Albuminuria i cukrzyca – związek niedoskonały

Dzień dobry, witam Państwa bardzoserdecznie na dwudziestych czwartych WarszawskichDniach Kardiologii Akademickiej.Jest to już drugi dzieńobrad i jest to, myślę, dość,niecodzienne, że akurat nefrologotwiera dzisiejszy dzień, ale pewnie jestto związane z długo-- długoletniąhistorią współpracy kardiologiczno- nefrologicznej datującej sięaż do Starego Testamentu, kiedynerka występowała tam dwadzieścia trzy razyi była siedzibą dobrych myślipłynących do serca.Także zapraszam Państwa na dzisiejszydzień obrad.

I rozpoczynając ten dzisiejszy dzień,chciałam powiedzieć parę słów z pozycjinefrologa o albuminurii, cukrzycy, przewlekłejchorobie nerek w związku dotychczas chybaniedoskonałym, gdzie bardzo wiele mamydo zrobienia, ale mamy już noweleki w swoim armamentarium.Jak widzicie Państwo, częstość występowanianiewydolności serca, powikłań sercowych, zgonu jestnajwyższe u pacjentów z takzwanym podwójnym kłopotem, to znaczy zobecnością przewlekłej choroby nerek orazcukrzycy.Jest to tak naprawdę związek,który powoduje, że ta częstość dramatyczniewzrasta.Poza tym, zarówno przewlekła choroba,nerek, jak i choroby sercamają bardzo podobne wspólne czynnikiryzyka.Na wiek nie mamy wpływu,na inne mamy, takie jak nadciśnienie,zaburzenia lipidowe, cukrzyca, otyłość czypalenie tytoniu.Mają wz-wspólne szlaki mechanistyczne itu szczególnie bym się chyba skupiłana dysfunkcji śródbłonka.Śródbłonek w sumie jest największymorganem w ludzkim organizmie, dlatego, żeważy około kilograma.Natomiast jego powierzchnia jest topowierzchnia boiska piłkarskiego, więc każde uszkodzenieśródbłonka ma swoje następstwa kliniczne.A to, co my widzimy,to każde uszkodzenie śródbłonka jest toalbuminuria.Objawy kliniczne są podobne.Zresztą nawet wiele lat temusformułowano takie-- pojęcie zespołu sercowo-nerkowego ipodobnie leki kardioprotekcyjne są równieżlekami nefroprotekcyjnymi, czyli są to leki,które są ulubionymi czy ukochanymilekami dwóch grup, nefrologów ikardiologów.

Co to też jest istotne,ważne jest bardzo wczesna diagnoza, ponieważjak wiemy nawet w tychwczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek częściejpojawiają się już epizody sercowo-naczyniowei prowadzi to do, szczególniew, e, stadium trzecim, czyliw przy przesączaniu kłębuszkowym poniżej sześćdziesięciumililitrów na minutę.Zdecydowanie częściej widzimy powikłania sercowo-naczyniowe,zwiększoną częstość hospitalizacji, jak również zgonówz powodów sercowo-naczyniowych.

I jak widzicie Państwo tutajpostępująca przewlekła choroba nerek, czyli mówiąckrótko klinicznie czy laboratoryjnie bardziejjest to wzrost stężenia kreatyniny, spadekprzesączania kłębuszkowego prowadzi do schyłkowejpostaci niewydolności nerek.Z drugiej strony do wzrostuśmiertelności sercowo-naczyniowej.Natomiast powiedziałabym, co jest jeszczeistotne, że to, co widzicie Państwow stacjach dializ, jest towierzchołek góry lodowej.To są ci w cudzysłowiuszczęśliwcy, którym udało się dotrzeć doetapu schyłkowej niewydolności nerek, ponieważdramatyczna większość pacjentów z przewlekłą chorobąnerek umiera, zanim osiągnie stadiumdializacyjne.Co więcej, jesteśmy w staniezastąpić funkcje nerek leczeniem nerkozastępczym.Czy jest to hemodializa, czydializa otrzewnowa, czy jest to przeszczepienienerki?Natomiast to jest również grupapacjentów, która jest też narażona napowikłania sercowo-naczyniowe i jest topierwsza przyczyna zgonów u chorych leczonychnerkozastępczo.

Tak jak widzicie Państwo, wrazz pogarszaniem się czynności nerek postępujeuszkodzenie komórek, zwiększa się stanzapalny, zwłóknienie i progresja do przewlekłejchoroby nerek i powikłań sercowo-naczyniowych.Natomiast na to wszystko pracujemylatami.Jak widzimy w przypadku czycukrzycy, czy nadciśnienia, te powikłania nerkowepojawiają się mniej więcej popiętnastu, dwudziestu pięciu latach.Czyli warto jest pomyśleć wcześniej,by uniknąć tego, co jest zdecydowaniepóźniej.Co więcej, to ryzyko powikłańsercowo-naczyniowych wzrasta istotnie wraz z postępemalbuminurii i spadkiem przesączenia kłębuszkowego.Są to dwa czynniki ryzykapostępu zarówno progresji przewlekłej choroby nerek,jak i powikłań sercowo-naczyniowych.Co więcej, jak powinniśmy dotego-- jak powinniśmy podejść do tegobardziej praktycznie?

Przede wszystkim badaniem, które jestbadaniem nieinwazyjnym, jest to badanie ogólnemoczu i ocena albuminurii czyUACRu, ale również ocena stężenia kreatyninyi wyliczone z tego przesączeniekłębuszkowe.Na początku tego wieku wramach Polskiego Towarzystwa Nefrologicznego takim ideałembyłoby osiągnąć wcześniej, by zastanowićsię, jak możemy wcześniej wykrywać przewlekłąchorobę nerek.I dzięki zespołowi konsultantów krajowych,w którym również uczestniczył Pan Ceropolski,udało się wprowadzić do wszystkichlaboratoriów automatyczne wyliczanie przesączenia kłębuszkowego zkreatyniny.Ponieważ jak wiemy wysyłając krewdo laboratorium mamy tam wiek, płeć,i w związku ztym z pesela możemy ze stężeniakreatyniny wyliczyć przesączenie kłębuszkowe.I tak jak widzimy albuminuriajest tym wczesnym markerem przewlekłego, przewlekłejchoroby nerek i zwiększonego ryzykapowikłań sercowo-naczyniowych.Co więcej, również albuminuria wpływana wzrost ryzyka niewydolności serca iprogresję.Jak to wynika z punktuwidzenia nefrologicznego?My posługując się-- rozpoznając przewlekłąchorobę nerek, posługujemy się dwoma kategoriami.

Pierwsza jest to kategoria przesączeniakłębuszkowego, drugie kategoria albuminurii.I o ile przesączenie kłębuszkoweczy ze stężenia wyliczone kreatyniny oznaczamybardzo zdecydowanie częściej, o tylealbuminurię zdecydowanie rzadziej.I popatrzmy na to.Te stadia przewlekłej choroby nerek,które istot-- w których istotnie wzrastająpowikłania sercowo-naczyniowe jest to przesączenieponiżej sześćdziesięciu, a w szes-W szczególnościto stadium czwarte poniżej trzydziestu.To samo dotyczy albuminurii itu mam tą kategorię A3.Kiedy mamy wydalanie albuminu, tojest ponad trzydzieści miligramów albuminy nagram kreatyniny.Jeżeli byśmy zmniejszyli albuminurię, przenosimysię jakby do tego momentu, kiedyto ryzyko jest mniejsze.Czyli z jednej strony albuminuriajest tym czynnikiem ryzyka epizodów niewydolnościserca i progresji niewydolności serca.Z drugiej strony dokładnie taksamo jest w przewlekłej chorobie nerek,szczególnie jeżeli jest to przewlekłachoroba nerek z towarzyszącą cukrzycą.Czyli to są jak gdybydwie rzeczy, które powinniśmy zwrócić uwagę.Obecność obniżonego przesączenia kłębuszkowego ilub, i obecność albuminurii.Nie musimy mieć żadnych innychzmian w badaniu ogólnym moczu typuduży białkomocz czy krwinkomocz.

Co więcej, jeżeli wiemy, żew przewlekłej chorobie nerek istotą jestnajpierw szkliwienie, potem włóknienie kłębuszkównerkowych, uszkodzenie kanalików czy też uszkodzeniecewek nerkowych.To wszystko prowadzi do progresjiprzewlekłej choroby nerek i wiemy, żewłóknienie jest niestety zjawiskiem nieodwracalnym.Co się wydarzyło w nefrologiiw ostatnich latach?Dzięki głównie postępowi w innychdziedzinach, takich jak kardiologia i diabetologia.Okazało się, że leki, któresą kardioprotekcyjne, są również lekami nefroprotekcyjnymii stąd też dowiedzieliśmy się,że nowy, wysoce selektywny antagonista receptorówdla mineralokortykosteroidów, jakim jest finerenon,blokują, no blokuje nadmierną aktywację mineralokor--receptora na mineralokortykosteroidów i cowięcej spowalnia włóknienie, jak również wpływana stan zapalny, jak iczynniki hemodynamiczne.Jak to możemy przełożyć napraktykę kliniczną?Spowalnia progresję przewlekłej choroby nerek,a co za tym idzie zmniejszaryzyko powikłań sercowo-naczyniowych.

Na podstawie dostępnych badań okazałosię i to jest już wzaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczącychleczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nereki cukrzycą typu drugiego, jestwprowadzenie finerenonu jako klasy A1 lekuzmniejszającego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych ija bym powiedziała nie niewydolności nerek,tylko przewlekłej choroby nerek.Co więcej, jest on-- maswoje badania i jest zalecany upacjentów z przewlekłą chorobą nereki cukrzycą typu drugiego w celuzmniejszenia ryzyka hospitalizacji z powoduniewydolności serca.

Jak do tego doszło, żelek ten został zarejestrowany w tymwskazaniu zarówno w kardiologii, jaki diabetologii i w nefrologii?Otóż były dwa badania, którekojarzą się nam przede wszystkim zoperami, czyli Fidelio i Figaro,gdzie były to badania przeprowadzane nakrzyż.W Fidelio złożonym punktem końcowymbyły punkty nerkowe, w Figaro złożonympunktem końcowym były punkty sercowei odwrotnie.Drugorzędowymi punktami w badaniu Fideliobyły punkty sercowe, natomiast w Figarobyły punkty nerkowe i późniejna podstawie tych obu badań przedstawionoogólną analizę zbiorczą i zwróconouwagę na złożone punkty końcowe dotyczącezarówno układu sercowo-naczyniowego, jak izłożonego punktu końcowego dotyczącego nerek.I ten punkt był dużobardziej restrykcyjny, dlatego że tam byłakwestia spadku przesączenia kłębuszkowego owięcej niż pięćdziesiąt siedem procent, natomiastw badaniu Fidelio było tylkoczterdzieści procent.I jak widzimy w tejanalizie dwóch badań Fidelio i FigaroFidelity finerenon obniżał ryzyko zdarzeńsercowo-naczyniowych i również nerkowych.Co więcej, zmniejszał ryzyko zgonuoraz pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolnościserca w porównaniu z placebo,jak też zmniejszał ryzyko powikłań zestrony układu sercowo-naczyniowego i nereku pacjentów z przewlekłą chorobą nereki cukrzycą typu drugiego.To samo dotyczyło złożonego punktukońcowego dotyczącego nerek, jak też osiągnięciaetapu schyłkowej niewydolności nerek ikonieczności dializoterapii.

Co więcej, jeżeli byśmy zwróciliuwagę na ten marker zarówno uszkodzenianerek, ale przede wszystkim markeruszkodzenia śródbłonka.Jest to istotne, ponieważ finerenonobniżał wydalanie albuminy o trzydzieści dwaprocent w stosunku do tegopunktu wyjściowego do czwartego, od czwartegomiesiąca w porównaniu z placebo.Co więcej, w tym badaniu,które było projektowane ładnych parę lattemu, okazało się, że ponadsiedemset osób również otrzymywało flozynę.I co się okazało?Że finerenon zmniejszał albuminurię niezależnieod przyjmowania flozyn w tym etapiepoczątkowym.Co więcej, zmniejszał ryzyko nagłegozgonu sercowego w populacji Intention totreat.

Natomiast na co powinniśmy teżzwrócić uwagę?Mamy swoje doświadczenia wszyscy zestosowania spironolaktonu i eplerenonu i szczególniez tej strony nefrologicznej.Są to leki, które powodująhiperkalemie.Jak wiemy, przewlekła choroba nerekjest również związana z tendencją dohiperkalemii.Związane jest to z faktem,trudniejszego czy gorszego wydalania potasu,

który również w tym momenciewydala się bardziej drogą przewodu pokarmowego.Natomiast tutaj, jeżeli analizowano wynikibadań klinicznych, no rzeczywiście, podobnie jakswoi poprzednicy, czy-- typu spironolaktonczy eplerenon, finerenon zwiększał częstość hiperkalemii,ale wpływ tego zjawiska byłminimalny.Zobaczcie Państwo, co więcej, rzadkowystępowało ostre uszkodzenie nerek.Ostre uszkodzenie nerek jest generalniedefiniowane jako wzrost stężenia kreatyniny ozero trzy dziesiąte miligrama nadecylitr w ciągu czterdziestu osiem siedemdziesięciudwóch godzin.Miał bardzo niewielki wpływ naciśnienie tętnicze.De facto nie wywołał ginekomastii,co jest istotne przy jego poprzednikach,nie wpływał na stężenie hemoglobinyglikowanej.Jak tutaj widzicie Państwo, konsekwencjekliniczne hiperkalemii były zdecydowanie rzadko.Było to niecałe dwa procenti maksymalna różnica była tam zerodziewiętnaście mimola na litr.

Co więcej, podobnie jak inneleki typu--Leki blokujące układ RAA.Finerenon wykazuje to działanie hemodynamicznei początkowo powoduje niewielki spadek przesączeniakłębuszkowego w ciągu tych pierwszychczterech tygodni, ale później, jak widziciePaństwo, te krzywe się krzyżująi w efekcie po praktycznie pewnymokresie finerenon powoduje spowolnienie przewlekłej--postępu przewlekłej choroby nerek.Biorąc pod uwagę naszych braciwiększych kardiologów, którzy mają swoje filaryleczenia niewydolności serca, nefrologia trochęposzła -- zresztą onkologia i nefrologiatrochę poszła śladem i maco prawda nie cztery filary, tylkotrzy.I tym pierwszym filarem sąleki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, ale dotyczyto leków blokujących, które blokująenzym konwertujący, jak również receptor dlaangiotensyny drugiej.Kolejnym filarem są niesteroidowe blokeryreceptora dla mineralokortykosteroidów, jest to finerenon,i trzecim są flozyny.Czyli znowu staramy się zrobićdokładnie podobnie, żeby stosować terapię skojarzonąw celu zmniejszenia ryzyka powikłańsercowo-naczyniowych, te działanie kardio i nefroprotekcyjne.

Co więcej, jak widzicie Państwotutaj w podsumowaniu badania FIDELITY, finerenonpoprawił te wszystkie punkty końcowe,jakim jest ryzyko pierwszej hospitalizacji wwyniku niewydolności serca, zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych czy wystąpienia przewlekłej niewydolnościserca.Co więcej, to przeźrocze pochodzi,jest pochodną ubiegłorocznego zjazdu Amerykańskiego TowarzystwaNefrologicznego, gdzie na jednym zwykładów przedstawiano leczenie skojarzone.Ta piramida pochodzi z zaleceńwspólnych KDIGO dotyczących leczenia przewlekłej chorobynerek w przebiegu cukrzycy typudrugiego i też przedstawiono badania, któredotyczą finerenonu, ale w ogóle

badania dotyczące przewlekłej choroby nerek.I tu widzimy badanie zfinerenonem, FIND-CKD, czyli dotyczące pacjentów zprzewlekłą chorobą nerek bez cukrzycy,ale także widzimy inne badania, jakna przykład finerenon FIND-1 dotyczącycukrzycy typu pierwszego, badania dotyczące flozynczy receptoru GLP-1, ale równieżantagonistów endoteliny razem w połączeniu zflozynami.Dlaczego jest to tak istotne?Popatrzcie Państwo.

Zmieniła się bardzo epidemiologia choróbi o ile kiedyś choroby takzwane cywilizacyjne, jakim jest cukrzycaczy choroby układu sercowo-naczyniowego, na-- wpołowie ubiegłego wieku rzadko byłyprzyczyną zgonów.One stały się pierwszą przyczynąw krajach wysokorozwiniętych.To w tej chwili popatrzciepaństwo.Cukrzycowa-- cukrzyca dotyczy ponad pięciusetmilionów ludzi na świecie.Dziewięćdziesiąt pięć procent ma cukrzycętypu drugiego.Te pięć procent tylko jestto cukrzyca typu pierwszego.W momencie rozpoznania cukrzycy typudrugiego ponad pięćdziesiąt procent osób mapowikłania, w tym również powikłanianerkowe.Połowa mniej więcej ma przewlekłąchorobę nerek, która prowadzi zarówno doprogresji, do schyłkowej niewydolności nerek,ale jest to mniejszość, natomiast zdecydowanawiększość u pacjentów z cukrzycowąchorobą nerek umiera z powodu powikłańsercowo-naczyniowych.Natomiast to, na co chciałabymzwrócić uwagę, bardzo wiele mówimy wsensie edukacyjnym o wykrywaniu przewlekłejchoroby nerek, o badaniu ogólnym moczu,o badaniu stężenia kreatyniny, alerównież teraz o albuminurii.A jak to wygląda wświecie rzeczywistym?

To również było dyskutowane wubiegłym roku, w listopadzie na zjeździeAmerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego.Popatrzcie Państwo.Analiza rejestru CureCKD.Jest tam ponad sześćset tysięcyosób z przewlekłą chorobą nerek udorosłych, ale również u dziecii młodzieży.I co się okazało?Że w ponad dziewięćdziesięciu paruprocentach przypadków, dziewięćdziesiąt osiem procent, uktórych rozpoznano przewlekłą chorobę nerek,nie ma oznaczanej ani białkomoczu, anialbuminurii.Ten sam procent dotyczą pacjentówz cukrzycą i z przewlekłą chorobąnerek.Co więcej, w kolejnych danychdotyczących firm ubezpieczeniowych w Stanach Zjednoczonychz Residencji, jak i zKalifornii, okazało się, że w tejpodgrupie z badania CureCKD zostatnich lat prawie czterdzieści tysięcy osób,popatrzcie Państwo, leki kardio inefroprotekcyjne przepisywane w prawie sześciu procentachprzypadków flozyny, po dziewięćdziesięciu dniachtylko niecałe pięć procent przyjmuje flozyny.Leki blokujące układ RAA, októrych wiemy od wielu, wielu lat,że mają działanie serco- inerkoochronne, przepisywane są o siedemdziesięciu, siedemdziesięciu

procentom pacjentów, natomiast czterdzieści procenttylko pozostaje na tym leczeniu potrzech miesiącach.I tu widzicie Państwo to,co mówiłam.Albuminuria i białkomocz w tymrejestrze CureCKD, dziewięćdziesiąt osiem procent niema oznaczonego wydalania UACRu.Dziewięćdziesiąt siedem procent nie ma,nie ma oznaczonego białkomoczu.To znaczy, że tak naprawdęmamy bardzo, bardzo wiele do zrobienia.

I co więcej, jeżeli mamypacjentów z przewlekłą chorobą nerek, zcukrzycą i z nadciśnieniem, topopatrzcie Państwo, jak rzadko mają oniprzepisywane leki, które wiemy, żezmniejszają śmiertelność.Natomiast jak często mają przepisywaneinne leki albo biorą inne leki,jak na przykład inhibitory pompyprotonowej.Poza tym niesteroidowe leki przeciwzapalne.I to, co też podkreślanobardzo na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Nefrologicznego,że obecnie powstało pojęcie-- kiedyśto był zespół sercowo-nerkowy, teraz jestto zespół sercowo-nerkowo-metaboliczny.

Dlaczego?Dlatego, że jest to związanez chorobami cywilizacyjnymi, jakimi są chorobyukładu sercowo-naczyniowego, cukrzyca i przewlekłachoroba nerek, ale również nadwaga czyotyłość, która ma swoje konsekwencjekliniczne.I zwrócono uwagę po pierwszena to, żebyśmy w ogóle mieliświadomość, że te powiązania sąistotne.I tu jak gdyby mówimyo nie tylko o kardiologii, diabetologiiczy nefrologii, ale tak naprawdęo tym holistycznym podejściu do pacjenta,internistycznego, żebyśmy zastanowili się nadfarmakoterapią, ale tą farmakoterapią, która będziestosowana przez lata, a nietylko w momencie otrzymania pierwszej recepty.

Kolejna rzecz, żebyśmy też pamiętali,że są to czynniki ryzyka, powikłańze zgonem włącznie i byśmywłożyli w tą pracę przede wszystkimw edukację, we współpracę zsystemami ochrony zdrowia.Gdyż powiem paradoksalnie kardiochirurgia, onkologiai leczenie nerkozastępcze są najbardziej, najbardziejpieniądzochłonnymi dziedzinami medycyny.

I tutaj, jeżeli koszt jednejdializy to jest prawie siedemset złotych,to policzcie Państwo przemnażając toprzez sto pięćdziesiąt trzy dializy wciągu roku.Jeżeli byśmy doprowadzili do momentu,kiedy nie osiągamy schyłkowej niewydolności nereki konieczności dializoterapii, to japomijam kwestię jakości życia, która jestw ogóle wartością nadrzędną, alerównież jest to mniejsza częstość absencjichorobowych, mniejsza częstość innych powikłań,ale również jest to kwestia obciążeniaekonomicznego budżetu.Bardzo dziękuję.