Przewlekły uogólniony stan zapalny – perspektywa nefrologa

Dziękuję.Kontynuując, zespół sercowo-nerkowy de factow tym sercowo-nerkowym teamie punkt widzenianefrologa, jeżeli chodzi o uogólnionystan zapalny, może wrócę też do--ponieważ wszyscy mamy świadomość choróbsercowo-naczyniowych.Nerki chorują cicho, spokojnie iniepostrzeżenie.Natomiast to nie znaczy, żenie jest to też problem cywilizacyjnyi globalny.Popatrzcie Państwo.Przewlekła choroba nerek dotyczy ponadośmiuset pięćdziesięciu milionów ludzi na świecie.Średnio jest to dziesięć, dwanaścieprocent populacji.Większy procent jest to generalniepopulacje wysoko rozwinięte, nieco niższe, takzwane low albo middle incomecountries.

To, co jest jeszcze istotne,to, co już mówiłam w swoimpoprzednim wykładzie, zwracamy uwagę nadwie rzeczy.Pierwsza kategoria, jeżeli chodzi oprzewlekłą chorobę nerek, jest to kategoriaprzesączenia kłębuszkowego, którą wyliczamy zestężenia kreatyniny i to, co wielelat temu amerykańscy nefrolodzy GlennChurchill and Alpie Gitsler, a równieżGo opublikowali w New EnglandJournal of Medicine, pokazując na bazieKaiser Permanente.Jeżeli GFR jest poniżej czterdziestupięciu, to bardzo istotnie wzrasta ilośćpowikłań sercowo-naczyniowych, zgonu z przyczynsercowych i ilości hospitalizacji.Drugą częścią tej definicji jestczęść dotycząca albuminurii.I tu, jak widzicie Państwo,prawidłowy GFR, albuminuria prawidłowa, tak?Monitorujemy dalej, leczymy, leczymy, konsultujemyi to też jest związane zryzykiem sercowo-naczyniowym.Paradoks polega na tym, żenasi pacjenci umierają na serce.Dodatkowa rzecz.

My jesteśmy w stanie zastąpićfunkcje nerek.Natomiast nie jesteśmy jak narazie bardzo dobrze wyszkoleni czy bardzodobrze-- nie mamy takich świetnychmożliwości, by jednak zapobiec wszystkim możliwymzgonom sercowo-naczyniowym.Staramy się to robić, aczkolwiekwiększość naszych chorych nie dożywa niestetydo okresu schyłkowej niewydolności nerek.W związku z tym nadzień dobry mówimy o właściwym rozpoznaniui jak również określeniu stadiumprzewlekłej choroby nerek.Byśmy mówili o ryzyku, omożliwości leczenia nefroochronnego czy nerko-ochronnego, spowalniającegodojście do schyłkowej niewydolności nerek.I ten moment ostatni, kiedymówimy o leczeniu nerkozastępczym.Dlaczego jest to znowu ważne?Dlatego też, że jest tokwestia zdrowia publicznego i obciążenia naszegosystemu zdrowotnego.

Poza tym, z drugiej stronywiemy również, że wraz z przewlekłą--przewlekła choroba nerek, jak samanazwa mówi, jest to przewlekła choroba,tak?Jest to subkliniczny stan zapalny,szczególnie jeżeli patrzymy na GFR-y wstadium co najmniej G3B, gdziewraz z pogorszeniem funkcji nerek wzrastastężenie cytokin prozapalnych, również Interleukinyszóstej i nie tylko, jak teżCRP.Co więcej, przewlekłe zapalenie możeteż promować wydzielanie hepcydyny w wątrobie,zakłócać wchłanianie żelaza poprzez enterocytyi wykorzystanie enterocy-- wykorzystanie żelaza przezmakrofagi i monocyty.Jaki jest tego efekt?Nasz organizm był bardzo inteligentnyw dawnych latach, kiedy miał doczynienia z ostrymi infekcjami bakteryjnymi.W związku z tym chowałżelazo, ponieważ żelazo jest tą-- tymtakim produktem, chlebem codziennym bakterii.Natomiast w przypadku chorób przewlekłych,nie jest w stanie tego rozróżnić.Dlatego mamy to chowanie żelazaw układzie siateczkowo-śródbłonkowym po to, by

było ono niedostępne dla potencjalnychbakterii.W tym momencie to niejest potencjalne bakterie, jest to przewlekłystan zapalny i stąd mamyniedokrwistość stanów przewlekłych.I tu widzicie Państwo, jakczęsto występują powikłania sercowo-naczyniowe u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek versusbez pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.One są istotnie częstsze ito jest ta sytuacja, z którąmy się mierzymy na codzień i stąd jest ta naszabardzo ścisła współpraca z kardiologią.

Popatrzcie Państwo.Ostry stan zapalny, przewlekły stanzapalny.Ostry, wiadomo, krótki, krótki okres,duże nasilenie.Czy jest związany z wiekiem?Nie.Natomiast przewlekły stan zapalny zdecydowanietak.Czy mamy biomarkery ostrego zapalenia?Tak.Natomiast w przewlekłym stanie zapalnymposzukujemy tych biomarkerów kanonicznych.

Czyli tak naprawdę ten zasięg,skutki przewlekłego stanu zapalnego różnią sięw zależności od przyczyny, odzdolności też naprawczych organizmu i to,co możemy również zrobić.Co więcej, pan profesor Grabowskimówił przepięknie o CRP.W tym momencie też mówimyo high sensitivity, czyli o CRPwysokiej czułości.Dlaczego?Dlatego, że gro naszych laboratoriówjest ustawione w ten sposób, żejeżeli wartości CRP są poniżej--znaczy, poniżej tej górnej wartości uznawanejza prawidłową, to wtedy pomaganam zróżnicować, czy rzeczywiście mamy doczynienia z przewlekłym stanem zapalnymi jak bardzo nasilonym wysokiej czułościCRP, czyli to, co byłoprzedmiotem wykładu pana profesora Grabowskiego.

Co więcej, reakcja ostrej fazyjest tym głównym zjawiskiem, które towarzyszyzapaleniu.Natomiast jeżeli mamy przewlekły stanzapalny, to tutaj te zdolności obronnelub adaptacyjne naszego organizmu sązdecydowanie inne.Wiemy też, że są-Białka ostrejfazy, typu na przykład białek pozytywnychczy dodatnich, takie jak CRP,

których stężenie wzrasta, ale również ujemnychi tego przykładem jest stężeniealbuminy, która w ostrym stanie zapalnymzdecydowanie jej stężenie jest niższe.I to wykorzystujemy tą wiedzędo określenia, jak mocno jest nasilonystan zapalny u danego pacjenta.

Jeżeli byśmy popatrzyli na przewlekłystan zapalny o tym niskim nasileniu,to widzimy z jakimi chorobamisię mierzymy.Jest to tak naprawdę nietylko całe portfolio interny, ale defacto całej medycyny, bo dotyczyto zarówno aktywności fizycznej, przewlekłych infekcji,zespołów metabolicznych, zaburzeń snu, izolacji,stresu, diety, ale również wieku iz wiekiem związanego zaburzenia wszystkichprocesów adaptacyjnych i immunologicznych, depresji ichorób onkologicznych.Poza tym, wiemy też, żenasze nasilacze, nasze narażenie na czynnikiśrodowiskowe to jest też kwestiaciąży i rozwoju wewnątrzmacicznego i tamteż możemy mieć narażenie naczynniki związane z ciążą, tak?Kwestia aktywności fizycznej, kwestia stresuczy ekspozycji na różne ksenobiotyki, jakna przykład smog czy zanieczyszczenieśrodowiska.Co więcej, wiemy też, żejeżeli to wszystko się nakłada, topóźniej przekłada się w życiudorosłym na proces przewlekłego stanu zapalnego,jak również dołącza do tegokwestia wieku.

Natomiast jeżeli mówimy o przewlekłejchorobie nerek, to nie tylko samaprzewlekła choroba nerek jest związowanaz tym subklinicznym stanem zapalnym, alerównież dzieje się tak zpowodu środowiska mocznicowego, stresu oksydacyjnego, karbonylowego.I to, co w nefrologiijest inne niż w kardiologii niedożywieniebiałkowo-kaloryczne, przede wszystkim u chorychdializowanych mamy do czynienia przede wszystkimz niskim stężeniem cholesterolu aniżeliz wysokim.Natomiast prawidłowe stężenie cholesterolu dlanas jest rzeczywiście świadczy o dobrymodżywieniu.

Zwiększonej części występowania infekcji, którajest związana między innymi też zdostępem dializacyjnym, jakim jest chociażbycewnik ostry czy cewnik permanentny.Wiemy także, że u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek, jak iu chorych dializowanych, generalnie CRPjest z reguły podwyższone, aczkolwiek możeto ulegać wahaniom.I oczywiście wiemy, jeżeli sąostre, piorunujące infekcje, to stężenie nierzadkoprzekracza nie tylko pięćdziesiąt miligramówna litr, ale w przypadku chociażbyposocznic odcewnikowych widzieliśmy również stężeniaCRP sięgające prawie pięciuset.

Tu mamy wylistowane całą-- wszystkiebiomarkery, które były oceniane w przewlekłejchorobie nerek.Natomiast tak naprawdę niewiele znich przebiło się do praktyki klinicznej.Kwestia interpretacji wartości CRP wkontekście choroby miażdżycowej.I tu jak widzimy, jeżelimamy CRP poniżej jedności, uważamy toza prawidłowe.Natomiast w tej szarej strefiemiędzy jeden a trzy warto jestpokusić się o oznaczenie CRPmetodą wysokiej czułości.Co więcej, większość wytycznych niezaleca w tej chwili rutynowego monitorowaniamarkerów stanu zapalnego u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek lub leczonychnerkozastępczo.

Takie prace powstawały między innymiw Karolinska Institut, gdzie prospektywnie oznaczanostężenie CRP i na tejpodstawie jakby przewidywano rokowanie pacjenta.Wiemy o tym też, proszęPaństwa, że tu możemy się pochwalićjako Europa.Śmiertelność na dializach w Europiejest poniżej dwudziestu procent, śmiertelnych wStanach Zjednoczonych jest w granicachtrzydziestu pięciu procent, co wynika przedewszystkim z większej częstości dostępównaczyniowych w postaci cewników, mniej zdecydowaniew postaci przetok.Dodatkowo z bardzo dużą intensyfikacją

dializ, bardzo wysokimi przepływami i toniestety nie poprawia, a wręczpowiedziałabym pogarsza wyniki ogólne.Co więcej, u wybranych pacjentówuzasadnione jest oznaczanie białka C-reaktywnego bądźInterleukiny szóstej w ocenie ciężkościi częstości stanu zapalnego.Oczywiście w ramach, w ramachoczywiście indywidualiz-- indywidualizacji opieki.

Co więcej, jeżeli wiemy, żemamy podwyższone markery stanu zapalnego upacjentów z przewlekłą chorobą nereklub u chorych leczonych nerkozastępczo, należyzastanowić się dlaczego?Czy jest to infekcja utajona?Czy jest to niewłaściwy przepisdializy, czyli nieadekwatna dializa?Czy jest to rozwijający sięzespół niedożywienia białkowo-kalorycznego, wynikającego, proszę Państwa,nie tylko z problemów zjakością życia, ale także z kwestiądepresji, z kwestią warunków socjalnychczy u osób, które utraciły przeszczepionąnerkę ze stanu zapalnego graftu,który nie został usunięty.Jak widzimy bardzo ładnie CRPkoreluje z CRP wysokiej czułości.Dlatego jest to też dlanas istotne w interpretacji badań.

Natomiast jeżeli wrócimy do naszejprzewlekłej choroby nerek, popatrzcie Państwo, dlaczegomamy ten przewlekły stan zapalny,zmniejszone przesączenie kłębuszkowe?Tak i mamy-- jest topraktycznie równolegle zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych,innych czynników zapalnych.Jest to też odpowiedź adaptacyjnaze strony czynnika wzrostu fibroblastów Fgf23,który działa jako fosfatonina.Nasilony stres oksydacyjny, dodatkowo zmiany--o tym w tej chwili sięcoraz częściej mówi, w mikrobiocieprzewodu pokarmowego.Nazywa się to nawet dysbakteriozą.Zwiększeniem przepuszczalności jelita dla tejniewłaściwej flory, z zaburzeniami systemu immunologicznego,

co wiąże się również zopóźnioną apoptozą z pop--Przewlekły, przewlekającymi sięinfekcjami, z toksycznymi efektami, zsamą dializą, która przecież jest, ratujeżycie, ale jest związana chociażbyjak hemodializa z obecnością krążenia pozaustrojowego,kontaktami ze sztucznymi powierzchniami.W dializie otrzewnowej jest torównież kwestia cewnika do dializ otrzewnowych.Ze zmniejszoną istotnie aktywnością fizycznąi co za tym idzie zubytkiem masy mięśniowej, ale zewzrostem tej, no, znaczy no, nie-niepotrzebnejtkanki tłuszczowej.

Co więcej, jest u naszychpacjentów, popatrzmy na to na stacjędializ w tej chwili wPolsce średnia wieku wynosi siedemdziesiąt lati to są osoby, któremają nie tylko współchorobowość, ale bympowiedziała nawet wielochorobowość.I która jest bardzo częstozwiązana z przyspieszoną miażdżycą, zespołem niedożywieniabiałkowo-kalorycznym oraz niedokrwistością.Miażdżyca u pacjentów z przewlekłąchorobą nerek czy osób leczonych nerkozastępczowygląda nieco inaczej, dlatego, żeprzeważnie nie są to te typowebiał-- typowe blaszki miażdżycowe.Miażdżyca jest zdecydowanie bardziej rozsiana,jest sporo też kalcyfikacji, dotyczy tona błony środkowej, jest zmniejszonaczęstość-- zmniejszona gęstość kapilar i coza tym idzie bardzo częstote objawy miażdżycowe też są inne.Często są to nieme zawały.Często również jak są wykonywanekoronarografie jest mnóstwo zmian zwapniałych iwymagane jest dodatkowo jeszcze naprzykład zastosowanie chociażby rotablacji.Także widzimy, że ten stanzapalny w przewlekłej chorobie nerek predysponujedo przyspieszonej miażdżycy, ale również,proszę Państwa, predysponuje do innych schorzeń,jak również do nowotworzenia.Co więcej, widzicie tutaj Państwodwa-- dwie drogi powstawania zaburzeń.

Jest to ta droga zapalnai droga metaboliczna i biorący udziałw niej bardzo dużo różnychsubstancji.Co więcej, jak widzimy, dotyczyto praktycznie wszystkich komórek w nerce.Są to komórki śródbłonka.Śródbłonek jest wszędzie.Tak, jest to ten kilogramowynarząd o powierzchni boiska piłkarskiego itam są produkowane cytokiny prozapalne,chemokiny.Dotyczy to komórek mezangium, któreznajdują się mezangium w kłębuszku nerkowym,gdzie również są produkowane cytokinyprozapalne, interferony, ale również cząsteczki adhezyjne.Podocyt, który wygląda jak mniejwięcej chełbia z takimi wypustkami, gdzieuszkodzenie podocytów odpowiada za białkomoczi komórki nabłonka cewek nerkowych, gdzierównież uszkodzenie odpowiada za białkomocz,ale tam też powstają chemokiny icytokiny prozapalne.Czyli jak widzimy, jeżeli mamyuszkodzenie komórek w kłębuszku nerkowym, jaki też w śródmiąższu powstajenadmierna produkcja cytokin prozapalnych.I tak naprawdę to przekształcasię w proces najpierw szkliwienia, włóknienia,dysfunkcję podocytów, nadmierną proliferację komórekmezangium i w sumie do uszkodzenianerek, które może być odwracalnena tym pierwszym etapie, w późniejszymjuż nie.Jeżeli dochodzi do włóknienia, jestto już nie, już-- znaczy nieodwracalneuszkodzenie nerek.

Jakie jest postępowanie?Obecnie tak naprawdę nie zalecasię żadnych interwencji farmakologicznych ukierunkowanych konkretniena przewlekłe zapalenie u chorychz przewlekłą chorobą nerek lub leczonychnerkozastępczo.Być może rozważane są wtej chwili interwencje przede wszystkim żywieniowe.I tutaj mówimy o tymzdrowym stylu życia, o zbalansowanej diecie,

aktywności fizycznej, zaprzestaniu palenia.Zbilansowana dieta jest dość trudnau osób leczonych nerkozastępczo, dlatego, żetam ze względu na chorobęnerek staramy się unikać przede wszystkimfosforanów, które są dostępne wnabiale chociażby.Staramy się unikać nadmiaru świeżychwarzyw i owoców, żebyśmy nie mieliproblemu z hiperkalemią, jak równieżnie jest to dieta wysokobiałkowa.Dodatkowo zastosowanie nowych leków przeciwzapalnych,jak również leków, które działają kardioi kardioprotekcyjnie i właściwe leczenienerkozastępcze z wykorzystaniem chociażby najnowszych błondializacyjnych.I tu widzicie Państwo całąlistę potencjalnego, potencjalnych możliwości terapeutycznych, którede facto jeszcze nie sąw praktyce klinicznej.

I to, o czym zacząłpan ser Grabowski mówić o nowymprzeciwciale monoklonalnym, który obecnie jestw badaniach klinicznych w kardiologii.Ale również pojawiają się jaskółkiw nefrologii.Przeciwciało skierowane przeciwko ligandowi interleukinyszóstej i to, o czym jużwiemy z badań tej częścinefrologicznej u pacjentów z umiarkowaną dociężkiej, przewlekłą chorobą nerek iCRP o wysokiej czułości powyżej dwóchmiligramów na litr było zaobserwowanoobniżenie stężenia CRP.Podobnie zaobserwowano zmniejszenie stężenia fibrynogenu,amyloidu, amyloidu A haptoglobiny, jak równieżfosfolipaza A2 i lipoproteiny.Fibrynogen jest takim ekwiwalentem teżw pewnym sensie stanu zapalnego ito, co widzimy u chorychleczonych nerkozastępczo, stężenia fibrynogenu są generalniew górnych granicach normy bądźje niewiele przekraczają.Jedno z badań ResQ ziltivekimabem u pacjentów z wysokim ryzykiempowikłań miażdżycowych.Widzimy, jak skuteczny był tenlek.Patrząc na biomarker jakim jestCRP wysokiej czułości.Podobnie dotyczyło to różnych daweki wpływ na stężenie fibrynogenu.Co więcej, w tej-Wtórnej analiziebadania Rescue, kiedy zwrócono uwagę nainne ekwiwalenty stanu zapalnego, jakimjest stosunek neutrofili do limfocytów, czyabsolutna wartość neutrofili, czy limfocytów.Tam również wykazano, że ziltivekimabobniża tą absolutną ilość neutrofili.Natomiast to, co było istotnew niewielkich badaniach dotyczących ziltivekimabu upacjentów przewlekle hemodializowanych, zaobserwowano istotnąredukcję biomarkerów stanu zapalnego.Badanie było przeprowadzone w Japonii.

Wiemy też o tym, żeJapończycy są, przynajmniej to są teżmoje doświadczenia po półtorarocznym stypendiumw Japonii, dużo bardziej zdyscyplinowani aniżelipolska populacja.I podsumowując jeszcze, w ubiegłymroku dostałam, zostałam zaproszona do zredagowaniajednego rozdziału w nefsapie.To jest Nefrology Self AssessmentProgram poprzez Amerykańskie Towarzystwo Nefrologiczne.Jest, jest to aktualizacja codwa lata wiedzy dotyczącej wszystkich aspektównefrologii.Akurat tą część, którą sięzajęłam, to była niedokrwistość i pokazanie,co się wydarzyło przez ostatniedwa lata.Są to materiały, które służądo egzaminów specjalizacyjnych z nefrologii iprzedłużania licencji nefrologa.Stan zapalny, jak wiemy, przyczyniasię też do powstania niedokrwistości choróbprzewlekłych.I uważa się, że jednymz głównych graczy jest hepcydyna, któramoże-- która jest-- wzrasta wodpowiedzi na stan zapalny i możepowodować niedobór żelaza.I tu popatrzcie Państwo, dlaczegoto jest tak ważne.Żelazo jest metalem życia.Jest to główna, główny posiłekbakterii i jeżeli pozbawimy je żelaza,one nie mogą się rozmnażać.I to jest taki przykładwłaśnie tej krwawej wojny pomiędzy bakteriamii ich chęcią przeżycia.

I wracając do ziltivekimabu.Było przeprowadzone badanie kliniczne pierwszeji drugiej fazy u chorych dializowanychze stanem zapalnym nasilonym izmniejszoną reaktywność na leki stymulujące erytropoezę.I tam okazało się, żeziltivekimab po pierwsze zmniejszał stan zapalnyi zmniejszał zapotrzebowanie na lekistymulujące erytropoezę.Czytaj myśmy mieli poprawę niedokrwistościu tych chorych.Także być może te ziltivekimabbędzie również lekiem do zastosowania upacjentów z nasilonym stanem zapalnym,z opornością na erytropoetynę, u pacjentówz przewlekłą chorobą nerek leczonychnerkozastępczo.I kończąc, chciałam zakończyć tocytatem Williama Oslera.Między innymi był to lekarz,który wymyślił, proszę Państwa, system rezydencki.Dobry lekarz leczy chorobę.Wielki lekarz leczy pacjenta, któryjest chory.Dziękuję.