Jak optymalizować leczenie niewydolności serca u pacjenta z pośrednimi frakcjami wyrzutu. Czy tu flozyny mogą nas jeszcze zaskoczyć?

Witam Państwa serdecznie.Bardzo dziękuję za zaproszenie dokolejnej edycji Warszawskich Dni Kardiologii Akademickiej.Mam przyjemność przybliżyć temat leczenianiewydolności serca u pacjentów z pośrednimifrakcjami wyrzutowymi, a ja dodatkowoskupiłem się również na niewydolności sercaz poprawioną frakcją czy teżz przywróconą frakcją wyrzutową.To jest taka szczególna populacjapacjentów z niewydolnością serca, która pierwotniemiała frakcję poniżej czterdziestu procent,ale w ramach leczenia w ramachrekonwalescencji również doszło do wzrostufrakcji wyrzutowej i ta frakcja sięutrzymuje.No i ci pacjenci ostatecznielądują w grupie niewydolności serca złagodnie zredukowaną frakcją bądź teżniewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową.Coraz więcej wytyczne, zwłaszcza amerykańskie,odnoszą się do tej populacji pacjentówwłaśnie z heart failure withimproved ejection fraction.Jeszcze inna nazwa recovered, aleto już jest tacy, którzy wrócilido zupełnie prawidłowej frakcji wyrzutowej.

Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne nie maza bardzo zaleceń dotyczących tych pacjentów.Natomiast American Heart Association jużzaleca utrzymanie terapii, jeżeli ta frakcjauległa poprawie u tych pacjentów.Taką najczęstszą definicją, którą znajdziemy,to jest pacjent, który miał wyjściowofrakcję poniżej czterdziestu procent, doszłodo wzrostu o co najmniej dziesięćprocent i pomiar ostateczny, uzupełniającywynosi-- jest taki, że frakcja jestpowyżej czterdziestu procent.Jest to około dwudziestu, trzydziestuprocent pacjentów z wyjściowo zredukowaną frakcjąwyrzutową.Mamy kilka czynników, które sprzyjajątemu, że dochodzi do poprawy frakcjiwyrzutowej.Jest to płeć żeńska, międzyinnymi etiologia nie niedokrwienna.Tutaj często to obserwujemy upacjentów z kardiop-- zapaleniem mięśnia sercowego,gdzie w ramach leczenia, aleteż ustępowania samego zapalenia mięśnia sercowegomoże dochodzić do poprawy.To są pacjenci z wywiademmigotania przedsionków, nadciśnienia tętniczego, ale równieżpacjenci z lepszym statusem socjoekonomicznym.To się wiąże oczywiście zdostępem do lepszej diagnostyki, ale równieżz dostępem do lepszego leczenia.No i pacjenci również takimczynnikiem predykcyjnym jest brak późnego wzmocnienia

w rezonansie magnetycznym.To są różne właśnie takiesubpopulacje tych pacjentów, różne etiologie jakPaństwo widzicie.W niedokrwiennej etiologii, no, leczenieniedokrwienia mięśnia sercowego czy to przezpomostowanie, czy też przez angioplastykęmoże poprawić kurczliwość mięśnia sercowego.U pacjentów z rozstrzeniową kardiomiopatiąalbo z zapaleniem mięśnia sercowego teżmoże dochodzić do spontanicznego wzrostufrakcji wyrzutowej, co może wynikać poprostu z ustępowania procesu zapalnego,ale też leczenie przeciwzapalne.U pacjenta, który ma wadęzastawkową, leczenie tej wady zastawkowej podobniemoże przynieść tutaj korzyści wpostaci poprawy frakcji wyrzutowej.Bardzo taką podatną na wzrostfrakcji wyrzutowej kurczliwości mięśnia sercowego jestpopulacja z tachykardiomiopatią indukowaną czyto migotaniem przedsionków, czy inną arytmią,na przykład arytmią komorową, gdziewyleczenie zarytmii bardzo często powoduje znacznywzrost kurczliwości mięśnia sercowego.Również cechę charakterystyczną taką poprawęfrakcji wyrzutowej mają pacjenci po chemioterapiiz kardiotoksycznością, u których leczeniekardioprotekcyjne, ale również zaprzestanie podawania lekówkardiotoksycznych po zakończeniu terapii nowotworowej,przeciwnowotworowej może poprawić frakcję wyrzutową utych pacjentów.

No i taki ogólny konsensusjest, żeby utrzymać tą terapię zbudowanąz S inhibitora lub ARNIbeta adrenolityku MRA i inhibitora SGLT2.Jeżeli trzeba, to również utrzymaćdiuretyki.W przypadku kardiomiopatii nie niedokrwiennejpowstrzymać się z wszczepieniem kardiowertera defibrylatoranawet trzy do sześciu miesięcy,w sytuacji, gdy pacjent wyjściowo spełniakryteria na kardiowertera defibrylatora wprewencji pierwotnej.Natomiast jeżeli pacjent ma kardiowerteralbo resynchronizację, to konsensus wspomina otym, żeby wymieniać urządzenie, jeżelijest końcowa faza pracy baterii, afrakcja jest już w zakresie,no, niekwalifikującej obecnie do wszczepienia, alewyjściowo ten pacjent miał kryteriado wszczepienia kardiowertera.No i tak jak Państwowidzicie, w przypadku niedokrwiennej postaci toprawdopodobieństwo, te probability of heart

failure improved zależy od tego, najakim etapie pacjent trafił zniedokrwieniem.Jeżeli jest to pacjent, którymiał zawał serca, wcześniej poleczony angioplastykąi poleczony inne zmiany, tojest duże prawdopodobieństwo, że po pewnymczasie ta frakcja podniesie sięw wyniku samego, przywrócenia kurczliwości mięśniasercowego, dotychczas hibernowanego niedokrwieniem, alerównież w wyniku leczenia u takiegopacjenta.W przypadku kardiomiopatii rozstrzeniowej, noto tutaj mniej wiemy na tematczynników, które będą nam sprzyjałypoprawie frakcji, ale wiemy o tym,że jeżeli jest to proceszapalny, który nam się wycofuje, tomoże dochodzić do poprawienia kurczliwościmięśnia sercowego u takiego pacjenta.

Tak jak wspominałem, największe prawdopodobieństwopoprawy frakcji poprawy kurczliwości jest wprzypadku tachykardiomiopatii, czyli arrhythmia inducedkardiomiopatii, gdzie wyleczenie, czy to zmigotania przedsionków, gdzie wiemy otym po badaniach CASTLE, CASTLE HFi CASTLE HTX, że ablacjau takich pacjentów, u pacjentów zniewydolnością serca i z migotaniem,trzepotaniem przedsionków przynosi wymierne korzyści nietylko w zakresie poprawy objawów,ale również poprawy rokowania tych pacjentów,ale również poprawy kurczliwości.W momencie, gdy udaje namsię utrzymać prawidłowy rytm zatokowy utakiego pacjenta.Podobnie mamy grupę pacjentów zniewydolnością serca indukowaną ekstrasystolią komorową.Nawet mieliśmy przyjemność poczynić takąpublikację z ośrodkiem Szpitala Grochowskiego, gdzieablacja u pacjentów z licznąekstrasystolią komorową, mówię tutaj o dwudziestu,trzydziestu, czterdziestu procent rytmu powodowaławzrost wydolności fizycznej w badaniu ergospirometrycznymmierzonym, gdzie dokonujemy pomiaru pochłanianiatlenu u takich pacjentów.

Mało jest badań, w którychpopulacja pacjentów, pochodzenia...Z poprawą frakcjiwyrzutowej była dopuszczona do ocenyskuteczności farmakoterapii.Takim badaniem, gdzie to byłomożliwe, było badanie Deliver, czyli badanie,które miało ocenić wpływ dapagliflozynyu pacjentów z niewydolnością serca, zzachowaną frakcją wyrzutową lub teżu pacjentów z łagodnie zredukowaną frakcją

wyrzutową i dopuszczalne było włączeniedo tego badania pacjenta, który miałwcześniej frakcje poniżej czterdziestu procent,ale doszło do poprawy i obecniew chwili kwalifikacji do badaniama frakcję powyżej czterdziestu procent.I spośród tych sześciu tysięcydwustu pacjentów badania Deliver, osiemnaście procentz nich miało właśnie tącharakterystykę heart failure with improved ejectionfraction, czyli wyjściowo poniżej czterdziestu,ale doszło do poprawy i obecniemają powyżej czterdziestu procent.

Pierwotny złożony punkt końcowy, któryoceniano w tym badaniu to byłzgon z przyczyn sercowo-naczyniowych ipogorszenie niewydolności serca.To była albo hospitalizacja zpowodu niewydolności serca, albo pilna wizytawynikająca właśnie z niewydolności serca.I tak jak powiedziałem, tobyło około osiemnaście procent pacjentów.Ci pacjenci już na pierwszyrzut oka widzimy, że różnili sięod tych, którzy wcześniej niemieli frakcji poniżej czterdziestu procent.Czyli mamy tutaj tabelę zcharakterystyką pacjentów.Widzicie państwo, mamy heart failurewith improved ejection fraction albo pacjenci,którzy mieli tą frakcję wyrzutowąciągle powyżej czterdziestu procent, czyli nigdynie zanotowano niewydolności serca zezredukowaną frakcją wyrzutową.I widzimy, że ci pacjenciz improved ejection fraction byli topacjenci młodsi.Byli to pacjenci częściej płcimęskiej.-yym i to, topokazuje różnice nam w charakterystyce, alerównież mieli inną etiologię.Bo proszę zwrócić uwagę, żewywiad zawału serca częściej występował wtej grupie heart failure withimproved ejection fraction, niż heart failurewith consistently ejection fraction over40, czyli powyżej czterdziestu procent.Czyli to byli pacjenci, którzykiedyś doznali zawału serca i mielispadek frakcji poniżej czterdziestu, alew wyniku rekonwalescencji i leczenia tafrakcja uległa podwyższeniu.Dodatkowo ci pacjenci, którzy wyjściowomieli tą frakcję niższą, ale doszłodo poprawy, mieli więcej hospitalizacjiz powodu niewydolności serca.No bo wydaje się, żeto była cięższa populacja.

Jednak kiedyś, na pewnym etapieswojego życia oni mieli tą frakcjęobniżoną poniżej czterdziestu procent.Częściej również mieli jakąkolwiek chorobęwieńcową, chorobę miażdżycową tętnic wieńcowych, alerównież częściej mieli chorobę miażdżycowątętnic poza wieńcowych, czyli tętnic szyjnychbądź też tętnic kończyn dolnych.Częściej byli również palaczami.Dodatkowo czas od diagnozy niewydolnościserca, częściej byli to pacjenci jużz dłuższym wieloletnim wywiadem niewydolnościserca niż pacjenci z tą niewydolnościąserca, gdzie frakcja była całyczas powyżej czterdziestu procent.No i jak sobie ichporównamy, to ich ta wyjściowa frakcjamediana była pięćdziesiąt procent, au tych, którzy zawsze mieli powyżejczterdziestu procent to mediana byłapięćdziesiąt pięć, pięćdziesiąt pięć procent.

Dodatkowo należy spojrzeć na leczeniedlatego, że jeżeli to byli pacjenci,którzy kiedyś mieli poniżej czterdziestuprocent, w związku z czym zalecanoim leczenie typowe dla niewydolnościserca ze zredukowaną frakcją wyrzutową.I proszę zwrócić uwagę, żeci pacjenci, którzy właśnie mieli wcześniejfrakcje poniżej, ale doszło dopoprawy, częściej stosowali inhibitory enzymu konwertującegoangiotensynę, czyli ACE inhibitory.Podobnie również będzie z ARNi,czyli z sakubitrilem walsartanem trzynaście procentversus trzy procent, częściej stosowalibeta adrenolityki, częściej stosowali również antagonistówreceptora mineral kortykosteroidowego, czyli spironolactonbądź też eplerenon.Oczywiście mieli częściej kardiowerter-defibrylator, boczęść z tych pacjentów kiedyś miałafrakcję poniżej trzydziestu pięciu procenti pomimo leczenia nie podnosiła się.W związku, z czym wprewencji pierwotnej wszczepiano u nich kardiowerter,ale też częściej mieli wszczepianekardiowerter w prewencji wtórnej właśnie wtakiej populacji.Czyli widzimy, że to leczenieu tych pacjentów, którzy wcześniej mieliniewydolność serca ze zredukowaną frakcją,ale doszło do poprawy, było bardziejoptymalne, bo było, było, byłem

leczeniem-- było leczeniem charakterystycznym dla niewydolnościserca właśnie ze zredukowaną frakcjąwyrzutową.Natomiast jak spojrzymy sobie nawpływ dołączenia dapagliflozyny do tej standardowejterapii, czyli ACE inhibitor betaadrenolityk, antagonista receptora mineral kortykosteroidowego.Tak jak było zaplanowane badanieDeliver, czyli dołączamy albo dapagliflozynę, albodołączamy pacjentowi tutaj placebo.No to okazuje się, żeto dołączenie dapagliflozyny nawet w tejpopulacji, która wyjściowo miała zredukowaną,ale podniosła swoją frakcję wyrzutową, taksamo korzystnie wpływa na tenostateczny punkt końcowy, który był zgonemz przyczyn sercowo-naczyniowym naczyniowych bądźteż zaostrzeniem niewydolności serca.Podobnie również podobny efekt byłw przypadku analizy składowych tego złożonegopunktu końcowego zgon sam, zgonprzyczyn sercowo-naczyniowych taki sam wpływ dapagliflozynyu tych, którzy mieli heartfailure with improved ejection fraction, aleteż u tych, którzy mielistabilną frakcję cały czas powyżej czterdziestuprocent.Podobnie z hospitalizacjami, z pilnymiwizytami w izbie przyjęć.Tu widzicie Państwo te złożone,te poszczególne elementy punktu końcowego, alerównież złożony punkt końcowy wcałej populacji pacjentów z improved ejectionfraction.Czyli to jest osiemnaście procentwszystkich pacjentów, którzy byli w badaniuDeliver.

Widzimy, że od samego początkukrzywe rozchodzą się na korzyść dapagliflozyny.Mamy poprawę versus placebo wzakresie złożonego punktu końcowego, czyli zgonz przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja.Mamy również korzyść w postaci. Redukcjiich samej-- z-zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych,ale również mamy poprawę wzakresie tych incydentów niewydolności serca.I proszę zwrócić uwagę, żegdy weźmiemy sam zgon z przyczynsercowo-naczyniowych, to ci, którzy mieliwyjściowo frakcję poniżej czterdziestu, kiedyś wprzeszłości, ale wchodząc do badaniamieli improved ejection fraction, oni jeszczebardziej korzystali w zakresie redukcjizgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych niż pozostała

populacja pacjentów, którzy zawsze mielitą frakcję powyżej czterdziestu procent.To pokazuje, że pomimo tego,że ci pacjenci się poprawili, żemają wzrost frakcji wyrzutowej, żemają redukcję objawów niewydolności serca, tonie jest sygnał, żeby dalejnie optymalizować terapii.Jeżeli ten pacjent nie otrzymywałdotychczas flozyny, powinien flozynę otrzymać.Tolerancja terapii była bardzo podobnaw obydwu grupach.Wiemy o tym, że flozynygeneralnie są dobrze tolerowane.Należy pacjentów bardzo mocno uczulićw zakresie higieny miejsc intymnych, ujściacewki moczowej, żeby nie doszłodo infekcji.A jeżeli taka infekcja siępojawia, to uczulić w zakresie szybkiegoleczenia właśnie infekcji najczęściej grzybiczych,które występują u tych pacjentów.

Wyniki dołączenia dapagliflozyny do terapiiu pacjentów z niewydolnością serca, złagodnie zredukowaną albo zachowaną frakcjąwyrzutową pokazują, że bez względu nato, czy ten pacjent kiedyśmiał obniżoną frakcję i ją podniósł,czy zawsze miał po prostupowyżej czterdziestu procent, to w tychdwóch populacjach pacjentów wyniki sąspójne.Lek poprawia rokowanie tych pacjentów.My nadal mało wiemy natemat heart failure with improved ejectionfraction, ale wiemy o tym,że są to pacjenci, którzy nadalsą zagrożeni ryzykiem i nagłegozgonu sercowego, ale również progresji niewydolnościserca i wymagają optymalizacji terapii.I na koniec czy tosię opłaca?Bo wiemy o tym, żekażda terapia kosztuje, w związku zczym są analizy pokazujące kosztoefektywnośćtakiego rozwiązania i wzięto pod uwagęwyniki badań DELIVER i DAPA-HF,czyli cała populacja chorych z niewydolnościąserca, pełne spektrum frakcji wyrzutowej.I okazuje się, że takosztoefektywność na rynku amerykańskim akurat jestbardzo korzystna.

Dołączenie dapagliflozyny do standardowej terapiipacjentów z niewydolnością serca w całymspektrum frakcji wyrzutowejpowoduje wzrost jakości życia u pacjentówi powoduje również wydłużenie życiai jest to rozwiązanie kosztoefektywne wedługpłatnika amerykańskiego.No my wiemy również, żena polskim rynku też wydaje sięto być kosztoefektywne, bo mamyrefundację dla tego leku w trzechwskazaniach, tak?I te wskazania, zwłaszcza tutajprzypomnę niewydolność serca, które się bardzoposzerzyły i zmieniły, bo wieciePaństwo, że możemy stosować w refundacjidapagliflozynę u pacjentów z przewlekłąniewydolnością serca u dorosłych z frakcjąponiżej pięćdziesiąt procent, mniejsze lubrówne pięćdziesiąt procent i utrzymujące sięobjawy niewydolności serca pomimo stosowaniaterapii ACE-inhibitorem i beta adrenolitykiem orazjeśli jest wskazany antagonista receptoramineralokortykosteroidowego.To dotyczy frakcji poniżej czterdziestuprocent, a w przypadku frakcji czterdzieścijeden pięćdziesiąt procent to jeżeliutrzymują się objawy pomimo stosowania terapiiopartej na ACE inhibitorach ilekach z grupy beta adrenolityków orazjeśli są wskazane to diuretykidodatkowo.Natomiast no, wystarczy, że pacjentma ACE inhibitor beta adrenolityk frakcjeponiżej pięćdziesięciu procent, jest objawowy,ma objawy niewydolności serca.To włączenie dapagliflozyny u takiegopacjenta jest refundowane.

Dlatego dziś warto diagnozować niewydolnośćserca z zachowaną frakcją wyrzutową, zwłaszczaz tą łagodnie zredukowaną frakcjąwyrzutową, czyli czterdzieści jeden pięćdziesiąt procent,bo tam mamy możliwość leczeniapacjenta w sposób kosztoefektywny i dlapacjenta, ale również dla systemuopieki zdrowotnej.Serdecznie Państwu dziękuję za uwagęi zapraszamy na krótką przerwę, anastępnie bardzo ciekawa sesja dotyczącamigotania przedsionków.