Znaczenie stężenia Lipoproteiny (A) w codziennej praktyce

Szanowni Państwo, ja nazywam sięAlicja Skrobucha i mam przyjemnośćprzedstawić temat dotyczący znaczenia stężenia lipoproteinyA w codziennej praktyce.

Rozpocznę od tabeli, która pokazujezalecenia różnych towarzystw naukowych w zakresietego, kiedy, kogo i wjakim celu należy badać pod kątempoziomu Lp .

Te rozbieżności, które widzimy chociażbymiędzy amerykańskimi a europejskimi zaleceniami, pokazująnam również pośrednio, jak wieleo tej cząsteczce jeszcze nie wiemy.

Ja skupię się na postępowaniurekomendowanym przez Europejskie Towarzystwo do sprawMiażdżycy oraz na rekomendacjach ekspertówPolskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Polskiego TowarzystwaLipidologicznego.

A rozpocznę od danych epidemiologicznych,bo podwyższone stężenie Lp tojest poziom powyżej stu dwudziestu pięciunanomoli na litr dotyczy okołopółtora miliarda ludzi na świecie.W Europie ten podwyższony poziomdotyczy około dwudziestu procent kobiet idwudziestu procent mężczyzn.To są te wykresy nagórze dotyczące populacji ogólnej.Natomiast wykres na dole dotyczypopulacji pacjentów ze stwierdzoną chorobą sercowo-naczyniowąi tutaj te podwyższone stężeniaLp dotyczą około trzydziestu procentpacjentów.

Lipoproteina A jest istotnym czynnikiemryzyka sercowo-naczyniowego, jednak nadal niedocenianym wcodziennej praktyce klinicznej.

Gdy więc postawimy sobie pytanie,jak rzadko oznaczamy Lp wcodziennej praktyce klinicznej, to na podstawie

wyników zaprezentowanego tutaj badania przeprowadzonegona grupie pięciu milionów dorosłych wStanach Zjednoczonych widzimy, że wpopulacji ogólnej ten poziom oznaczania Lpwynosi trzy dziesiąte procenta.Niewiele lepiej, bo poniżej czterechprocent jest wśród pacjentów ze stwierdzonąchorobą sercowo-naczyniową.

Budowa cząsteczki lipoproteiny A pozatym, że niezmiernie ciekawa, jest równieżbezpośrednio związana z jej funkcją.Dlatego skupię się tutaj naczterech głównych elementach jej budowy.

Pierwszym jest cząsteczka podobna doLDL.Żeby ta cząsteczka we krwimogła być transportowana, musi być oczywiściepołączona z białkiem i takimbiałkiem jest apoB100.Połączona jest również wiązaniem disiarczkowymz apoA z apolipoproteiną A, czylitaką glikoproteiną, która zbudowana jestz łańcuchów aminokwasów ułożonych w takiecharakterystyczne wieńce.Te wieńce nazywane są kringle'ami.Tutaj są kringle czwarty ipiąty, a po prawej stronie slajduwidzimy budowę plazminogenu.No i dostrzegamy pewną homologiębudowy pomiędzy apoA a plazminogenem.

Od budowy przechodzimy do roli

lipoproteiny A, a w zasadzie dopatomechanizmów jej działania, ponieważ tafizjologiczna rola Lp w naszymorganizmie nadal pozostaje nieodkryta, a wzakresie patomechanizmów najważniejsze jest todziałanie prozapalne, związane z obecnością oksydowanychfosfolipidów oraz działanie związane zobecnością apoB100, czyli to działanie promiażdżycowe.

Na świecie istnieje ogromna zmiennośćstężenia lipoproteiny A, a wynika onaze zróżnicowania w zakresie wielkościtej izoformy apoA.To jest ta część lipoproteinyA zaznaczona na prawej stronie, poprawej stronie tego slajdu nażółto.To jest podjednostka druga tegokringle'a czwartego, która występuje w liczbieod trzech do nawet ponadczterdziestu kopii.Ta wielkość izoformy apoA jestw sposób odwrotnie proporcjonalny, związana zszybkością jej syntezy w wątrobieoraz odwrotnie proporcjonalnie związana ze stężeniemLp w surowicy.To jest: małe cząsteczki zawierającemałą liczbę tej podjednostki drugiej sąsyntetyzowane w wątrobie szybciej, ichstężenie we krwi jest większe, natomiastcząsteczek większych mamy stężenie mniejsze.

Podwyższone stężenie lipoproteiny A znacząco

zwiększa ryzyko występowania maze niezależnie odpoziomu LDL cholesterolu.Co widzimy tutaj na przedstawionymslajdzie.Zarówno u osób z niskimczy też dobrze kontrolowanym za pomocąleczenia poziomem LDL, jak iu osób z wysokim LDL, tenpoziom apoA, czyli Lp możebyć podwyższony.

Ostatnie badania z wielu lat,bo cząsteczka znana jest nam jużod lat sześćdziesiątych, wykazują nazwiązek między wysokim poziomem lipoproteiny Aw osoczu, a występowaniem choróbsercowo-naczyniowych.Najsilniej ten związek stwierdzony jestw przypadku występowania zawału serca orazzwężenia zastawki aortalnej.Natomiast jeśli chodzi o występowanieudaru niedokrwiennego, choroby tętnic obwodowych, niewydolnościserca czy też śmiertelności zprzyczyn chorób z powodu sercowo-naczyniowego, tenzwiązek jest istotny, jednak niecosłabszy.

Nie ma jeszcze danych dotyczącychbezpośredniego związku między narażeniem na wysokipoziom Lp a występowaniem migotaniaprzedsionków.

I tutaj jeszcze jeden slajd,żeby podkreślić ten związek pomiędzy narażeniemna wysoki poziom lipoproteiny Aa zwiększoną progresją stenozy aortalnej, zwężenia,zwapnienia tej zastawki.

Ta wspomniana już wcześniej homologiabudowy Lp i plazminogenu rodzipytanie, czy Lp jest czynnikiemryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych?I na to pytanie odpowiedźjuż mamy.

Badania z zastosowaniem randomizacji mandlowskiejwykazały, że nie ma związku przyczynowegopomiędzy narażeniem na wysoki poziomLp a występowaniem incydentów zakrzepowo-zatorowych.

Natomiast badania z ostatniej dekady,w tym badania zawarte w wynikachprzedstawionej tutaj metaanalizy, pokazują, żeu osób z bardzo niskim stężeniemlipoproteiny A istotnie wzrasta ryzykowystępowania cukrzycy typu drugiego.

To jest trochę akademicka dyskusjana razie na tym poziomie.Nie ma jeszcze dowodów nato, czy jest to związek przyczynowypomiędzy stężeniem Lp a występowaniemcukrzycy. Nie mamy jeszcze danych nato, czy agresywne obniżanie poziomu LPAprowadzi do istotnego zwiększenia ryzykacukrzycy typu drugiego.Jednak na pewno taka analiza

ryzyka i korzyści będzie i jestprzeprowadzana w zakresie toczonych właśniebadań klinicznych nad nowymi lekami obniżającymipoziom lipoproteiny A.

Lipoproteina A i jej stężenieuwarunkowane jest w ponad dziewięćdziesięciu procentachprzez czynniki genetyczne.Mówimy tutaj o dz-dziedziczeniu autosomalnymdominującym.Tuż po urodzeniu to stężenielipoproteiny A we krwi jest niskie,natomiast około piątego, szóstego rokużyca ustala się na poziomie, naktórym oznaczane jest u osóbdorosłych.Występują pewne różnice etniczne, jeślichodzi o stężenie LPA.To stężenie jest niższe uosób rasy chińskiej, południowoazjatyckiej i białej,a wyższe u osób rasyczarnej.

Ten wykres również pokazuje coś,o czym wcześniej wspomniałam, czyli tąliniową zależność pomiędzy wzrastającym poziomemLPA a wzrastającym ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych.

Istnieją również pewne różnice, jeślichodzi o stężenie LPA pomiędzy kobietamia mężczyznami.To stężenie u kobiet jestśrednio około dziesięć procent wyższe.Jak widzimy na wykresie wwieku pomenopauzalnym u kobiet to stężenieo około trzydzieści procent wzrasta.

W zakresie czynników pozagenetycznych niema żadnych zaleceń specjalnych, jeśli chodzio na przykład zalecenia dietetycznemające na celu redukowanie tego poziomuLPA.Nie ma również żadnych zaleceń,jeśli chodzi o modyfikację terapii choróbz zakresu, z różnych zaburzeńhormonalnych, to jest nadczynności i niedoczynnościtarczycy, o których wiemy, żeto stężenie LPA w przebiegu tychchorób czy leczenia tych choróbsię zmienia.

Tutaj jeszcze zaznaczę, że stężenieLPA rośnie w ciąży około dwukrotnie,ale wraca do poziomu wyjściowegopo porodzie.

Aktualnie, mimo różnych kontrowersji wokółtego tematu, wydaje się, że nie

ma związku przyczynowego pomiędzy podwyższonympoziomem LPA w ciąży a występowaniemstanu przedrzucawkowego.

Spośród chorób współistniejących, przewlekłych choróbwspółistniejących warte wspomnienia są choroby nerek,a szczególnie zespół nerczycowy, wktórym obserwujemy nawet trzy, pięciokrotny wzroststężenia LPA.

Co ważne, jeśli chodzi ouwagi praktyczne, LPA nie wymaga oznaczaniana czczo.To widzimy na wykresie polewej stronie, widzimy stabilny poziom lipoproteinyA w zakresie wszystkich percentyli,niezależnie od tego, ile czasu upłynęłood spożycia posiłku.

W zakresie wpływu aktualnie dostępnychleków hipoalergizujących na poziom LPA.Te leki na poziom LPAwpływają, ale w sposób niezwykle zróżnicowany.Ten zauważalny wzrost LPA przystosowaniu statyn oczywiście nie powinien skłaniaćnas tutaj do odstawiania tejterapii.Pewne modyfikacje, o których wspomnępóźniej, są w wytycznych europejskich wskazaneu pacjentów z wysokim, bardzowysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Rodzi się więc pytanie, kiedyi u kogo oznaczać lipoproteinę A?No i na to pytaniemożna odpowiedzieć bardzo, w bardzo prostysposób, czyli co najmniej razw życiu u każdej osoby dorosłejpowinniśmy tą lipoproteinę A oznaczyć.

A szczególnie o jej oznaczeniupowinniśmy pomyśleć u osób z przedwczesnymwystąpieniem choroby sercowo-naczyniowej.U pacjentów, u których mimoleczenia statyną nie obserwujemy tego efektuleczenia statyną — o tymjeszcze później wspomnę.No i u pacjentów, którzymają to ryzyko sercowo-naczyniowe pomiędzy umiarkowanyma wysokim, aby to ryzykolepiej stratyfikować.

Gdy stwierdzamy podwyższony poziom lipoproteinyA, najważniejsze jest dokonanie właśnie tejreoceny ryzyka sercowo-naczyniowego.Monitorowanie, modyfikacja stylu życia, alerównież wykonanie diagnostyki kaskadowej, którą zalecająwytyczne, to jest rozważenie badańprzesiewowych u krewnych osób z wysokimstężeniem LPA i wyniki ostatnichbadań wykazują na skuteczność takiej interwencjina poziomie nawet około czterdziestuprocent.

W zakresie badań genetycznych występujepewna rozbieżność pomiędzy wytycznymi europejskimi apolskimi.Wytyczne europejskie jasno stwierdzają, żenie ma tutaj miejsca na badaniagenetyczne, jeśli chodzi o lipoproteinęA.Wytyczne polskie wskazują, że wprzypadku dostępności można takie badanie wielkościizoformy A oraz badania genetycznerozważyć.Jest to zalecenie poziomu C.

Teraz jak interpretować wynik?Czyli jakie stężenie LPA powinnonas zaniepokoić?Ten bezpieczny poziom LPA topoziom poniżej siedemdziesięciu pięciu nanomoli nalitr.Natomiast pacjenci z zakresem LPApomiędzy siedemdziesiąt pięć a sto dwadzieściapięć nanomoli na litr topacjenci z takiej szarej strefy, jednakz już zwiększonym, a więczaliczani do umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Jeden dokładny pomiar wyrażony wnanomolach na litr lipoproteiny A jestzupełnie wystarczający.Występują pojedyncze sytuacje, kiedy powinniśmyrozważyć wykonanie dodatkowego pomiaru lipoproteiny A.

Przede wszystkim, jeśli pierwszy wynikzostał wyrażony w miligramach na decylitr,a dążymy do wyników wnanomolach na litr.

Ponadto u pacjentów właśnie zgranicznymi punktami odcięcia dla grup ryzyka,żeby to ryzyko lepiej stratyfikować.U pacjentów, u których rozwijasię przewlekła choroba nerek, a zwłaszczazespół nerczycowy, bo tak jakmówiłam, to stężenie LPA może tamwzrosnąć nawet pięciokrotnie i ukobiet w wieku pomenopauzalnym ze względuna ten obserwowany trzydziestoprocentowy wzroststężenia LPA.

Tutaj doskonale na tym schemaciewidzimy to dodatkowe ryzyko związane zwysokim poziomem LPA w porównaniudo tych bazowych kategorii ryzyka.Tutaj na niebiesko zaznaczone jestwłaśnie to dodatkowe ryzyko spowodowane przezwysoki poziom LPA.A więc widzimy, że jeśliu osoby z wysokim poziomem LPAnie uwzględniamy jej w stratyfikacjiryzyka, no to znacznie to ryzykoniedoszacowujemy.

Ten schemat z kolei uzmysławia,jak ważna u pacjentów z wysokimpoziomem LPA jest modyfikacja tychklasycznych czynników ryzyka, aby zmniejszyć ichglobalne ryzyko sercowo-naczyniowe. Gdy więc stwierdzamypodwyższony poziom lipoproteiny A, u każdegopacjenta powinniśmy dokonać reocenę ryzykasercowo-naczyniowego.

Możemy do tego wykorzystać albozaproponowany w wytycznych algorytm, albo rekomendowanyprzez wytyczne europejskie specjalny kalkulator,który jest dostępny za darmo, jestdostępny online.Ja tutaj wprowadziłam w tenkalkulator dane takiej przykładowej pacjentki wwieku przedmenopauzalnym, z prawidłowo kontrolowanymiczynnikami ryzyka.Chwile, pacjentki, która na podstawieomówionej wcześniej przez doktor Zaborską skaliscore dwa byłaby pacjentką niskiegoryzyka sercowo-naczyniowego.Ten kalkulator szacuje nam ryzykowystąpienia zawału serca i udaru mózgudo osiemdziesiątego roku życa.I tutaj widzimy to ryzykooszacowane, zanim uwzględnimy Lp .Natomiast ta pacjentka ma Lpna poziomie trzystu dziesięciu nanomolina litr, więc bardzo wysoki poziom.To ryzyko wzrasta ponad dwukrotnie.

To narzędzie jest również niezwyklepraktyczne, bo możemy je wykorzystać wkomunikacji z pacjentem, bardzo obrazowopokazując, jak modyfikacja tych klasycznych czynnikówryzyka może przełożyć się naredukcję tego globalnego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Bardzo ważną uwagą praktyczną jestrównież to, aby wynik, który otrzymujemybył wynikiem wyrażonym w nanomolę,w nanomolach na litr, a więcmówił nam o liczbie tychcząsteczek Lp .To jest związane z tym,co omawiałam już wcześniej i ztestami laboratoryjnymi, które są wrażliwealbo niewrażliwe na liczbę tych powtórzeńpodjednostki drugiej tego Kringle'a czwartego,niezwykle zróżnicowaną.Co więc zrobić, gdy wynik,który dostajemy jest wyrażony w miligramachna decylitr?Optymalnie zlecić powtórne oznaczenie Lp, ale nie przeliczać tych stężeń.Czyli jeśli już mamy wynikw miligramach na decylitr, to takimwynikiem się posługiwać.

Chwile, kolejna ważna uwaga praktycznachwile, to wynik LDL cholesterolu, któryuzyskujemy zlecając profil lipidowy, uwzględniaw sobie również ten cholesterol zawartyw lipoproteinie A.To jest też odpowiedź nato, co poruszyłam już wcześniej, czylidlaczego u pacjentów, u którychnie mamy tego oczekiwanego efektu leczeniastatyną, możemy spodziewać się wysokiegopoziomu lipoproteiny A i powinniśmy zlecićoznaczenie w tym kierunku.

Pewne zalecenia wskazują, żebyu pacjentów, u których w rozszerzonymprofilu lipidowym wykonano oznaczenie stężeniaLp , dokonać korekty stężenia LDLcholesterolu.Zgodnie z tą widoczną tutajmodyfikacją Dalena, wytyczne europejskie wskazują wzasadzie jedną sytuację, gdy możeto być dla nas w praktyceklinicznej chwile niezbędne.To jest u pacjentów, uktórych podejrzewamy hipercholesterolemię rodzinną o dokonanietakiej korekty uwzględniającej ten wysokipoziom lipoproteiny A może pozwolić namuniknąć wykonywania badań genetycznych utakich pacjentów.

Więc podsumowując postępowanie, które powinniśmywdrożyć u osób z podwyższonym stężeniemlipoproteiny A, no to przedewszystkim d-dokonać tej reoceny ryzyka.W tej reocenie ryzyka upacjentów w prewencji pierwotnej wytyczne wskazująna istotne rozważenie wykonania TKtętnic wieńcowych z oceną wskaźnika ichuwapnienia.

I tutaj kolejna rzecz, októrej już trochę wcześniej wspomniałam.To są pacjenci wysokiego ibardzo wysokiego ryzyka, u których możnarozważyć zamianę monoterapii statynami naleczenie skojarzone z statyną w mniejszejdawce i dołączenie ezetymibu, czylitego leku, które na Lpwywiera wpływ neutralny, a nawet niecoto stężenie obniża.

Chwile, i kolejną metodą leczeniau pacjentów z wysokim poziomem Lpto jest powyżej stu nanomolina litr, jest afereza lipoprotein.

Ten silny związek pomiędzy Lpa ryzykiem występowania incydentów sercowo-naczyniowychprzyczynił się do rozwoju nowych leków,które ten poziom Lp obniżają.Są to leki aktualnie wfazie rozwoju klinicznego, a nazwy tychleków kończą się na główniena siran, irsen, bo są toleki oparte o RNA, głównieo działanie na zasadzie antysensownych oligonukleotydówi siRNA, czyli małych, interferującychRNA.Skuteczność tych leków sięga nawetdziewięćdziesięciu pięciu procent.

Celem podsumowania chciałabym podkreślić, żepoziom Lp powinien być oznaczonyco najmniej raz w życiu ukażdej osoby dorosłej, z wyjątkiempojedynczych sytuacji, które omówiłam, gdy powinniśmypowtórzyć to oznaczenie.U osób z podwyższonym poziomemLp przede wszystkim dokonujemy reocenyryzyka sercowo-naczyniowego, monitorujemy tych pacjentów, optymalizujemykontrolę tych klasycznych, modyfikowalnych czynnikówryzyka.

I to tyle wtym temacie.Bardzo dziękuję za uwagę ichciałabym zaprosić na kolejny wykład, wktórym pani profesor Kuryłowicz odpowiena pytanie, czy otyłość jest chorobą?