Kangrelor – nowe opcje terapeutyczne w rękach kardiologa inwazyjnego

Szanowni Państwo, dzień dobry.Ja się nazywam Łukasz Kołtowski.Jest mi niezmiernie miło przedstawić,myślę, że przynajmniej na polskim rynkunową molekułę, nie tak nowąna rynku europejskim, tudzież światowym, awięc cangrelor.Jakie nowe opcje terapeutyczne?Szczególnie ja będę mówił otym w kontekście i perspektywie kardiologainwazyjnego.

Wiemy o tym, że śródzabiegowezdarzenia zakrzepowe, m. in.Takie jak zakrzepica w stenciechoćby, zdarzają się relatywnie często.Mniej więcej jeden na trzynastupacjentów miał tego typu incydent wtrakcie wykonywania angioplastyki w ostrymzespole wieńcowym.Wiemy również o tym, żewystąpienie zdarzenia śródzabiegowo-zdarzenia zakrzepowego wykrzepiania krwiw naczyniach jest nie tylkozwiązane z gorszym przebiegiem samego zabiegu,ale również wpływa to narokowanie pacjentów odległe, trzydziestodniowe, a taknaprawdę i dłuższe.Ta częstość występowania tego typuzdarzeń jest wyższa u pacjentów, jakbyśmy to powiedzieli, wyższego ryzyka.Tutaj myślimy w kontekście ostregozespołu wieńcowego.Tym wyższym ryzykiem względem zawałubez uniesienia odcinka ST jest zawałz uniesieniem odcinka ST.Tacy pacjenci trzy, czterokrotnie częściejniestety będą narażeni na zdarzenia prozakrzepowei śródzabiegowa zakrzepica w stenciejest tak naprawdę najczęstszym zdarzeniem niepożądanym,które, które, które może wystąpić,jeżeli chodzi o incydent bardzo wysokiegoryzyka, który może się zakończyćzgonem.W ciągu trzydziestu dni odwystąpienia tego zdarzenia rosną nam kolejnepowikłania.Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe zwiększają sięokoło dwukrotnie przy jakimkolwiek wydarzeniu zakrzepowym,natomiast siedmiu i półkrotnie, jeżeli,jeżeli są związane z zakrzepicą wstencie.Niestety to nie tylko efektprokoagulacyjny, ale również czasami, choćby związanez próbą leczenia tego zdarzenia,podawane dodatkowe leki będą wpływały nawiększe ryzyko krwawień u naszychpacjentów, jak również w efekcie mamypodwyższone ryzyko zgonu u tychżepacjentów.

Jeżeli prześledzimy sobie te pierwszetrzydzieści dni, to proszę spojrzeć naszekrzywe rozchodzą się dosyć wcześnie,oczywiście okołozabiegowo, ale one w kolejnychdniach rosną.To nie jest tak, żejeżeli ktoś w pierwszej dobie niemiał powikłania związanego z incydentemzakrzepowym, to tego powikłania już później--to to powikłanie przestaje miećznaczenie.Ono nie może wystąpić.Ono może wystąpić później alboniestety, choćby takie rzeczy jak niewydolność

serca, ostra niewydolność serca mogąsię rozwijać w kolejnych dniach pozabiegu i w efekcie wielokrotniewyższe ryzyko ten pacjent będzie, będziemiał.Nie ma wątpliwości, że to,co jest bardzo ważne w leczeniunaszych pacjentów, to czas.Zarówno europejskie, jak i amerykańskiewytyczne jednoznacznie wskazują na to, żepowinniśmy szybko pacjenta leczyć inwazyjnie.Jeżeli mamy do czynienia zostrym zespołem wieńcowym, oczywiście z uniesieniemodcinka ST, ale nie tylko,o czym jeszcze powiem.Europejskie wytyczne są dosyć rygorystyczneo czas do rozpoznania, więc dowykonania pierwszego EKG powinniśmy wykonaćw ciągu dziesięciu minut i znaczniewcześniej tego pacjenta umieścić nastole hemodynamicznym.Ten czas, jak Państwo spojrzą,podobnie jak występowanie incydentu zakrzepowego, niedotyczy, nie wpływa li tylkona to, jak skutecznie wykonamy zabiegrewaskularyzacji, tudzież jakie będą powikłaniaokołozabiegowe, ale również będzie miał znaczenieodległe.Ten związek z obserwacją wieloletnią,jak Państwo widzą, jest dosyć silnyi pacjenci, u których teopóźnienia były wyższe choćby powyżej, powyżejtrzech godzin, będą mieli bardzoalbo najwyższe ryzyko zdarzeń niepożądanych iśmiertelności, przede wszystkim w obserwacjiodległej.Znacznie lepiej będą rokowali pacjencidwu-, trzykrotnie lepiej będą rokowali pacjenci,u których naczynie udało sięotworzyć w ciągu sześćdziesięciu minut, awięc w tej tak zwanejzłotej godzinie.

To ryzyko powikłań w trakcieangioplastyki i w pierwszych dwóch godzinachpo zabiegu jest, jest najwyższe.Ono stopniowo spada, więc stopniowote powikłania oczywiście będą mniej związanez samym zabiegiem, będą związanez innymi elementami leczenia pacjenta.Natomiast no znowu odnieśmy siędo tego, co mnie jako kardiologainwazyjnego najbardziej interesuje.To, co my w trakcieangioplastyki, kiedy pacjent jest na stole,możemy zrobić i jak możemyzmniejszyć to, to ryzyko.I okazuje się, że bohaternaszego dzisiejszego spotkania, a więc cangrelor,jest lekiem, który w porównaniuze standardowym klopidogrelem zmniejsza liczbę tychwczesnych zdarzeń niedokrwiennych, no zmniejszablisko dwukrotnie.Szczególnie jeżeli mówimy o tychczasach okołozabiegowych.

To jest pokłosie badania ChampionPhoenix.Badania nie tak bardzo nowego,o czym za chwilę powiem, nietak bardzo świeżego, ale wartopewnie o tych wynikach mówić.W kontekście cangreloru, cangrexa, albotak nazwa handlowa w Polsce brzmi,jest lekiem dosyć nowym wkontekście dostępności jego na polskim rynku.Lekiem, który pojawił się wnaszych cath labach, w naszych klinikach,w naszych pracowniach.Lekiem, który się wyróżnia wporównaniu do innych leków przeciwpłytkowych.To jest również inhibitor receptoraP2Y12, a więc tutaj od razumyślimy o takich lekach jakklopidogrel, tikagrelok czy prasugrel, ale lekiemo znacznie szybszym początku, wynikającymprzede wszystkim z tego, że jestto jedyny lek, który podajemydożylnie, a więc pacjent nie musiłykać tabletki, żuć gumy.Pacjent dostaje go dożylnie.Początek działania już w ciągudwóch minut po podaniu bolusa, następniepodawany jest w infuzji.Jest to lek, który-Po wyłączeniutego wlewu bardzo szybko przestaje działać.Normalizacja czynności płytek już wciągu godziny po zaprzestaniu podawania tegoleku.A więc z punktu widzeniazarządzania ryzykiem pacjenta bardzo ciekawy lek,ale lek, który ma dodatkowepewnie jeszcze właściwości wynikające właśnie zjego farmako dynamiki i zesposobu podania.

Jak Państwo widzą ten bolus,który podajemy na początku, to onbardzo szybko nam zaczyna hamowaćpłytki, a w zasadzie bardzo szybkopowoduje wysycenie pacjenta w pierwszejkolejności samym lekiem.To wysycenie i stężenie wosoczu zaczyna troszeczkę spadać.Podtrzymujemy je stałym wlewem wbolusie i po zaprzestaniu podawania, naprzykład po zakończonej angioplastyce albopo okresie, który ustaliliśmy, ten lekbardzo szybko przestaje, przestaje działać.To jest też dobry momentna to, żeby wyłączyć choćby leczeniedoustne przewlekłe, gdzie mamy czasjuż na to, aby te ten,ten nasz pacjent się wysyciłleczeniem.Proszę spojrzeć, jak się zachowujezahamowanie płytek.W zasadzie spada do zerapo tym pierwszym bolusie, który byłpodany, kiedy to stężenie jestmaksymalne i na tak niskim poziomieutrzymuje się przez cały okrespodawania wlewu.To bardzo ważne, bo mamyabsolutnie, myślę, że to jest przynajmniejjak ja znam z mojegodoświadczenia i z badań, które prowadziliśmyw naszej klinice, jedyny lek,który daje możliwość maksymalnego zahamowania płytek,

a o to tak naprawdęchodzi w naszym leczeniu.Spójrzmy na charakterystykę tego lekuwzględem stosowanego powszechnie tikagreloru czy prasugreluw zespole, o zespole wieńcowym,czy czasami nadal klopidogrelu.Znacznie szybszy początek działania, zawszeznacznie szybsze ustąpienie efektu, krótszy trzydo sześciu minut czas półtrwania,co jest bezpośrednio związane z tąmożliwością szybkiego odstawiania leku.Jeżeli mamy wykonać u takiegopacjenta zabieg chirurgiczny, to wystarczy jednagodzina wcześniej, kiedy przerwiemy podawanietego leku.A więc no z punktuwidzenia znowu zarządzania ryzykiem pacjenta tojest bardzo ważna rzecz, szczególniew kontekście, kiedy podajemy ten leki w trakcie koronarografii okazujesię, że na przykład pacjent będziekandydatem czy byłby kandydatem doleczenia kardiochirurgicznego, albo takie leczenie trzebawykonać z uwagi na powikłaniaokołozabiegowe.Wówczas to ryzyko krwawienia śródzabiegowego,śródoperacyjnego jest absolutnie minimalne.Jest to jedyny lek, jakwspomniałem, podawany dożylnie.Jest to analog ATP.Różni się zatem od pozostałychleków, jeżeli chodzi o formułę, samąformułę biochemiczną.

To, co ważne jest iu jakich pacjentów, kiedy myślę, uktórych pacjentów mógłbym stosować tegotypu lek?Ważne jest uświadomienie sobie, żew zależności od tego, jak angioplastykaprzebiega, jakie śródzabiegowe problemy iwyzwania napotykamy, jaka jest anatomia tętnicwieńcowych.Im więcej tych trudnych wyzwań,które napotykamy w trakcie zabiegu, tymwiększe jest ryzyko zakrzepicy wstencie, jest dużo zdarzeń niepożądanych związanychz tą angioplastyką, jak równieżzawału okołozabiegowego i zakrzepicy w stencie.I to są ci pacjenci,u których rola skutecznej inhibicji płytekbędzie w moim pojęciu przynajmniejfundamentalna i będzie odgrywała największe znaczeniekliniczne, a więc rokowniczo będziemiało największe znaczenie.U pacjenta, który ma prostąplastykę w stabilnym zespole wieńcowym, przewlekłymzespole wieńcowym, pewnie nie musimysię aż tak przejmować, ale ostryzespół wieńcowy właśnie jest tymzłotym środkiem czy też punktem, wktórym szczególnie powinniśmy uważać ihamować nasze płytki.No niestety, jeżeli popatrzymy napacjentów, to wielu z nich mazbyt wysoką reaktywność płytek wtrakcie zabiegu, tak zwane high ontreatment plate reactivity i towynika z różnych, z różnych cech,z różnych sytuacji klinicznych.

Pacjenci z cukrzycą, pacjenci wbardziej podeszłym wieku, z problemami, zprzewlekłą chorobą nerek, pacjenci zostrym zespołem wieńcowym, pacjenci wreszcie zpolimorfizmami genetycznymi, szczególnie to dotyczyklopidogrelu, będą mieli wysoką reaktywność płytekpomimo podania tym pacjentom leku,jak się wydaje, zgodnie z wytycznymiokazuje się, że u nichnie u wszystkich jesteśmy w stanieosiągnąć ten optymalne zahamowanie płytek.

Pacjenci z kolei, którzy otrzymująod nas leczenie, często są pacjentamirównież podwyższonego ryzyka krwawień, zdarzeńkrwotocznych.Kobiety, znowu ta przewlekła chorobanerek, przedłużony zabieg angioplastyki.Kiedy podajemy dodatkowo heparynę, towszystko sprawia, że rośnie nam ryzykokrwawień i naszym zadaniem jestznalezienia takiego złotego środka, takiego miejsca,gdzie ryzyko zakrzepicy przy bardzoskutecznym leczeniu przeciwzakrzepowym nie, nie, nie,nie, nie jest uzyskiwane taredukcja zakrzepicy kosztem bardzo wysokiego krwawienia.Szukamy tego okna terapeutycznego ijuż zdefiniowaliśmy bardzo dobrze w testachfunkcji płytek, ile i jakieto zahamowanie powinno być po to,żeby naszego pacjenta, no nie,nie ryzykować krwawieniami.Ale to, co dzisiaj widzimyszczególnie tak jak powiedziałem, w trudnejanatomii własnych zespołów wieńcowych, toproblem w tym, że pacjenci czypo klopidogrelu, tikagrelorze, czy prasugrelunie osiągają tego maksymalnego zahamowania iwielu z nich jedna trzecia,a nawet więcej, nie, nadal mawysoką reaktywność płytek pomimo podawanialeków.Z czego to wynika?

Jest problem z biodostępnością naszychleków, ponieważ te leki po prostusię nie wchłaniają w trakcieprzyjmowania. nie wchłaniają się nawet wciągu pierwszych dwóch godzin czyczterech godzin.To wynika z tegochoćby, że pacjent musi taki lekpołknąć.Część z tych leków, jakpaństwo wiedzą, czy prasugrel, czy klopidogrelmuszą być aktywowane do aktywnegometabolitu w wątrobie.Tam są problemy choćby związanez genetyką.Jedna trzecia pacjentów ma mutacjegenetyczne.To wynika z tego, żeta wątroba jest niewydolna, z tego,że ten pacjent ma upośledzonąperystaltykę.U tego pacjenta, u takichpacjentów wiemy, że stosujemy morfinę przeciwbólową.Stosowanie opiatów, proszę państwa- proszęspojrzeć, opóźnia około półtorej, dwie godzinyczas do osiągnięcia zadanego poziomuzahamowania płytek.Morfina spowalnia znowu perystaltykę iwidzimy, że mimo tego, że u

pacjentów zdrowych ta, ta, tenlek wchłaniałby się dobrze, ale popodaniu morfiny ten lek wchłaniasię słabiej i to dotyczy wszystkichtrzech leków, łącznie z tikagrelorem,który wystarczy, żeby się wchłonął, jużnie wymaga tej aktywacji, alewłaśnie wchłanianie jest upośledzone, jeżeli porównamypacjentów zdrowych z pacjentami chorymi,otrzymującymi morfinę.Ta różnica jest bardzo wysokaniestety i morfina nie jest naszymsprzymierzeńcem w tym kontekście wleczeniu naszych pacjentów.

Wielu pacjentów będzie- nie będziemiało możliwości połknięcia.Pacjenci wentylowani mechanicznie, zaintubowani, pacjenciw wieku podeszłym, pacjenci z dysfagią,pacjenci nieprzytomni — u tychwszystkich pacjentów będziemy mieli problem, jakrównież musimy sobie uświadomić, żedwie trzecie pacjentów w trakcie zabieguw ostrym zespole wieńcowym alboma zaburzenia świadomości, albo nudności, albowymioty, które również powodują, żelek, nawet połknięty nie wchłania się,bo go tracimy.No i oczywiście cała plejadapacjentów we wstrząsie kardiogennym po resuscytacjiw hipotermii terapeutycznej nie będąprzyjmowały skutecznie leków doustnych.To wszystko sprawia, że jeżelimyślimy sobie, u kogo powinniśmy stosowaćmoim zdaniem leki dożylne, toci pacjenci oczywiście z ostrym zespołemwieńcowym, którzy mają te wszystkiewspółwystępujące cechy, które będą nam zmniejszałyprawdopodobieństwo skutecznego wysycenia pacjenta lekiemprzeciwpłytkowym doustnym.

Badanie Champion-Phenix to jest bardzoważne badanie.Badanie opublikowane w 2009 roku,jak mówiłem wcale nie takie młode.Polskie ośrodki również w nimbrały udział.Chciałbym to podkreślić.Łącznie dwanaście krajów, w którychrandomizowano pacjentów albo do cangreloru zbolusem, albo do placebo rozumianymjako placebo dodane do klopidogrelu podawanegostandardowo, a więc randomizacja ponaddziesięć tysięcy pacjentów, jeden do jeden.Pacjenci w takim wieku, bympowiedział typowym sześćdziesiąt cztery lata, jednatrzecia kobiet w stabilnym zespolewieńcowym, jak również z ostrym zespołemwieńcowym.I proszę spojrzeć ryzyko zgonuz zawału serca, zakrzepicy w stencie,ponownej rewaskularyzacji istotnie niższe wobserwacji odległej czterdzieści w ciągu obserwacjikrótkiej czterdziestu ośmiu godzin.Istotnie niższe w przypadku grupyz cangrelorem, jak również istotna redukcjazakrzepicy w stencie bliska połowie,a więc temu zdarzeniu, którego się

najbardziej boimy.Czy było więcej krwawień?No, było trochę więcej krwawieńw grupie otrzymującej cangrelor, ale niebyły to krwawienia tak naprawdęduże.Proszę spojrzeć lokalne krwawienia, krwawienia,które moim zdaniem nie mają jakiegośdużego przełożenia okołozabiegowo, oozing wmiejscu, w miejscu punkcji nie byłyto jakieś duże krwawienia, takiejak krwawienia wewnątrzczaszkowe czy krwawienia wymagająceoperacji, czy krwawienie z przewodupokarmowego.To co bardzo ciekawe, topacjenci, którzy otrzymywali cangrelor upfront mielimniejszą ryzyko i potrzebę otrzymaniainhibitora GP glikoproteiny, a zatem dwaB3A, a zatem, a zatemnie wywołaliśmy u nich dodatkowego ryzykaz krwawieniami.A też to znaczy, żete angioplastyki przebiegały bardziej sprawnie, bojak wiemy inhibitory dwa B3Astosujemy raczej jako inhibitory ratunkowe.

No, myślę, że warto jestpodkreślić, że stosowanie cangreloru dodanego doklopidogrelu zmniejsza ryzyko dużych zdarzeńniepożądanych w ciągu tych pierwszych czterdziestuośmiu godzin po podaniu.I to tak naprawdę niezależnieod tego, czy to jest ostryzespół wieńcowy, czy przewlekły zespółwieńcowy.Przewlekły zespół wieńcowy w moimpojęciu korzysta z tego typu podejściaw sytuacji tylko takiej, jeżelijest to pacjent na przykład zaintubowany,pacjent, który nie może przyjąćwcześniej leków doustnych i pacjent, któryma trudną anatomię i trudnąplastykę do wykonania.Myślę, że to będzie, tobędą ewentualnie ci pacjenci.Co mówią wytyczne?

Wytyczne głównie się odnoszą dopacjentów ze stemi z ostrym zespołemwieńcowym.Cangrelor może być podawany upacjentów nieleczonych inhibitorami P2Y12 i tojest klasa zaleceń dwa B,a więc można rozważyć i poziomdowodów A, a więc bardzowysoki poziom dowodów to wytyczne z2018 roku.Nowe, nowsze wytyczne z 2020roku również mówią o tym, żecangrelor można rozważyć u pacjentównieleczonych wcześniej inhibitorami P2Y12 podawanych PCI.Klasa zaleceń podobna, a więcmożna rozważyć, a poziom dowodów bardzowysoki, najwyższy poziom A.A więc wytyczne bardzo jednoznaczniesię odnoszą do stosowania cangreloru unaszych pacjentów.Jeszcze słowo wątku, który nadmieniłem,a więc jak cangrelor względem inhibitorówglikoproteiny mają się dwa B3A,mają się do siebie.Jeżeli popatrzymy na tirofiban i

eptifibatyd, to są leki stosowane wtrakcie zabiegu, również dożylnie tudzieżdo wieńcowo podawane, a więc leki,które- do których jesteśmy wpewnym sensie przyzwyczajeni.Ale zwróćmy uwagę, że tosą leki stosowane tylko na ratunekw sytuacji, w której mamybrak przepływu, w której mamy powikłaniazakrzepicowe w trakcie zabiegu, brakmożliwości odessania trombusu.Natomiast będziemy stosowali leki niew sposób zaplanowany i wydaje się,że to podejście zaplanowanego badaniaupfront, tak jak stosujemy w przypadkucangreloru, jest podejściem lepszym choćbyz tego względu, że zapobiegamy, anie dopiero ratujemy i leczymy.Będziemy mieli lepszą- lepszy komfortstosowania tego leku u pacjentów podawanychwcześniej trombolitycznie.Możemy podać cangrelor, jest toprzeciwwskazanie w przypadku inhibitorów dwa Btrzy A no i zdecydowaniemniej powikłań krwotocznych widzimy w przypadkucangrelorów względem tychże inhibitorów.Większa liczba krwawień i koniecznościtransfuzji dotyczy pacjentów, u których będziemyobserwowali bardzo duże krwawienia ikrwiaki.Będziemy u nich obserwowali spadekhemoglobiny.Będziemy u tych pacjentów stosowaliprzetoczenia i te przetoczenia wiemy, żerównież nie są obojętne dlapacjenta w obserwacji odległej.Zatem wszelkie rzeczy, które możemyzrobić, żeby zredukować niepotrzebne przetoczenia myślę,że są dosyć istotne.

Ja na tym chciałbym sięzatrzymać.Dziękuję państwu za uwagę.Myślę, że dyskusję przeniesiemy nakoniec naszej dzisiejszej sesji.A korzystając z tego, żejestem przy mikrofonie, chciałbym może zaprosićkolejną osobę do naszego spotkaniai do dyskusji.Pan doktor Piotr Baruś opowienam o przewlekłych zespołach wieńcowych ioptymalnej farmakoterapii, ale już poincydencie sercowo-naczyniowym albo po rewaskularyzacji.Piotrze, zapraszamy.