Przewlekły uogólniony stan zapalny – perspektywa kardiologa

Witamy Państwa ponownie.Tym razem sesja poświęcona znaczeniustanu zapalnego, uogólnionego stanu zapalnego zperspektywy ryzyka sercowo-naczyniowego i powikłańnarządowych.Mam przyjemność prowadzić tę sesjęwspólnie z panią profesor Jolantą Małyszko,wybitnym nefrologiem, ale także kardiologiem,specjalistą chorób wewnętrznych.I, z naszej perspektywy,z jednej strony z perspektywy kardiologicznej,z drugiej strony z perspektywynefrologicznej chcielibyśmy zastanowić się z Państwemwspólnie, jakie ma znaczenie uogólnionystan zapalny na pewne ryzyko rezydualnepowikłań sercowo-naczyniowych.

Proszę sobie-- chciałbym rozpocząć odtakich studenckich przeźroczy przypominających anatomię tętnicwieńcowych, tą anatomię angiograficzną.To jest oczywiście prawidłowy obraztętnic wieńcowych, ale na dwóch kolejnychprzeźroczach przedstawiam Państwu dramat, -emm,obrazu wieńcowego u dwóch, dwóch konkretnychpacjentów.Z jednej strony pacjent, któryma praktycznie pozamykane głównie naczynia wieńcowe,przewlekle zamkniętą prawą tętnicę wieńcową,zamkniętą lewą tętnicę wieńcową, gałąź przednionastępującą i ten pacjent żyjepraktycznie na gałęzi okalającej, ale jestto pacjent ze stabilną chorobąwieńcową.Pacjent, który może nawet nieodczuwać istotnych dolegliwości wieńcowych.Natomiast pacjent bardzo wysokiego ryzykasercowo-naczyniowego z olbrzymim ryzykiem rezydualnym.Inny przykład pacjenta, co prawdaz zachowanym przepływem w tętnicach wieńcowych,ale pacjent, który ma nie--ma istotne zwężenia praktycznie na całymprzebiegu głównych tętnic wieńcowych.Em, osoba, u której trudnozaproponować jakąś formę rewaskularyzacji interwencyjnej, czyto przezskórnej, czy kardiochirurgicznej.

To są pacjenci, których mamyna co dzień i to sąpacjenci, którzy mają czynniki ryzyka,te podstawowe, jakimi jest cukrzyca, nadciśnienietętnicze, hipercholesterolemia.Ale to są też pacjenci,którzy mają dowody na to, że--u których znajdujemy dowody nato, że mają nasilony, -emm proceszapalny, uogólniony proces zapalny.I ten element może powodować,że mamy możliwość nie tylko ocenytego, tego ryzyka dodatkowego, ryzykarezydualnego, ale także dzisiaj skupiamy sięnad pewnymi możliwościami interwencji właśniena uogólniony stan zapalny.

Proszę Państwa, należy zdawać sobiesprawę, że miażdżyca jest to procesprzewlekły.To nie jest tak, żenagle doznajemy zawału serca, nagle występujeu nas choroba wieńcowa.Oczywiście klinicznie w pewnym momenciete objawy występują, ale jest tokonsekwencja wieloletniego procesu, który, którytrwa w naszym organizmie, który oczywiściemógł przebiegać szybciej, wolniej, aledopiero w tym ostatnim etapie, gdzie,gdzie zaczynają się istotne zmianyi istotne zwężenia, w tym przypadkuw tętnicach wieńcowych, ale takżew tętnicach obwodowych.Dopiero na tym etapie pojawiająsię pierwsze objawy.Już od dawna miażdżyca jestpostrzegana jako proces zapalny.

Tutaj, idąc za profesorem PeteremLibyem, który jest, no, takim ekspertemw zakresie stanu zapalnego, możemypowiedzieć, że miażdżyca jest to takitoczący się pożar w obrębieściany naczynia.Ten stan zapalny, który nietylko przyśpiesza proces miażdżycowy, przyśpiesza odkładanieblaszki miażdżycowej, ale też jestinicjatorem i jest triggerem do momentupęknięcia blaszki miażdżycowej i doprowadzeniado ostrego incydentu.To, że proces zapalny mawpływ na rokowanie naszych pacjentów, jestto zjawisko od dawna znane.Te prace z lat dziewięćdziesiątychna ocenie poziomu białka C reaktywnegojeszcze starszą metodą.Dzisiaj kolejne przeze mnie prezentowaneprace to będą przede wszystkim pracez zastosowaniem metody hsCRP, tejwysokoczułej, ale nawet te historyczne pracejuż wtedy pokazywały, że podwyższoneparametry procesu zapalnego dają nam, wskazująnam na ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych,tutaj zgonu czy zawału serca, czyniewydolności wieńcowej.I w bardzo krótkim okresie,bo to było zaledwie trzymiesięcznej obserwacji.

Mamy wręcz pewnych winowajców, pewnecząsteczki prozapalne, głównie to są interleukiny,interleukina-1, interleukina-6, TNF-alfa.Te cytokiny prozapalne, które wiemy,że przyśpieszają proces, które są uruchamianew procesie zapalnym, ale oneprzyśpieszają proces miażdżycowy, destabilizują blaszkę miażdżycowąi w tym mechanizmie mogą

być inicjatorem powikłań sercowo-naczyniowych.Proszę Państwa, skoro zaczynamy mówićo znaczeniu stanu zapalnego i chociażbyo jego wykładniku, jakim jestbiałko C-reaktywne, to możemy zadać sobiepytanie, czy mamy tutaj jakąśgradację problemu, czy możemy ocenić, żecoś jest mniej lub bardziejważne?No, okazuje się, że wjuż w analizach niezależnych, czy topoziom białka C-reaktywnego, czy poziomlipidogramu LDL, czy poziom interleukiny, lipoproteinyjest niezależnym markerem ryzyka sercowo-naczyniowego.Czyli każdy z nich dokładajakąś własną, własną wiedzę, własny, własnykamyczek, własną.Niezależnie kategoryzuje to ryzyko sercowo-naczyniowe.Dalej, jeżeli byśmy spojrzeli naobserwacje oceniające rokowanie pacjentów w zależnościod lipidogramu i od poziomuCRP, to znowu wykazu widzimy tęniezależność.Oczywiście najlepiej rokują pacjenci, którzymają niskie poziomy CRP i niskicholesterol.Najgorzej rokują ci, którzy mająwysoki cholesterol i-Wysokie CRP, ale zperspektywy jednego z tych wskaźnikówpraktycznie podobne rokowanie mamy.Czy to jest samo wysokie?Czy to jest sam wysokicholesterol, czy samo wysokie białko C-reaktywne?

Czy to, że postrzegamy dzisiajmiażdżycę jako chorobę zapalną, może miećimplikacje terapeutyczne?No, mamy chociażby szereg badaństatynowych, które wykazywały, że po zastosowaniustatyny najlepiej, jeżeli osiągniemy obacele terapeutyczne, czyli zredukujemy i cholesterol,i białko C-reaktywne.Najgorzej, jeżeli nie osiągniemy żadnychz tych celów.Natomiast osiągnięcie jednego z nichalbo redukcji cholesterolu, albo białka C-reaktywnegodaje praktycznie podobną, podobną korzyść.I dotyczyło to nie tylkosilnego efektu, ale także zastosowania alternatywnego,alternatywnego, słabszego działania alternatywną statynąteż wykazywało podobną, podobną zależność.Czy zmniejszając proces zapalny możemywpływać na miażdżycę?No, okazuje się, że tak.Jeżeli byśmy spojrzeli na daneoceniające czy badania oceniające z zastosowaniemultrasonografii śródnaczyniowej oceniającej objętość blaszkimiażdżycowej, to te badania pokazywały nam,że stosując silną statynę, statynę,która zmniejsza nie tylko cholesterol, aleteż nasilenie procesu zapalnego, możemynie tylko spowolnić przyrost blaszki miażdżycowej,ale możemy go zatrzymać napewnym etapie, czy wręcz możemy odwrócići zmniejszyć objętość blaszki miażdżycowej.I z jednej strony tazależność jest proporcjonalna do osiągniętej redukcjilipidogramu.Obniżając LDL, spowalniamy przyrost blaszkimiażdżycowej.Przy osiągniętej pewnej redukcji dalejmożemy ją zmniejszać, ale podobną zależnośćmamy także dla osiągniętej redukcjipoziomu białka C-reaktywnego.

Redukując poziom białka C-reaktywnego zzastosowaniem statyny, spowalniamy przyrost blaszki miażdżycowejprzy pewnej redukcji tutaj napoziomie o różnicę sześć miligram nalitr poziomu białka C-reaktywnego hamujemyprzyrost blaszki miażdżycowej, a dalej obniżającpoziom białka C-reaktywnego odwracamy tenproces i redukujemy objętość blaszki miażdżycowej.Tak jak Państwo widzą tenefekt zmiany poziomu białka C-reaktywnego napoziomie kilkunastu, kilkudziesięciu miligram nalitr może w tej perspektywie przekładaćsię na nie tylko spowolnieniezahamowanie, ale także odwrócenie procesu miażdżycowego.

Czy my w ogóle możemyto w jakiś sposób wytłumaczyć?No tak, od dawna jużfunkcjonuje tak zwana teoria głagowa, któramówiła, że mamy pewien przyrostobjętości blaszki miażdżycowej, który przez długiczas jest kompensowany też możliwościąrozciągnięcia błony zewnętrznej naczynia.Mimo że przyrasta ta blaszkamiażdżycowa, przez długi czas światło naczyniajest, jest stałe.Dopiero potem, przy zużyciu tychmożliwości kompensacyjnych dochodzi do nagłego zwężeniaświatła naczynia i wystąpienia objawów.Ale ta teoria głogowa mówiła,że mamy też pewien moment, doktórego możemy działać interwencyjnie, żebyodwrócić ten proces i spowodować regresjęobjętości blaszki miażdżycowej.Więc pytanie, czy CRP możebyć celem terapeutycznym?

Okazuje się, że już wcześniejprowadziliśmy badania z zastosowaniem statyn, gdzieu pacjentów bez choroby sercowo-naczyniowej,u pacjentów potencjalnie z prawidłowym lipidogramemwtedy ten LDL poniżej stutrzydziestu no był uważany jako prawidłowy.Dzisiaj pewnie byśmy chcieli, żebyosoba zdrowa miała LDL poniżej stupiętnastu, ale wtedy to ocenianojako potencjalnie osiągnięty cel terapeutyczny.Ale u osób, u którychbyło podwyższone samo białko C-reaktywne, zastosowanostatynę właśnie na ten wysokiebiałko C-reaktywne, wcale nie istotnie podwyższone,bo raptem o co najmniejdwa miligramy na litr i zastosowaniestatyny na to podwyższone białkoC-reaktywne zmniejszało ryzyko zawałów, udarów mózgu,niedokrwienia, konieczności rewaskularyzacji, ale takżewpływało na pojedyncze punkty końcowe, jakna przykład zawały serca niezakończonezgonem, udary niezakończone zgonem, rewaskularyzację bądźniestabilne choroby wieńcowe czy różnezłożenia punktów końcowych, łącznie z wpływemna samą śmiertelność całkowitą napoziomie dwudziestoprocentowej redukcji ryzyka.

Proszę państwa, te dane, którepaństwu przedstawiałem, no, możemy powiedzieć, żesą w pewien sposób jużhistoryczne.Czy mamy jakieś nowe obserwacjez nowymi populacjami pacjentów, czy zaktualnymi populacjami pacjentów, czy ztoczących się badań?Tak.Okazuje się, że po pierwszemamy nowe dane, tak zwane realworld, czyli z prawdziwego, zprawdziwej aktualnej populacji pacjentów na codzień leczonych, gdzie właśnie ocenianostan nasilenia procesu zapalnego u pacjentówz już rozpoznaną chorobą miażdżycowąi dodatkowo na przykład przewlekłą chorobąnerek tej populacji, która będziew kręgu zainteresowania i dyskusji wprezentacji pani profesor Jolanty Małyszko,ale także u pacjentów bez przewlekłejchoroby nerek, u pacjentów zniewydolnością serca czy bez niewydolności serca.Proszę państwa i okazało się,że, że w tej populacji jestten, ten stan nasilenia jestistotnie zaawansowany, jeżeli chodzi o ryzykowystępowania czy jeżeli chodzi onasilenie tego zaintensyfikowanego stanu zapalnego.

Co więcejMamy dzisiaj złożone jużobserwacje badań randomizowanych ujętych w metaanalizy,gdzie właśnie w populacji pacjentówczy to leczonych statynami, czy zachwilę w grupie pacjentów nietolerujących statyny, różnicowano chorych w zależnościpotencjalnego ryzyka rezydualnego związanego znasileniem stanu zapalnego.To jest chociażby analiza łącznabadania prominent, reduced i badania strange,gdzie w populacji no dość,dość codziennej, bo pacjenci, którzy mają,często mają otyłość, cukrzycę, pacjenci,którzy mają podwyższone poziomy białka C-reaktywnego,pacjenci często stosujący już statyny.Okazywało się, że dzieląc tępopulację na kwartyle w zależności odstężeń białka C-reaktywnego uzyskiwaliśmy znacznikdla grupy pacjentów wysokiego ryzyka tutajtak zwanych mejłów, czyli dużychzdarzeń sercowo-naczyniowych, zawałów serca, udarów mózgu,zgonów sercowo-naczyniowych.Ci pacjenci, którzy byli wtrzecim czy czwartym kwartyle, czyli połowapopulacji pacjentów w zależności odstężeń białka C-reaktywnego, miało zwiększone ryzyko,ryzyko tych incydentów sercowo-naczyniowych, pomimo,że pacjent przyjmował statyny.

To przyjmowanie statyny nie uchroniłopacjentów z podwyższonym białkiem C-reaktywnym odzgonów sercowo-naczyniowych.Całkowita śmiertelność także była podwyższonaw grupie pacjentów już od drugiegokwartyle do czwartego kwartyle, wzależności od poziomu białka C-reaktywnego ico ciekawe, z perspektywy niezależnościbiałko C-reaktywne, białko hsCRP miało większązależność, było silniejszym determinantą ryzykazgonu sercowo-naczyniowego niż podwyższone poziomy cholesteroluLDL w tej populacji pacjentówleczonych statynami.

Ale mamy też podobną analizędla pacjentów, którzy nie mogli przyjmowaćstatyny, którzy nie tolerowali statyny.Ponownie analiza kilku, kilku badań,gdzie znowu podzielono pacjentów według kwartylibiałka C-reaktywnego i także cipacjenci nie przyjmujący co prawda statyny,ale przyjmujący inne leki alternatywneobniżające cholesterol nadal mieli ryzyko tychdużych zdarzeń sercowo-naczyniowych, czym mieliwyższe, wyższe poziomy białka C-reaktywnego, mieliwyższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych czycałkowitej śmiertelności.

I znowu, rozróżniając grupy pacjentóww zależności od poziomu białka C-reaktywnego,to w tej populacji pacjentów,konkretnie leczonych kwasem bempedoikowym, czyli tymalternatywnym dla statyny, jeżeli pacjentnie toleruje statyny, to widzimy, żenadal wysokie CRP i wysokicholesterol LDL niezależnie wpływały na ryzykopoważnych incydentów sercowo-naczyniowych i ponowniebiałko hsCRP było silniejszym markerem, silniejszympredyktorem zgonów sercowo-naczyniowych niż poziomylipidogramu.

Proszę państwa, okazuje się, żeto populacyjne występowanie podwyższonego CRP niejest rzadkie.Tutaj, patrząc nawet na poziomyśrednie w tej populacji pacjentów wydawałobysię z prawidłowym cholesterolem, boten średni cholesterol był na poziomiesiedemdziesięciu kilku, czyli taki akceptowalny.To z perspektywy białka C-reaktywnegow grupie pacjentów, którzy w stuprocentach przyjmowali statyny, było napoziomie powyżej dwóch miligram na litr,czyli powyżej tych wartości uznawanychjako ryzyko sercowo, ryzyko sercowo-naczyniowe.I znowu, patrząc na pacjentówz perspektywy kwartyli podwyższonych poziomów białkaC-reaktywnego i LDL znowu hsCRPjest silniejszym predyktorem zgonów sercowo-naczyniowych niż,niż cholesterol LDL.Czy mamy nowe opcje terapeutyczne?

Mówiłem dużo o wpływie statynna, na stan zapalny, na pewnąkorelację i zależność ze zmniejszeniemryzyka sercowo-naczyniowego ze zmniejszeniem objętości blaszkimiażdżycowej.Natomiast no, nauka i wiedzamedyczna, a tym bardziej w kardiologiinie lubi próżni.Cały czas poszukujemy nowych opcjii dzisiaj nasz wpływ czy możliwośćwpływu na nasilony stan zapalnyu pacjentów z ryzykiem rezydualnym, sercowo-naczyniowymjest w kręgu naszego zainteresowania.To są badania, chociażby zzastosowaniem przeciwciał monoklonalnych, które są przeciwko,które są inhibitorem Interleukiny szóstej.Taki preparat, który można tutajwymienić, który jest badany w kolejnychbadaniach, które Państwu będę przytaczał,to jest preparat, który się nazywaZiltivekimab.Warto zapamiętać tą, tą cząsteczkę.Każda, każdy lek, który siękończy na to zakończenie map oznacza,że jest to przeciwciało monoklonalne,więc mamy do czynienia z przeciwciałemmonoklonalnym.W tym przypadku ukierunkowanym namarker procesu zapalnego jakim jest Interleukinaszósta i w kolejnych badaniachbadanie Zeus.Badanie randomizowane w grupie pacjentówz potwierdzoną chorobą sercowo-naczyniową dużą czygłównie tą odmiażdżycową plus zprzewlekłą chorobą nerek.Ale drugie badanie, badanie Hermes.W tym przypadku pacjenci zniewydolnością serca, ale z zachowaną frakcjączy z łagodnie upośledzoną frakcją,z podwyższonymi peptydami natriuretycznymi ponownie Ziltivekimabi pacjenci po zawale, zawaleserca ze świeżym zawaleniem serca zSTEMI czy NSTEMI w tychtrzech populacjach.Tutaj w badaniu Artemis jestbadana potencjalna skuteczność dołączenia tej cząsteczkiprzeciwciała monoklonalnego przeciwko interleukinie szóstejdo standardowego leczenia w celu zmniejszeniatego ryzyka rezydualnego i osiągnięciadodatkowej korzyści.

Proszę państwa, ja lubię zakończyćswoją prezentację tym schematem continuum sercowo-naczyniowego,który z jednej strony pokazujepewną historię naturalną, niekorzystną powikłań sercowo-naczyniowych.Ale mając na względzie naszstandard prewencji plus nowe opcje wzakresie wpływu na uogólniony proceszapalny, jestem przekonany, że możemy jeszczeintensywniej działać, żeby ten niekorzystnyproces continuum sercowo-naczyniowego spowalniać, wyhamowywać czywręcz odwracać u naszych pacjentówz chorobami sercowo-naczyniowymi.Dziękuję bardzo i przekazuję głosPani profesor Jolancie Małyszko, która przedstawiperspektywę nefrologa.