Zapalenie systemowe - nowy czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych

Proszę państwa, ostatnia prezentacja w tejsesji dotycząca zapalenia systemowego.Zastanawiamy się, czy może tobyć nowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.Pewnie zgodzimy się, że tak,ale bardziej patrzymy perspektywicznie, czy mamypewne opcje terapeutyczne wpływu nazapalenie systemowe jako metody zmniejszenia ryzykasercowo-naczyniowego.Proszę państwa, zacząłbym

od takich, yhm, studenckich przeźroczy pokazującychz jednej strony prawidłowy obraztętnic wieńcowych, z drugiej strony dwaprzykłady dramatycznych zmian w tętnicachwieńcowych.

Pacjenci z przewlekłym zespołem wieńcowym.Pan doktor Samoliński przed chwiląprzedstawiał wskazania do rewaskularyzacji u pacjentów,którzy mają istotną dławicę.Tutaj są pacjenci, którzy zjednej strony mają stabilny zespół wieńcowy,

przebyty prawdopodobnie przebytą martwicę, pozamykanenaczynia, ale nawet trudno im zaproponowaćjakieś metody rewaskularyzacyjne ze względuna, zaawansowanie zmian.

W poprzednim zapisie, poprzednim przykładzieprzewlekłe zamknięcia dwóch głównych tętnic wieńcowych.Tutaj zmiany wielopoziomowe.Trudno namówić czy kardiologa interwencyjnego,czy kardiochirurga do takich zmian.

A po drugiej stronie jestpacjent, który ma przede wszystkim objawyprzewlekłego zespołu wieńcowego.

No zdajemy sobie sprawę, żejest to proces wieloletni.To nie jest tak, żenagle nabywamy miażdżycy, nagle nabywamy ostregoincydentu.To są zmiany wieloletnie, przez

długi okres bezobjawowe i dalej, wzależności od dominującego łożyska, odpowiednioobjawy czy to z łożyska wieńcowego,mózgowego, czy naczyń obwodowych.

U podstawy procesu zapalnego leżynasilony stan zapalny określony tutaj przezprofesora Bibiego jako pożar toczącysię w ścianie naczynia.I ten pożar stanu zapalnegojest czynnikiem wyzwalającym, przyspieszającym i nasilającymrozwijającą się miażdżycę w tętnicachwieńcowych.

Mamy parametry, które, które namto prognozują.To są chociażby wcześniejsze pomiarybiałka C-reaktywnego.Dzisiaj częściej, -em, chętniej oceniamybiałko hsCRP, które kosztowo praktycznie jestporównywalne, a jest białkiem specyficznymdla schorzeń sercowo-naczyniowych.

Mamy też pewne ukierunkowanie nainne parametry stanu zapalnego.Takim najbardziej w chwili obecnejatrakcyjnym parametrem jest interleukina szósta, dlaktórej też mamy pewne opcjeterapeutyczne jako docelowe do, do wpływuna receptory dla interleukiny szóstej.

Zastanawiamy się, co jest istotniejszez perspektywy kryteriów biochemicznego ryzyka czytradycyjny cholesterol LDL, czy białkoC-reaktywne.No, na pewno parametry procesuzapalnego nie są słabsze od parametrówlipidogramu.Co więcej, one reprezentują pewnieinny wskaźnik ryzyka.

Jeżeli dokładamy jeden parametr dodrugiego podwyższone poziomy białka C-reaktywnego, przedewszystkim hsCRP, dalej cholesterolu LDL.Wtedy wzmacniamy tą dyskryminację pomiędzypacjentami, pomiędzy grupami ryzyka niepomyślnych zdarzeńsercowo-naczyniowych, tych od miażdżycowych.

No, parametry zapalne czy chorobamiażdżycowa reprezentowana jako chorobę zapalną takżejest naszym targetem terapeutycznym.To jest chociażby wpływ nietylko na lipidogram, ale także naparametry zapalne strategiami terapeutycznymi, jak,jak statyny, jak inne leki hipolipymizujące,leki przeciwcukrzycowe, które poprawiają parametrylipidogramu, poprawiają parametry, --zapalne i przezto największą korzyść obserwujemy uchorych, gdzie te wszystkie cele terapeutycznesą osiągane.

Co więcej, okazuje się, żeredukując zarówno parametry lipidogramu, ale takżeparametry zapalne, możemy zmniejszać-- nietylko możemy spowalniać, hamować procesy miażdżycowe,ale wręcz możemy odwracać czyzmniejszać objętość blaszki miażdżycowej, co jest,no, znaleziskiem wydawało się dotej pory niemożliwym.Wydawało się, że możemy zatrzymaćmiażdżycę, ale że odwrócić, zmniejszyć objętośćblaszki miażdżycowej wydawało się toniemożliwe, a skuteczny wpływ terapeutyczny naparametry zapalne koreluje z możliwościąodwrócenia tutaj miażdżycy i zmniejszenia objętościpoprzez intensywny wpływ na, naparametry zapalne, w tym przypadku statynami.

Proszę państwa, możemy się zastanawiać,czy mamy na to wytłumaczenie, naspowolnienie, zahamowanie czy nawet odwrócenietego procesu, który wydawał się niemożliwy.

No, mamy już dawno opisanykoncept według Głagowa, który mówił, żena pewnym poziomie jest możliwyremodeling w obrębie ściany naczynia imożliwe jest odwrócenie procesów miażdżycowych.

Może to się niekoniecznie odbywaćsamą, samą objętością blaszki miażdżycowej, alechociażby możliwościami kompensacyjnymi w obrębieściany wewnętrznej naczynia i przez toodwrócenie czy uzyskanie poszerzonego światłanaczynia w porównaniu do, do wartościwyjściowych.

Emm-białko, emm...C-reaktywne białko, parametry zapalnestają się celem terapeutycznym, a wdrugiej swojej-- w drugiej częściswojej prezentacji powiem o nowych strategiachterapeutycznych wpływu na procesy parametruzapalnego, ale pamiętajmy, że samo białkoC-reaktywne hSCRP było celem terapeutycznymczy było wykładnikiem decyzji terapeutycznej wbadaniach statynowych, gdzie pacjenci przyprawidłowym lipidogramie, ale podwyższonym markerze zapalnym,jakim jest wysokość czula, wysokośćczule CRP.Przy wartościach tych charakterystycznych dla

ryzyka sercowo-naczyniowych, czyli powyżej dwóch miligramówna litr, ale nieprzekraczające tychwartości powyżej dwudziestu, które są charakterystycznejuż dla typowego stanu zapalnego,no były wskazaniem do zastosowania statynyi jednoznacznie dawały korzyść wpostaci redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych, łącznie zwpływem na śmiertelność całkowitą, cono było ewidentnym, ewidentnym znaleziskiem.

Proszę państwa, w temacie miażdżycyi stanu zapalnego mamy nowe dane.To jest chociażby uzupełniony wpływczy ten, ten znaczenie wpływudo klasycznych czynników ryzyka, nasilonystan zapalny, nasilony proces zapalny, tencharakterystyczny dla ryzyka sercowo-naczyniowego stajesię nowym, alternatywnym wskaźnikiem zdarzeń sercowo-naczyniowych,ryzyka sercowo-naczyniowego, do tej porynazywanym jako nieklasycznym, ale pewnie wejdziedo kanonu, chociażby oceny ryzykaostrego niedokrwienia u pacjentów zagrożonych ostrymzespołem wieńcowym i przez tono jest w kręgu zainteresowań strategiiterapeutycznej.

Dużo powiedziałem o białku C-reaktywnymjako wykładniku stanu zapalnego, natomiast interleukinaszósta staje się markerem odgrywającąrolę w procesie rozwoju miażdżycy.To jest na samym etapiedysfunkcji śródbłonka, zwiększonej sztywności śródbłonka, dalejzwiększonej przepuszczalności dla dla lipidów,przez co przyśpieszenie rozwoju blaszki miażdżycoweji dalej wpływ na stabilnośćblaszki miażdżycowej z zagrożeniem ostrego pęknięcia.Tutaj interleukina szósta no niestetyniekorzystnie indukuje, indukuje te procesy, dlategono jest wskaźnikiem zainteresowania nietylko do oceny nasilenia ogólnoustrojowego stanuzapalnego, który może być wykładnikiemryzyka sercowo-naczyniowego, ale dodatkowo daje nammożliwość no implikacji terapeutycznej działającna receptory dla interleukiny szóstej.Proszę państwa, z drugiej strony

poszukujemy prostych wskaźników i tutaj białkoC-reaktywne, które tą metodą wysokiejczułości odzwierciedla nam stan zapalny wobrębie, w obrębie ścian naczynia.Jego wartość diagnostyczna jest przedewszystkim w tych dolnych zakresach powyżejnormy wartości w obrębie kilkumiligram na litr wartości poniżej dziesięciu,nieprzekraczające dwudziestu to jest właśnieten wskaźnik procesu zapalnego, lokalnego, charakterystycznegodla, dla ściany naczynia idla ryzyka sercowo-naczyniowego.

Dlatego no w większości pacjentówz tak zwanym resztkowym ryzykiem, tymrezydualnym ryzykiem związanym z procesemzapalnym, te stężenia hSCRP będą powyżejdwóch, ale nieprzekraczające dziesięciu czynieprzekraczające dwudziestu.I może to nam dawaćpewien, pewne spojrzenie na to ryzykorezydualne, czyli te ryzyko, którenadal pozostaje pomimo zastosowanego pełnego, optymalnegoleczenia.Ale te ryzyko, które chcielibyśmynowymi strategiami terapeutycznymi, tymi, którymi poszukujemy,żeby jeszcze je redukować, chociażbywpływając na stosując inhibitory PCSK9.

Proszę Państwa, mamy w tymwzględzie nowe, nowe cząsteczki.I tutaj należałoby wspomnieć ocząsteczce, którą o leku, który jestnajintensywniej w chwili obecnej badany,siltivemab.Jak sama nazwa wskazuje, takońcówka -mab mówi nam, że jestto przeciwciało monoklonalne, przeciwciało przeciwkoreceptorom dla interleukiny szóstej.

Lek, który jest badany wco najmniej w trzech dużych trialach.Badanie Zeus u pacjentów zryzykiem sercowo-naczyniowym, ze zdarzeniami sercowo-naczyniowymi iprzewlekłą chorobą nerek.Badanie Hermes u pacjentów zniewydolnością serca i badanie Artemis upacjentów ze świeżym zawałem serca.Ja mogę wspomnieć, że mamypewien, pewne upoważnienie, pewien glejt dotego, żeby mówić o tychbadaniach.Jesteśmy jednym z ośrodków, które,w których toczy się badanie, badanieArtemis.

Zresztą pani doktor Gumieszna teżjest badaczem w badaniu Artemis icieszymy się, że możemy przyglądaćsię tutaj tym skuteczności tej terapii,stosowanej także u naszych pacjentów

z ostrymi zespołami wieńcowymi. Proszę Państwa, czyma to szansę wpłynąć?Czy ten proces zapalny maszansę wpłynąć na blaszkę miażdżycową?

No, to jest ten konceptoceny składu blaszki miażdżycowej.Wiemy, że blaszka miażdżycowa jednanie jest tożsama z drugą.Ten skład związany z miękkimistrukturami cholesterolowymi, pozbawionymi zmian uwapnionych, aletych zagrożonych pęknięciem blaszki miażdżycowej,to są te, w których przedewszystkim byśmy chcieli wpływać naproces zapalny.

To są te obserwacje właśniew grupie pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi,gdzie oceniając stężenia białka C-reaktywnego,wykazywaliśmy, że ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych możesię różnić w tej populacjipacjentów z osiągniętymi celami terapeutycznymi wzakresie lipidogramów, no, może byćróżnicowane dalej przez kwartyle stężeń białkaC-reaktywnego, pomimo, że chorzy osiągaliredukcje cholesterolu LDL, to nadal zróżnicowanieich poziomami białka C-reaktywnego różnicowałoniezależnie na tych chorych, u którychjeszcze pozostawało to ryzyko rezydualnezwiązane z nasilonym stanem zapalnym idotyczyło to pacjentów we wszystkichkolejnych kwartylach podwyższonego poziomu, podwyższonego poziomubiałka C-reaktywnego i było tozwiązane z wpływem także na śmiertelnośćcałkowitą, ale przede wszystkim zincydentami sercowo-naczyniowymi.

Dlatego to pokazuje na tenkoncept, że białko C-reaktywne u tychchorych z ryzykiem rezydualnym możemieć jeszcze większe znaczenie niż samepoziomy, same poziomy lipidogramu, którestanowią dla nas dzisiaj, dzisiaj pewną,pewną podstawę.

Dalej przyglądamy się też pacjentom,którzy nie tolerują statyn, którzy pomimostatyn, pomimo leczenia statynami mająpodwyższone, podwyższone poziomy lipidogramu.U tych chorych no poczęści bez opcji nie tylko podwyższonylipidogram, ale ponownie stężenia białkaC-reaktywnego różnicują w zależności od ryzykaMEIS-ów, czyli tych zdarzeń sercowo-naczyniowych,zgonów sercowo-naczyniowych, czy, czy śmiertelności zjakiejkolwiek, z jakiejkolwiek przyczyny.

I nawet patrząc tak statystycznie,patrząc na tą siłę statystyczną, czyliten wskaźnik HR hazard ratio.No rozróżnienie pacjentów pomiędzy poziomamiCRP ma nawet silniejsze przełożenie niżrozróżnienie ich w zależności odpodwyższonego czy wartościach docelowych lipidogramu czybiałka LDL.I dalej u tych pacjentówbez statyn nadal hs-CRP ma silniejsząwartość rokowniczą niż LDL.

Dlatego to są dowody na,na znaczenie nasilonego stanu zapalnego wgrupach pacjentów z tym wskaźnikiemna poziomie właśnie odzwierciedlającym, odzwierciedlającym stanzapalny charakterystyczny dla, dla ryzykasercowo-naczyniowego, gdzie poszukując tą wartość odcięciana poziomie od dwóch dodziesięciu daje to największe znaczenie.

Proszę Państwa, jakie są tenowe opcje terapeutyczne?Gdzie byśmy chcieli, żeby miećkolejny, kolejny punkt zaczepienia się, kolejnypunkt, kolejny target możliwości redukowaniaryzyka pacjentów, którzy mają potwierdzoną chorobęsercowo-naczyniową, to jest, to jestwspomniane ziltiviekimab badany w kolejnych badaniach.Pacjenci już z udokumentowaną chorobą

sercowo-naczyniową badanie ZEUS, badanie Hermes, pacjenciz niewydolnością serca i amoże z perspektywy naszej naszego zainteresowania,jakim jest choroba wieńcowa badanieArtemis pacjenci ze świeżym zawałem serca.Duże nadzieje pokładamy w tychcząsteczkach w tym celu, jakim jestinterleukina szósta, ale ogólnie nasilonyproces zapalny.Różnicujemy chorych w zależności odoceny toczącego się stanu zapalnego, przedewszystkim w praktyce hs-CRP osiągalne,dostępne także z perspektywy cenowej.No i być może nasza,nasza strategia diagnostyczna także uwzględnia ocenępoziomu interleukiny szóstej, która jestoczywiście dzisiaj możliwa, ale nie stanowipraktyki.

Proszę Państwa, to jest kolejneprzeźrocze, takie studenckie, podobne do tego,którym rozpoczynałem swoją prezentację, tymrazem kontinuum sercowo-naczyniowe, które pokazuje notą kaskadę zdarzeń od patofizjologiczną,od czynników ryzyka, przez kolejne powikłaniaprocesu miażdżycowego, aż do rozwojuniewydolności serca i zgonu sercowo-naczyniowego.Wiemy, że u wielu pacjentówten przebieg jest nieunikniony, nieuchronny, aleu części pacjentów możemy tenproces spowolnić, zahamować czy nawet odwrócić.I nie tylko dzisiejszym standardempostępowania, ale wydaje się, że mającw podorężu te nowe strategie,które mamy nadzieję, że udowodnią swojąskuteczność we wspomnianych badaniach klinicznych,no jeszcze będziemy mogli skuteczniej wpływaćna dobre rokowanie naszych pacjentówi wpływać na coś, co dzisiajokreślamy jako ryzyko rezydualne.Czyli jeszcze nie mamy tutajdobrej skuteczności terapeutycznej.

Proszę Państwa pozwolę sobie zakończyćtym przeźroczem i zaprosić Państwa dodyskusji.