie o leczeniu choróbwspółistniejących oraz nie będzie o terapiacheksperymentalnych, terapiach na ten momentniedostępnych w Polsce .

Leczenie choroby Fabry'ego jest objęterefundacją Narodowego Funduszu Zdrowia w ramachprogramu lekowego.Na ten moment program lekowyobejmuje dwie subst-- dwa rodzaje terapii.Po pierwsze enzymatyczna terapia zastępczadostępna od 2019 roku i terapiaszaperonowa dostępna od roku 2020.Jak każdy program lekowy jestto świadczenie gwarantowane, oparte na innowacyjnych,kosztownych substancjach.Prowadzone jest tylko we wybranychjednostkach, no i oczywiście pacjent wramach tego programu jest leczonybezpłatnie.

Jak wygląda kwalifikacja do programulekowego leczenia choroby Fabry'ego?Krok pierwszy, czyli przesiewowe badaniapacjenta, u którego mamy podejrzenie chorobyFabry'ego należy wysłać na badaniaprzesiewowe.Najprościej i najłatwiej chyba tozrobić za pomocą testu suchej kropli.Jest to badanie nieodpłatne dlapacjenta.Jeżeli mamy podejrzenie choroby Fabry'ego,należy następnie wykonać badanie genetyczne, którepotwierdzi bądź wykluczy oraz dokładniesprecyzuje rodzaj mutacji.Jeżeli na podstawie badania genetycznegomamy potwierdzoną chorobę Fabry'ego, wówczas takipacjent kieruje się do ośr-ośrodka oferującego leczenie choroby Fabry'ego.Lista tych ośrodków jest dostępnana stronie, tak jak tutaj Państwupokazałem i w tym ośrodkupacjent ma przeprowadzony szereg badań, któresą wykonywane i po wykonaniutego całego panelu badań lekarz zośrodka kierującego wysyła wniosek dozespołu koordynującego do spraw chorób ultrarzadkich,który wydaje decyzję co dozasadności leczenia.To by było tyle, jeżelichodzi o program lekowy.

Przechodząc już do głównej częściwystąpienia, mianowicie możliwości terapeutyczne.Na chwilę obecną w Polscemamy tak naprawdę dwa rodzaje terapii,dwie ścieżki.Pierwsza to enzymatyczna terapia zastępczai tutaj mamy dostępne w Polscedwa preparaty, ale zarejestrowanapegunigazydaza alfa w zeszłym roku wUnii Europejskiej w maju ubiegłegoroku też jest dostępna, ale wPolsce mamy w ramach programulekowego agalizydazę alfa i agalizydazę betai to jest enzymatyczna terapiazastępcza.No i druga forma terapii,ta druga ścieżka, terapia szaperonowa itutaj jeden preparat migalastat.

Enzymatyczna terapia zastępcza.Terapia dostępna od 2001 roku.Idea leczenia choroby Fabry'ego na,za pomocą enzymatycznej terapii zastępczej opierasię na podawaniu na substytucjiniedziałającej alfa-galactozydazy.Podajemy rekombinowane enzymy.Tak jak wspomniałem, w Polscemamy dwa dostępne preparaty: replagali, fabrazym.Preparaty to są podawane dożylnieco dwa tygodnie w ośrodku kierującym,w ośrodku leczącym, czyli pacjentco dwa tygodnie musi przyjechać doszpitala na, na infuzję.Terapia ta jest dostępna odósmego roku życia.Wskazania do terapii obejmują, obejmująmężczyzn z klasyczną postacią choroby, niezależnieod objawów oraz kobiety objawowe,tutaj rozumiane także jako kobiety zzajęciem narządowym, z klasyczną postaciąchoroby Fabry'ego.To, co jest istotne, jeżelichodzi o enzymatyczną terapię zastępczą, tointerakcje lekowe.Jeżeli jesteśmy zobligowani i zmuszenido włączenia któregoś z poniższych leków,no to stanowią one bezwzględneprzeciwwskazanie i musimy enzymatyczną terapię przerwać.

Kogo leczyć?Szanowni Państwo, to jest dokumentjuż sprzed kilku lat.Dokument europejskiej grupy roboczej natemat enzymatycznej terapii zastępczej.Jakie są wskazania, przeciwwskazania doleczenia?To jest jedna z tabeli,w której są ściśle określone wskazaniado włączenia enzymatycznej terapii zastępczej.Zda-- z racji tego, żejesteśmy na kongresie kardiomiopaty pozwolęsię skupić tylko na kardiologicznychwskazaniach do, do leczenia zapomocą enzymatycznej terapii zastępczej.I tak naprawdę proszę spojrzeć,że niezależnie, ty, po lewej stroniekolumna, czy są to mężczyźni,czy są to kobiety, czy jestto klasyczna, czy nieklasyczna postaćchoroby.Tak naprawdę kardiologiczne wskazania sądokładnie te same i co oneobejmują?Przerost mięśniówki i lub zaburzeniarytmu, takie jak bradykardia, migotanie przedsionkówczy zaburzenia repolaryzacji .

Kiedy zacząć leczenie?No, wydaje się, że imszybciej, tym lepiej.Zdążyć przed włóknieniem raz, yhm,coś takiego usłyszałem na jednym zwykładów.I to rzeczywiście jest prawda.Im wcześniej rozpoczniemy leczenie, zanimchoroba, choroba ulegnie progresji, zanim dojdziedo włóknienia serca, wtedy teefekty leczenia są dużo lepsze.Tak jak chociażby w tymbadaniu trzydziestu dwóch chorych, u którychwłączono enzymatyczną terapię zastępczą.I proszę spojrzeć, że cipacjenci z bardziej zaawansowaną chorobą, którzymieli bardziej zaawansowane włóknienie. Oni rokujągorzej niż ci pacjenci, u którychnie ma uwłóknienia.To tutaj jest przedstawiona funkcjalewej komory, przedstawiona jako, jako strainrate.

Czy ta terapia działa?Tak, ta terapia działa.Ja się pow-- pozwolę skupićsię przede wszystkim na kardiologicznych efektach,czyli redukcja masy mięśniówki lewejkomory, redukcja grubości ściany.W badaniu rezonansu.Poprawa objawów.Frakcja wyrzutowa pozostaje bez zmian.Te badania, które przedstawiałem tobyły badania u pacjentów, u którychwłączano de novo enzymatyczną terapięzastępczą.To jest badanie ciekawe, uktórych porównano pacjentów z de novowłączonym leczeniem u pacjentów versuspacjenci w trakcie leczenia enzymatyczną terapiązastępczą versus pacjenci bez leczeniajako grupa kontrolna.Przechodząc bezpośrednio do wniosków.

Znowu - najbardziej korzystają cipacjenci, którzy mają przerost mięśnia sercowego.U nich włączenie enzymatycznej terapiizmniejsza masę mięśniówki lewej komory.Globalnie u wszystkich pacjentów enzymatycznaterapia zastępcza raczej nie cofa, raczejnie cofa przerostu.Raczej nie, nie jest wstanie odwrócić biegu choroby, ale zapobiegaćjego dalszej progresji.

A jak to wygląda długofalowo?Już podsumowując ostatni slajd dotyczącyenzymatycznej terapii zastępczej.To były badania, które przedstawiająbadania krótkie jedno, dwu, trzy, czteroletnią.To jest badanie dziesięcioletnia obserwacjau czterdziestu pięciu pacjentów, czyli jakna chorobę Fabry'ego spora grupaosób.Jakie są jej długofalowe efekty?Niewątpliwie trwała poprawa objawów klinicznych.Jeżeli, jeżeli chodzi o masęmięśnia lewej komory krótkoczasowo może, byćmoże dochodzi do niewielkiej regresjimasy mięśniowej lewej komory, aczkolwiek taregresja statystycznie wychodzi nam istotna,znamienna, aczkolwiek klinicznie te efekty niesą, nie są znaczące.Niewątpliwie, co jest chyba najważniejszew długoczasowych obserwacjach, zapobiega to dalszejprogresji mięśnia sercowego, zapobiega dalszemuprzerostowi i tak to należy traktowaćraczej niż możliwość wycofania choroby.

Ważnym aspektem enzymatycznej terapii zastępczejsą przeciwciała przeciwko agalazydazie.Substytuujemy enzym i immunizujemy pacjenta,co powoduje, że u czterdziestu procentpacjentów średnio, częściej mężczyzn zklasyczną postacią choroby, może dochodzić dopowstawania przeciwciał.Przeciwciał przeciwko agalazydazie i ichstężenie koreluje z wyższym stężeniem markerachoroby, czyli z OGB3.O ile ta korelacja jestudowodniona, tak w zależności pomiędzy mianemprzeciwciał, pomiędzy ich zdolnością dohamowania enzymu, pomiędzy stężeniem tego właśniemarkera Lizogb3, a tak naprawdęto, co nas na końcu interesujeefekt kliniczny, tutaj te współzależnościnie są do końca jasne.I jakie jest tak naprawdęznaczenie tych przeciwciał?Do końca nie wiadomo.Na potwierdzenie moich słów pozwolęsobie przedstawić trzy badania na tematprzeciwciał i ich znaczenia klinicznego.

No i tak, w pierwszymbadaniu no clinical difference, czyli taknaprawdę wykazano, że badania-- wykazały,wykazano, przepraszam, że przeciwciała nie mająklinicznego znaczenia.W drugim badaniu może toodzwierciedlać, odzwierciedlać gorsze rokowanie, a wtrzecim badaniu, że przeciwciała wiążąsię z gorszymi efektami klinicznymi.Druga ścieżka, którą mamy, dysponujemy

w Polsce terapia szaperonowa. Jest to pojedynczy preparat migalastat, nazwa handlowa GalaFold. Tutaj idea leczenia jest trochę inna. Mianowicie nie substytuujemy enzymu, ale podajemy substancję, która usprawnia niedziałający prawidłowo enzym. Cząstka szaperonowa, czyli opiekuńcza, bo tak to się należałoby przetłumaczyć, łączy się z wadliwą formą enzymu, stabilizuje w ten sposób jego strukturę, tak, że może ten enzym prawidłowo działać. Jest to terapia zatwierdzona w 2016 roku i najważniejszym, największą wadą tej terapii jest to, że nie jest ona dla każdego. To znaczy, żeby można było wdrożyć terapię szaperonową, pacjent musi mieć, posiadać odpowiednią wrażliwą mutację. Szacuje się, że u czynięstu, pięćdziesięciu procent pacjentów można włączyć taką terapię. Jeżeli pacjent nie ma takiej mutacji, no to ta terapia nie działa. Terapia szaperonowa to terapia doustna. Przyjmuje się jedną tabletkę co dwa dni. Terapia ta jest nieprzebadana u pacjentów z niewydolnością wątroby, u pacjentów z uszkodzeniem nerek. Kwalifikacja za pomocą tej formy terapii w ramach Narodowego Programu Lekowego NFZ-u obejmuje kryteria, tak jak Państwo tutaj widzicie i co ważne, enzymatyczna terapia zastępcza stanowi przeciwwskazanie do terapii migalastatem. To znaczy, nie można stosować jednocześnie dwóch leków na raz. Można zrobić switch pomiędzy jednego leku-- między jednym lekiem na a drugim, ale nie można ich łączyć.

Czy ta terapia działa? Tak, ta terapia działa zarówno na polu sercowo-naczyniowym, obniża masę lewej komory, jak i na polu nerkowym redukuje złogi glial czy w nerkach stabilizuje funkcje nerek, zapobiega dalszemu spadkowi GR, zmniejsza proteinurię. Gdybyśmy chcieli tak pokrótce porównać - terapia szaperonowa, wady, zalety, jak to się kształtuje?Droga podania. No, tutaj niewątpliwie terapia szaperonowa, punkt dla niej, no bo każdy wolałby przyjmować jedną tabletkę co dwa dni, niż jeździć na dwa tygodnie, co dwa tygodnie do szpitala. W przypadku terapii szaperonowej odpada nam problem przeciwciał. No, ale możliwości włączenia leczenia. Żeby leczyć migalastatem, musi być specjalna, odpowiednia mutacja. Czyli nie jest to choroba dla każdego. Choroba nerek. Klienc poniżej trzydziestu to przeciwwskazanie do migalastatu. No, jakby nie patrzeć, choroba Fabry'ego to choroba ściśle nefrologiczna. Wiek, waga. Tutaj także można łą-- leczyć młodszych pacjentów. Odtworzenie fizjologii, dystrybucja tkankowa. O cóż tutaj mi chodzi? Postuluje się, że terapia migalastatem, czyli terapia tabletkowa co dwa dni, ymm, w pewien sposób bardziej nadu-- odzwierciedla naturalną, fizjologiczną sekrecję enzymu. Tak? Czyli podajemy tabletkę co dwa dni i w ten sposób aktywność enzymów we krwi utrzymuje się na stałym poziomie. Czyli tak, to jest fizjologicznie, a nie tak jak w przypadku enzymatycznej terapii zastępczej, duże piki co dwa tygodnie. Przekłada się to na lepszą dystrybucję tkankową. Interakcje lekowe. No, tutaj także dla migalastatu, a dla nas kardiologów przede wszystkim amiodaron, który stanowi przeciwwskazanie, a choroba Fabry'ego to też oczywiście zaburzenia rytmu serca. Z ciężarnymi zawsze, zawsze jest, jest problem, ale na ten moment wydaje się, że agalazidaza może być stosowana. Migalastat jest przeciwwskazany. A co najważniejsze, który z tych leków jest skuteczny? Ja tutaj nie wiem.

I pokrótce doświadczenia mojego ośrodka. Pierwsza Klinika Kardiologii, czternaście pacjentów, u których u nas rozpoznano chorobę Fabry'ego, jedenaście pozostawało w programie lekowym. Dwie osoby zmarły, w przestrzeni czasu. Jedna jest zakwalifikowana, ale nie rozpoczęto leczenia. To są nasi pacjenci. Pięć osób, terapia szaperonowa, sześć, enzymatyczna terapia zastępcza. Bardzo dziękuję za uwagę .