Kwalifikacja do programu lekowego pacjentów z amyloidozą transtyretynową serca

Dzień dobry państwu.Witam Państwa na sesji sekcji.Jest mi niezmiernie miłodzisiaj być na tej bardzo interesującejkonferencji o praktycznych problemach klinicznych.

Mój wykład będzie dotyczył kwalifikacjido programu lekowego pacjentów z amyloidozątranstyretynową serca.

Zadanie mam nieco uproszczone, ponieważjuż poprzedni wykładowcy bardzo wiele zagadnieńnam przybliżyli, więc pozwolę sobietylko przypomnieć Państwu.

Już wiecie oczywiście, że amyloidozatranstyretynowa jest wywoływana przez nieprawidłowe białkotranstyretyny, które jest naturalnie zsyntetyzowanew wątrobie i ma swoją funkcjętransportową dla hormonów tarczycy orazretinolu.

I z powodu tej dysocjacjii tej nieprawidłowej cząsteczki utworzenie sięwłókien amyloidowych dochodzi do progresywnegorozwoju kardiomiopatii amyloidowej, a także powikłańpozasercowych.W tym mogą to byćrównież powikłania neurologiczne, nefrologiczne czy nawetokulistyczne.

Tak jak już dzisiaj równieżbyło powiedziane, istnieją dwa typy amyloidozytranstyretynowej- dziki oraz dziedziczny.I dziki nie jest uwarunkowanygenetycznie, natomiast dziedziczny rozwija się woparciu o mutację genu iobydwa te subtypy choroby pacjentów możemykwalifikować do programu lekowego.

Nieco inny jest przebieg choroby,ponieważ pacjenci z typem dziedzicznym mająsilnie wyrażoną polineuropatię, która jestcharakterystyczna w przebiegu choroby.Natomiast pacjenci z typem dzikim,częściej występuje choroba u pacjentów starszychz objawami tak zwanych czerwonychflag poza sercowych.

Niezależnie od podtypu nieleczona chorobajest progresywna i prowadzi do zgonuwskutek ciężkiej, progresywnej niewydolności sercana tle kardiomiopatii restrykcyjnej, a rokowaniema wynosi diana przeżycia odpół roku do trzech lat wnieleczonych przypadków w zależności odpostaci i momentu rozpoznania.

To, co jest ważne ico również było już dzisiaj Państwupowiedziane, że w zależności odpodtypu choroby są-- występują również charakterystyczneczerwone flagi, na które wartozwrócić uwagę.Tak jak już powiedziane byłono pięknie na pierwszym wykładzie wobrazie klinicznym także diagnozując pacjentów,jeżeli mamy pacjentów z niewyjaśnioną niewydolnościąserca, którym towarzyszą czerwone flagi,to powinniśmy zwrócić uwagę, że możemyich diagnozować łatwiej w kierunkuamyloidozy.Dotyczy to zarówno pacjentów zfenotypem kardiomiopatii restrykcyjnej, przerostowej, gdzie powinniśmymyśleć o tym, że tutajprzy nakładaniu się właśnie tych czerwonychflag w oparciu o zintegrowanymtakim podejściu o fenotyp oraz objawykliniczne może występować choroba utego pacjenta.Tutaj w danych z naszegoośrodka właśnie te objawy z czerwonychflag, czyli polineuropatia, zespół cieśninadgarstka, stenoza lędźwiowa, niskie napięcie EKGkorelowały istotnie z występowaniem amyloidozytranstyretynowej wśród pacjentów z niewyjaśnionym przerostemmięśnia lewej komory do piętnastumilimetrów.

Także jest to również ważne,żeby myśleć o tym, żeby diagnozowaćpacjentów wcześniej, ponieważ aktualnie możemybardzo łatwo pacjentów, coraz łatwiej pacjentówzdiagnozować.Kiedyś faktycznie robiliśmy u wszystkichpacjentów biopsje.Teraz rezerwujemy ją raczej dlapacjentów, którzy mają takie niejednoznaczne wynikibadań.

Natomiast istnieje duża podgrupa pacjentów,których możemy zdiagnozować na zasadzie nieinwazyjnychkryteriów rozpoznania w oparciu opozytywne wyniki badania scyntygraficznego oraz brakobecności wolnego białka monohymonalnego zarównow moczu i surowicy.I te kryteria rozpoznania znajdująsię również jako kryteria włączenia doprogramu lekowego.

Tak jak już pięknie powiedziałapani docent Kobylecka, opieramy się wtej diagnostyce w dużej mierzeaktualnie standardowo u wszystkich pacjentów wykonujemytakie badanie właśnie scyntygraficzne zradio znacznikami kostnymi i ono równieżznajduje swoje miejsce właśnie wkwalifikacji pacjentów do programu lekowego.

Interpretacja może być w oparciuo kryteria Europejskiego Towarzystwa Kardiologii MedycynyNuklearnej, ale również są publikowanewytyczne Polskiego Towarzystwa Medycyny Nuklearnej iSekcji, Sekcji Kardiologii Nuklearnej, gdzierównież znajdziecie Państwo odnośnik do tego,jak interpretować badania.

Niezależnie od zastosowanych wytycznych itechniki badania diagnostyczne w kontekście kwalifikacjipacjentów do programu lekowego jestbadanie scyntygraficzne w stopniu od dwado trzy, natomiast zero jestujemny tak jak już mówiła paniprofesor Kobylecka. A1 może być wątpliwy,zatem u tych pacjentów będziemy bądźteż obserwować, bądź też wykonywaćbiopsje.

I tak to wygląda właśniew tej akwizycji SPECT, o którejteż już dzisiaj było pięknieprzedstawione.

A zatem program lekowy aktualniedaje nam dostęp do leczenia preparatemTafamidis.

Preparat ten ma bardzo dobrzeudokumentowane działanie kliniczne.Był-- badanie było opublikowane w2018 roku.Badanie, które pokazało nam, żew grupie pacjentów z kardiomiopatią amyloidowąleczonym pacjentom Tafamidisem, istnieje redukcjaśmiertelności oraz ponownych hospitalizacji w bardzodużym stopniu.

Lek działa zarówno upacjentów w typie dzikim i dziedzicznym.Stąd też również są takskonstruowane kryteria programu.

Ale to, na co chciałamzwrócić uwagę, to, że właśnie tutaj,w tym badaniu była bardzoduża korzyść, jeżeli chodzi o tychpacjentów w klasie NYHA jeden-dwai stąd też właśnie również tosię znalazło w programie lekowymNarodowego Funduszu Zdrowia, gdyż w tychgrupach pacjentów jest największa korzyść,jeżeli chodzi o włączenie do leczenia.

Stąd też zawsze na wykładachczęsto właśnie mówi się i kładzienacisk na to, że powinniśmyjak najwcześniej pacjentów diagnozować, ponieważ cifaktycznie pacjenci najbardziej korzystają, jeżelichodzi o redukcję śmiertelności i ponownychhospitalizacji.

Lek poprawia nam u pacjentówjakość życia i powoduje spowolnienie redukcji,wydolności fizycznej w trakciechoroby.I to, co było teżpokazane w takim otwartym badaniu openlabel, w przedłużeniu tego badania,to, że im dłuższe jest leczenie,tym też są większe korzyścii także później się to przekładarównież na lepsze parametry echokardiograficznei biochemiczne.

A zatem w związku ztym, że te dowody były ewidentne,znalazł ten lek swoje zaleceniaw wytycznych Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego leczeniapacjentów z amyloidozą transtyretynową sercai znajduje się w klasie zaleceńpierwszych.I jak widzicie Państwo zarównow typie dzikim oraz dziedzicznym chorobę,jeżeli chodzi o leczenie kardiomiopatii,jeżeli chodzi o leczenie polineuropatii, toono nie jest na raziejeszcze ujęte akurat w tym programielekowym.

I tak jak już mówiłteż kolega na poprzednim wykładzie, państwupięknie istnieją również terapie oparteo mRNA zarejestrowane w tym wskazaniu.

Jeżeli chodzi o wytyczne EuropejskiegoTowarzystwa Kardiologicznego, to tutaj również jestTafamidis zalecany w klasie zaleceńpierwszej w celu redukcji śmiertelności iponownych hospitalizacji w przebiegu amyloidozytranstyretynowej serca.

I to również zostało powielonew zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczącychkardiomiopatii opublikowanych w ubiegłym roku.

Jeżeli chodzi o leczenie Tafamidisem,to my mieliśmy przyjemność mieć takipięcioletni program dostępu charytatywnego dotego leku, gdzie od 5 latleczyliśmy tym kilkudziesięciu pacjentów.Widzieliśmy bardzo dobre efekty, istotnąredukcję śmiertelności, stąd też to teżbyło takim dobrym początkiem.Zaczątkiem dla naszego programu lekowego.Później było to rozszerzone naw sumie dziesięć ośrodków w Polsce.Aktualnie cieszymy się bardzo, ponieważmamy już program lekowy kardiomiopatii iw tym jest również częśćdedykowana amyloidozie transtyretynowej serca i leczeniuTafamidisem w tym wskazaniu.

Tutaj Państwo macie dane kontaktowedo jednostki koordynującej, którą teraz jestSzpital Jana Pawła w Krakowie.Mamy Biuro Chorób Rzadkich, jestteż na stronie internetowej numer telefonu,który może Państwu służyć pomocąi dokumenty dotyczące kwalifikacji pacjentów.Aktualnie wnioski wysyłamy elektronicznie.

Zgodnie z rozporządzeniem Narodowego FunduszuZdrowia musimy leczyć zgodnie z programemlekowym.Więc co w nim znajdziemy?

Tak jak to już Państwuwcześniej mówiłam, jest to kardiomiopatia potwierdzoneprzez badanie scyntygraficzne lub biopsjęi typowanie.Natomiast nie-- biopsja typowania niejest potrzebna u każdego pacjenta, natomiastjest zalecane u tych pacjentów,u których niejednoznaczny jest algorytm nieinwazyjny.

Pacjenci powinni mieć również wykonanebadanie genetyczne, natomiast nie wpływa toper se na leczenie tychpacjentów w programie lekowym, ponieważ niezależnieod formy choroby, czy jestto typ dziki czy dziedziczny, mająwskazania do leczenia w ramachprogramu.W echokardiografii pacjent musi miećpogrubienie mięśnia sercowego.Wykluczamy również amyloidozę od łańcuchówlekkich.

Musi pacjent mieć na tylewydolną, na tyle dobrą wydolność narządową,że nie jest po przeszczepieserca i wątroby, że przejdzie testMarchu stu metrowy i maadekwatną wydolność narządową.W trakcie kwalifikacji nie możnastosować calcium blockerów i kilku stopnaparstwicy też mogą powodować toksyczność.

Jeżeli chodzi o kryteria wyłączenia,

to tak jak już wcześniej Państwupowiedziałam, nie kwalifikujemy pacjentów wklasie NYHA trzy i cztery. jeżelipacjent jest w trakcie leczeniai ma pogorszenie do klasy NH3 i 4, które sięutrzymuje około sześć miesięcy, wtedy równieżmoże być wyłączony z programu.

Przy kwalifikacji robimy kompleksowe badaniabiochemiczne, badanie scyntygraficzne, echokardiografię, holter.Jeżeli mamy nieprawidłowe wyniki wolnychłańcuchów lekkich to wymagana jest oczywiściekonsultacja hematologiczna.

Pacjenta kontrolujemy minimum co sześćmiesięcy, można częściej natomiast w programielekowym jest zapis co sześćmiesięcy, więc w naszym ośrodku takprowadzimy program.

Aktualnie zaczęliśmy w grudniu zeszłegoroku.Pierwszych pacjentów włączyliśmy, już okołoczterdziestu pacjentów jest włączonych i dużakolejna ilość oczekuje na kwalifikację.

Po pół roku robimy badaniakontrolne biochemiczne EKG, echokardiografię, test marszu,holter, ren, a holter irentgen po dwunastu miesiącach.

To na co chciałam zwrócićuwagę, że w badaniu ATRACTNE byliwłączeni pacjenci, którzy byli właśniew klasie NH4 i mieli bardzociężkie uszkodzenie nerek z GFR-emponiżej dwudziestu pięciu oraz z bardzouszkodzoną wątrobą.A zatem w tych grupachpacjentów musimy być bardzo ostrożni.

Jeżeli chodzi o HPL leku,to właśnie on również podkreśla, żepowinniśmy zwrócić uwagę na tezaburzenia nerek i wątroby.Natomiast nie redukujemy dawek uosób starszych.

Oczywiście preparat jest przeciwwskazany wciąży, podczas karmienia piersią i matoksyczność na płód.

To co może powodować, chociażjest to raczej mniej prawdopodobne, jeżelimamy takie stężenia leku, jakimmy leczymy, natomiast potencjalnie może wpływaćna interakcje na receptory, któresą związane z metabolizmem niektórych leków,między innymi w trakcie leczeniawłaśnie raka piersi czy niektóre białkatransponowe, które pełnią funkcję transportowąi mogą wpływać na stężenie niektórychleków, między innymi przeciwzapalnych, furosemid.Natomiast prawdopodobnie tak klinicznie niebędą to istotne interakcje na tympoziomie, na którym my leczymypacjentów, jeżeli chodzi o stężenie leku.

To co może się zdarzyći co obserwujemy, to jest wpływna stężenie hormonów tarczycy wekrwi.

Tafamidis zmienia stężenie tyroksyny zuwagi na prawdopodobnie wypieranie ze związaniatego białka z jego połączeńw surowicy.

Natomiast nie zaobserwowano istotnych tychzaburzeń, takich klinicznych, które by byłytego skutkiem.Natomiast jest to coś, comożemy obserwować już u pacjentów leczonychw trakcie kontroli.

Jeżeli chodzi o działania niepożądane,to są bardzo łagodne.Stąd też badanie-- badania okresowepozwolą nam na ewentualnie wyłapanie tychgrup pacjentów.

Natomiast te doświadczenia wieloletnie, któresą w polskich ośrodkach, wskazują nato, że raczej jest tolek bezpieczny, o takim spokojnym profiludziałania i niskiej toksyczności.

A zatem cieszymy się, żemamy terapię na dotychczas nieuleczalną, ciężkąchorobą cechującą się wysoką śmiertelnością.

Leczenie Tafamidisem jest zalecane wklasie zaleceń pierwszej w celu redukcjiśmiertelności i poprawy jakości życiazarówno u pacjentów z typem dzikim,jak i dziedzicznym choroby wklasie H1-2.

Dziękuję Państwu bardzo za uwagę.