Mitomycin Accord

Mitomycyna stosowana jest w leczeniu paliatywnym nowotworów.

Mitomycyna podawana jest dożylnie w chemioterapii jednolekowej albo jako składnik polichemioterapii w przypadku:

• zaawansowanego przerzutowego raka żołądka
• zaawansowanego i/lub przerzutowego raka piersi

.Ponadto mitomycyna podawana jest dożylnie jako składnik chemioterapii wielolekowej w przypadku:

• niedrobnokomórkowego raka płuca
• zaawansowanego raka trzustki

.Lek podaje się również do pęcherza moczowego w celu zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego u pacjentów po resekcji przezcewkowej.

Podanie dożylne. W przypadku stosowania w chemioterapii jednolekowej mitomycyna zwykle podawana jest w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Zalecane dawkowanie, w zależności od przyjętego schematu wynosi 10-20 mg/m² powierzchni ciała (pc.) co 6-8 tyg., 8-12 mg/m² pc. co 3-4 tyg. lub 5-10 mg/m² pc. co 1-6 tyg. Dawki większe niż 20 mg/m² nasilają objawy działań toksycznych bez dodatkowych korzyści terapeutycznych. Maks. skumulowana dawka mitomycyny wynosi 60 mg/m². Dawkowanie mitomycyny stosowanej jako składnik chemioterapii wielolekowej jest znacznie mniejsze. Ze względu na ryzyko addytywnego wpływu toksycznego na czynność szpiku kostnego nie wolno bez istotnego powodu czynić żadnych odstępstw od protokołów leczenia o ugruntowanym zastosowaniu.

Podanie do pęcherza moczowego. W przypadku podania do pęcherza moczowego 20-40 mg mitomycyny należy rozpuścić w 20-40 ml roztw. buforu fosforanowego o pH 7.4 lub roztw. chlorku sodu (0,9%); podanie wykonuje się raz w tyg. Czas trwania leczenia wynosi 8-12 tyg. W przypadku podania do pęcherza pH moczu powinno być wyższe niż 6. Alternatywnym schematem dawkowania stosowanym w celu zapobiegania nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego jest podawanie 4-10 mg (0,06-0,15 mg/kg mc.) mitomycyny poprzez cewnik raz lub 3x w ciągu tyg. Roztw. powinien pozostawać w pęcherzu przez 1-2 h. Dawkę należy zmniejszyć u pacjentów, których wcześniej poddawano intensywnemu leczeniu cytostatykami, u pacjentów z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci w podeszłym wieku. Dostępne dane z badań klinicznych dotyczące stosowania mitomycyny u pacjentów w wieku od 65 lat są niewystarczające.

Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Produktu nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania mitomycyny u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby, gdyż brak jest danych dotyczących skuteczności działania i bezpieczeństwa stosowania produktu w tej grupie pacjentów.

Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności działania mitomycyny u dzieci i młodzieży do 17 lat. Mitomycyna jest przeznaczona do podawania we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji dożylnej lub do podania do pęcherza moczowego po wcześniejszym rozcieńczeniu. Produkt może być wykorzystany częściowo. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem. Produktu leczniczego nie wolno rozpuszczać w wodzie, niezależnie od drogi podania (podanie dożylne lub do pęcherza).

Mitomycyna powinna być stosowana wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w prowadzeniu tego rodzaju leczenia, gdy istnieje ścisłe wskazanie do jej stosowania i przy ciągłej kontroli parametrów hematologicznych.

Istotne jest, aby lek podawać dożylnie. W razie pozażylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego dochodzi do rozległej martwicy tkanek mających kontakt z produktem.

O ile lekarz nie zaleci inaczej, mitomycyna podawana jest według opisanego poniżej schematu dawkowania.

• Produktu leczniczego nie wolno używać w mieszanych wstrzyknięciach.
• Inne roztw. do wstrzykiwań lub roztwory do infuzji muszą być podawane oddzielnie.
• Należy unikać przypadkowego pozażylnego podania mitomycyny.

Mitomycyna izolowana jest ze Streptomyces caespitosus i posiada działanie przeciwnowotworowe.

Występuje w postaci farmakologicznie nieczynnej.

Aktywacja do trójfunkcyjnego związku alkilującego przebiega szybko, albo przy fizjologicznym pH w obecności NADPH w surowicy, albo wewnątrzkomórkowo prawie we wszystkich komórkach ciała z wyjątkiem mózgu, bowiem mitomycyna nie przenika przez barierę krew-mózg.

Trzy alkilujące rodniki wywodzą się z grupy

• chinonowej,
• azyrydynowej
• i uretanowej.

Mechanizm działania oparty jest głównie na alkilowaniu DNA (oraz w mniejszym stopniu RNA) z zahamowaniem syntezy DNA.

Stopień uszkodzenia DNA koreluje z efektem klinicznym i w komórkach opornych jest mniejszy niż w komórkach wrażliwych.

Podobnie jak w przypadku innych związków alkilujących, komórki dzielące się ulegają uszkodzeniu w większym stopniu niż komórki pozostające w fazie spoczynkowej (G0) cyklu komórkowego.

Dodatkowo uwalniane są wolne rodniki nadtlenkowe, szczególnie w przypadku stosowania wyższych dawek, które prowadzą do pęknięć DNA.

Uwalnianie rodników nadtlenkowych wiąże się ze swoistym narządowo profilem działań niepożądanych.

1 fiol. zawiera 10 lub 20 mg mitomycyny.

Możliwe jest wystąpienie interakcji prowadzących do mielotoksyczności między mitomycyną, a innymi produktami leczniczymi i niefarmakologicznymi metodami leczenia wywierającymi również toksyczny wpływ na szpik kostny (w szczególności innymi produktami leczniczymi z grupy cytostatyków oraz radioterapią).

Jednoczesne stosowanie mitomycyny z alkaloidami barwinka lub z bleomycyną może prowadzić do nasilenia toksycznego wpływu na układ oddechowy.

U pacjentów otrzymujących mitomycynę łącznie z 5-fluorouracylem lub tamoksyfenem opisywano zwiększone ryzyko zespołu hemolityczno-mocznicowego.

W doświadczeniach na zwierzętach stwierdzono, że chlorowodorek pirydoksyny (wit. B⁶) znosi działanie mitomycyny.

Pacjentów aktualnie poddawanym leczeniu mitomycyną nie należy szczepić żywymi szczepionkami we wstrzyknięciach.

Mitomycyna może nasilać kardiotoksyczne działanie produktu leczniczego doksorubicyny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Karmienie piersią.

Przeciwwskazania bezwzględne obejmują: pancytopenię lub izolowaną leukopenię i/lub małopłytkowość, skazy krwotoczne i ostre zakażenia.

Przeciwwskazania względne obejmują: zaburzenia wentylacji typu obturacyjnego lub restrykcyjnego, zaburzenie czynności nerek, zaburzenie czynności wątroby i/lub zły ogólny stan zdrowia.

Przeciwwskazaniem może być również czasowy związek z radioterapią lub podawaniem innych cytostatyków.

Perforacja ściany pęcherza moczowego jest przeciwwskazaniem bezwzględnym.

Zapalenie pęcherza moczowego jest przeciwwskazaniem względnym.

Ze względu na toksyczny wpływ mitomycyny na szpik kostny inne metody leczenia wywołujące działanie mielotoksyczne (w szczególności chemioterapia i radioterapia) muszą być stosowane z zachowaniem szczególnej ostrożności, aby zmniejszyć ryzyko addytywnego, hamującego wpływu na czynność szpiku kostnego.

Istotne jest, aby lek podawać dożylnie. W razie pozażylnego wstrzyknięcia produktu leczniczego dochodzi do rozległej martwicy tkanek mających kontakt z produktem.

Aby nie dopuścić do powstania martwicy, należy stosować następujące zalecenia:

• wstrzyknięcia wykonywać wyłącznie do dużych żył w obrębie kończyn górnych.
• Wstrzyknięcia nie należy wykonywać bezpośrednio do żyły, lecz do linii dożylnej, przez którą w danym momencie w sposób prawidłowy i bezpieczny podawany jest wlew.

Przed usunięciem kaniuli po podaniu produktu do żyły centralnej należy ją przez kilka minut przepłukiwać za pomocą wlewu, aby usunąć resztki mitomycyny.

Jeżeli dojdzie do wynaczynienia zaleca się natychmiastowe ostrzyknięcie miejsca wynaczynienia 8,4 roztw. dwuwęglanu sodu, a następnie wstrzyknięcie 4 mg deksametazonu.

Wstrzyknięcie do krążenia ogólnego 200 mg wit. B₆ może być pomocne w pobudzaniu regeneracji uszkodzonych tkanek.

Długotrwałe stosowanie produktu może prowadzić do kumulacji toksycznego wpływu na szpik kostny. Objawy zahamowania czynności szpiku kostnego mogą pojawić się z opóźnieniem, największe nasilenie osiąga po 4-6 tyg., kumuluje się po długotrwałym użyciu produktu i często wymaga indywidualnego zmodyfikowania dawkowania.

U pacjentów w podeszłym wieku wydolność narządów wewnętrznych jest często fizjologicznie gorsza. Może to powodować przedłużającą się depresję szpiku kostnego w związku z czym mitomycynę należy w tej populacji pacjentów podawać z zachowaniem szczególnej ostrożności ściśle monitorując stan pacjenta.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku wystąpienia nasilenia choroby zakaźnej lub skłonności do krwawień.

Mitomycyna to substancja mutagenna i potencjalnie rakotwórcza dla człowieka. Nie wolno dopuszczać do kontaktu produktu leczniczego ze skórą i błonami śluzowymi.

W przypadku pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego, które nie wynikają z choroby podstawowej, stosowanie produktu należy natychmiast przerwać. Działania toksyczne na układ oddechowy dobrze poddają się leczeniu glikokortykosteroidami.

Podawanie produktu należy natychmiast przerwać również wówczas, gdy pojawią się objawy hemolizy lub niewydolności nerek (nefrotoksyczności).

Przy dawkach przekraczających 30 mg/m² pc. opisywano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej.

Zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek.

Z najnowszych danych wynika, że właściwym postępowaniem w celu usunięcia kompleksów immunologicznych, które wydają się odgrywać istotną rolę w wywoływaniu objawów, jest wykonanie próby leczenia białkiem A gronkowca złocistego.

U pacjentów leczonych jednocześnie innymi lekami przeciwnowotworowymi opisywano przypadki białaczki ostrej (w części przypadków poprzedzoną fazą przedbiałaczkową) oraz zespołu mielodysplastycznego.

Zastosowanie szczepionki zawierającej żywe wirusy (np. szepionka przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażeń i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona u pacjentów z obniżoną immunokompetencją, tak jak w trakcie leczenia mitomycyną. Dlatego też w trakcie leczenie nie wolno podawać szczepionek zawierających żywe wirusy. Zaleca się także zachowanie ostrożności podczas stosowania tego typu szczepionek również po zakończeniu chemoterapii i nie stosować ich wcześniej niż 3 m-ce od przyjęcia ostatniej dawki chemioterapii.

Zalecane badania kontrolne i środki bezpieczeństwa przy podaniu dożylnym:

przed zastosowaniem leczenia:

• Morfologia krwi obwodowej.
• Badania czynnościowe układu oddechowego w przypadku podejrzenia niewydolności oddechowej.
• Oznaczenie parametrów czynnościowych nerek w celu wykluczenia niewydolności nerek.
• Oznaczenie parametrów czynnościowych wątroby w celu wykluczenia niewydolności wątroby.

W trakcie stosowania leczenia:

• regularne oznaczanie morfologii krwi obwodowej.
• Ścisłe monitorowanie czynności nerek.

Nawet kiedy ten produkt leczniczy stosowany jest zgodnie z instrukcjami, może on wywoływać nudności i wymioty, wydłużając czas reakcji do takiego stopnia, że dochodzi do upośledzenia zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Zjawisko to jest jeszcze bardziej nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania alkoholu.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi mitomycyny podawanej ogólnie są objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, a także zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i najczęściej dominującą małopłytkowością.

Do wspomnianego zahamowania czynności szpiku kostnego może dochodzić nawet u 65% pacjentów.

Odsetek pacjentów, u których należy spodziewać się wystąpienia poważnych narządowych działań toksycznych w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc i nefrotoksyczności może sięgać 10%.

Mitomycyna jest potencjalnie hepatotoksyczna.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (bardzo często) Zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość;
• (rzadko) zagrażające życiu zakażenia, posocznica, niedokrwistość hemolityczna.

Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko) ciężka reakcja alergiczna.

Zaburzenia serca: (rzadko) niewydolność serca po wcześniejszym leczeniu antybiotykami antracyklinowymi.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

• (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, kaszel;
• (rzadko) nadciśnienie płucne, choroba żylno-okluzyjna płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) nudności, wymioty:
• (niezbyt często) zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, biegunka, jadłowstręt.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) niewydolność wątroby, podwyższona aktywność aminotransferaz, żółtaczka, choroba żylno-okluzyjna wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (często) osutka, alergiczna wysypka skórna, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa;
• (niezbyt często) łysienie;
• (rzadko) uogólniona osutka.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (często) niewydolność nerek, podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy krwi, glomerulopatia, nefrotoksyczność;
• (rzadko) zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS, haemolytic-uraemic syndrome) (często prowadzący do zgonu), mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (MAHA, microangiopathic haemolytic anaemia).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (często) po wynaczynieniu: zapalenie tkanki podskórnej, martwica tkanek;
• (niezbyt często) gorączka.

Możliwe działania niepożądane w przypadku podania do pęcherza moczowego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (często) świąd, alergiczna wysypka skórna, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa;
• (rzadko) uogólniona osutka.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

• (często) zapalenie pęcherza moczowego (możliwe krwotoczne), bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, ciągłego parcia na mocz, krwiomocz, miejscowe podrażnienie ściany pęcherza moczowego;
• (bardzo rzadko) martwicze zapalenie pęcherza moczowego, alergiczne (eozynofilowe) zapalenie pęcherza moczowego, zwężenie dróg moczowych, zmniejszenie pojemności pęcherza, zwapnienie ścian pęcherza moczowego i zwłóknienie ścian pęcherza moczowego.

Brak danych dotyczących stosowania mitomycyny u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na rozrodczość.

• Mitomycyna wywiera działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze i może w związku z tym upośledzać rozwój zarodka.
• Mitomycyny nie należy stosować w okresie ciąży.
• W przypadku konieczności zastosowania mitomycyny u pacjentki w ciąży ze wskazań życiowych należy zasięgnąć konsultacji lekarskiej dotyczącej szkodliwego wpływu tego leczenia na dziecko.

• Ze względu na udowodnione działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze mitomycyna nie może być podawana w okresie karmienia piersią.
• Przed rozpoczęciem leczenia mitomycyną pacjentka musi przerwać karmienie piersią.
• Pacjentki dojrzałe płciowo powinny w trakcie chemioterapii i przez okres do 6 m-cy po jej zakończeniu stosować antykoncepcję albo powstrzymać się od odbywania stosunków płciowych.
• Mitomycyna wywiera działanie genotoksyczne.
• Mężczyznom leczonym mitomycyną należy zalecić, aby w okresie przyjmowania tego leku oraz w okresie do 6 m-cy po zakończeniu leczenia unikali poczęcia dziecka.
• Należy zasięgnąć porady dotyczącej oddania nasienia przed rozpoczęciem leczenia gdyż mitomycyna może spowodować nieodwracalną niepłodność.

Wydaje się, iż mitomycyna przenika do mleka kobiecego.

W przypadku przedawkowania należy spodziewać się wystąpienia ciężkich działań toksycznych.

W obrębie szpiku kostnego, włącznie z cytopenią z wyparcia komórek szpiku kostnego.

Działanie toksyczne w pełni rozwija się klinicznie dopiero po około 2 tyg.

Okres, w którym liczba leukocytów spada do najniższej wartości, może wynosić 4 tyg.

Zatem w przypadku przedawkowania konieczne jest długotrwałe monitorowanie parametrów hematologicznych.

Ponieważ nie istnieją żadne skuteczne odtrutki, należy przy każdorazowym podaniu leku dołożyć wszelkich starań, aby uniknąć jego przedawkowania.