Stłuszczeniowa choroba wątroby a ryzyko sercowo-naczyniowe – podejście praktyczne

Dzień dobry, ja nazywamsię Alicja Skrobucha i jestemz zespołu Remedium, a moim dzisiejszymgościem jest doktor habilitowana naukmedycznych Iwona Gorczyca-Głowacka, profesor Collegium MedicumUniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach.Witam państwa, witam panią redaktor,dziękuję za zaproszenie.Tematem dzisiejszego spotkania jest stłuszczeniowachoroba wątroby, a ryzyko sercowo-naczyniowe.Pani profesor, dlaczego kardiolodzy zainteresowalisię wątrobą?Czy stan wątroby wpływa naukład sercowo-naczyniowy?

To powiązanie nie jest aniproste, ani oczywiste, ale powiązanie międzychorobą wątroby, a chorobami sercowo-naczyniowymijest bardzo istotne dla naszych pacjentów.Na stłuszczeniową chorobę wątroby chorujeaż co czwarty dorosły-- co czwartadorosła osoba w społeczeństwach cywilizowanych,czyli jedna czwarta osób dorosłych wnaszym kraju to osoby zestłuszczeniową chorobą wątroby związaną z zaburzeniamimetabolicznymi.Odsetek ten jest istotnie wyższyu pacjentów z otyłością — przekraczaaż pięćdziesiąt procent, u pacjentówz cukrzycą — przekracza aż sześćdziesiątprocent.Zatem nie sposób, by lekarzekardiolodzy, którzy mają pod opieką pacjentówz wielochorobowością, nie zainteresowali siętakże stłuszczeniową chorobą wątroby, która jest,tak jak państwu przedstawiłam, epidemiądzisiejszych czasów.

Związek między stłuszczeniową chorobą wątroby,a chorobami sercowo-naczyniowymi jest ewidentnie dwukierunkowy.Po pierwsze, stłuszczeniowa choroba wątrobyrozpoczyna się zwykle od otyłości trzewnej.Zatem będzie u naszych pacjentówz chorobami sercowo-naczyniowymi, u pacjentów zotyłością, z cukrzycą, z dyslipidemią,z nadciśnieniem tętniczym.Współistnienie tych klasycznych czynników ryzyka,a także czynników ryzyka nieklasycznych, którewystępują istotnie częściej u pacjentówze stłuszczeniową chorobą wątroby, takich jakdyslipidemia, niedobór witaminy D, powoduje,że ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u tychpacjentów jest istotnie większe.Mechanizmy występowania powikłań sercowo-naczyniowych równieżsą rozmaite.Przede wszystkim musimy pamiętać, żeta patologiczna, chora wątroba, stłuszczeniowa produkuje

rozmaite substancje, które zwiększają procesyproaterogenne, powodują dysfunkcję śródbłonka, powodują dysregulacjęprocesów prowadzących do rozwoju nadciśnieniatętniczego.Więc tych dróg, tych mechanizmówjest bardzo wiele i powikłań sercowo-naczyniowychrównież jest wiele.Przede wszystkim to, czego boimysię najbardziej, czyli choroby sercowo-naczyniowe związanez miażdżycą we wszystkich łożyskachtętniczych, zawał serca, udar mózgu, chorobytętnic obwodowych, ale także zmianyna zastawkach, czyli choroby zastawkowe, niewydolnośćserca z zachowaną funkcją skurczową,z upośledzoną funkcją skurczową lewej komory,czy wreszcie udokumentowano związek międzystłuszczeniową chorobą wątroby a zaburzeniami rytmuserca.Zatem, jak Państwo widzicie, niesposób, by kardiolodzy się tym schorzeniemnie interesowali.

Co więcej, w ostatnich latachnastąpiła istotna rewolucja w zakresie uznawania,postrzegania MAFLD.Wszystko rozpoczęło się od 2020roku, kiedy zmieniono definicję MAFLD.Tak jak Państwo widzicie, nieposługujemy się już określeniem alkoholowa, niealkoholowastłuszczeniowa choroba wątroby, tylko mówimyo stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej zzaburzeniami metabolicznymi — MAFLD.Po czterdziestu latach obowiązującej definicjiw roku 2020 tą definicję zmieniono,również zmieniono nomenklaturę.Rok później, w sierpniu 2021roku, w Wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznegodotyczących prewencji schorzeń sercowo-naczyniowych podkreślono,że stłuszczeniowa choroba wątroby jest istotnymczynnikiem ryzyka wystąpienia zawału sercai udaru mózgu.Autorzy tych wytycznych zalecają, bypacjentów z MAFLD monitorować pod kątemwystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych.Rok później, wiosną 2020 roku,podobnie odnoszą się autorzy wytycznych amerykańskichdo tematu MAFLD, również podkreślając,że schorzenie to istotnie zwiększa ryzykowystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych zmiażdżycą.I było to dużą inspiracjądla Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego TowarzystwaKardiologicznego, która opracowała dokument opublikowanykońcem ubiegłego roku na ramach kardiologiipolskiej, dokument dotyczący powiązania MAFLDze stłuszczeniową-- ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi.Dokument dedykowany dla lekarzy praktyków,pierwszy polski dokument poświęcony temu zagadnieniu.Więc lekarze kardiolodzy interesują sięi praktycznie, i naukowo tym zagadnieniemstłuszczeniowej choroby wątroby.Jak więc rozpoznać stłuszczeniową chorobęwątroby związaną z zaburzeniami metabolicznymi?Tak jak wspominałam, po czterdziestu

latach definicji rozdzielającej alkoholowe, niealkoholowe stłuszczeniewątroby, opracowano nową definicję inowe kryteria w 2020 roku.Szalenie ułatwiło to diagnozę tejchoroby. A u podstawy zmiany definicji leżygłębokie przekonanie, że to właśnieczynniki metaboliczne, a nie toksyczne majądecydujący wpływ na postęp iw ogóle na wystąpienie procesów stłuszczeniowychw wątrobie.

Po pierwsze musimy mieć wbadaniu obrazowym, czyli w badaniu ultrasonograficznymlub w tomografii komputerowej jamybrzusznej cechy stłuszczenia wątroby.Albo - do rozpoznania potrzebnesą też nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych.Jedno z tych dwóch.Bądź w badaniu obrazowym, bądźw badaniach laboratoryjnych.I następnie mamy tak jakbytrzy ramiona schematu rozpoznawania stłuszczeniowej chorobywątroby.Jeżeli mamy cechy biochemiczne lubcechy obrazowe uszkodzenia wątroby i pacjentma nieprawidłową masę ciała, jużmamy to rozpoznanie.Jeżeli pacjent ma biochemiczne lubobrazowe cechy uszkodzenia wątroby i cukrzycę,to również wystarczy do rozpoznania.Druga, a właściwie taka trzeciabardzo szeroka grupa to pacjenci, którzynie mają ani nadwagi, aniotyłości, ani cukrzycy, ale mając biochemicznebądź obrazowe cechy uszkodzenia wątroby,muszą spełniać dwa z wymienionych czynnikówmetabolicznych, czyli otyłość brzuszną, nieprawidłowestężenie trójglicerydów bądź HDL cholesterolu, stanprzedcukrzycowy, podwyższony wskaźnik HOMA, podwyższoneCRP.Dwa z tych kryteriów musząbyć spełnione.Więc ten schemat diagnostyczny jestistotnie uproszczony, co zachęca lekarzy praktykówróżnych specjalizacji do sięgania poniego, stosowania w praktyce klinicznej ido myślenia o tym, byśmyaktywnie tej stłuszczeniowej choroby wątroby poszukiwali.

No właśnie, jak jest wpraktyce klinicznej?Czy takie rozpoznanie jest proste,czy przychodzi z łatwością?I tak, i nie.Ta definicja w porównaniu dodefinicji poprzedniej jest dużo bardziej przyjazna,więc rzeczywiście kryteria mamy uproszczone,ale są pewne pułapki diagnostyczne, naktóre musimy uważać.Po pierwsze, w obrazie stłuszczeniowejchoroby wątroby parametry laboratoryjne mogą byćprawidłowe.Aktywność enzymów wątrobowych, ASPAT, ALAT,GGTP istotnie wzrasta na samym początkuchoroby.Jeżeli ta choroba stłuszczeniowa jużpomału przechodzi w zapalenie zwłóknienia, onasię może normalizować.Enzymy wątrobowe mogą się normalizować.To, co było dla mniezaskoczeniem, kiedy zaczęłam zajmować się stłuszczeniowąchorobą wątroby, to fakt, żeczęsto przy prawidłowej aktywności ASPAT'u iALAT'u podwyższona była jedynie aktywnośćGGTP enzymu, który nie zawsze oznaczamymonitorując funkcje wątroby.

Więc należy pamiętać, byśmy badalico najmniej te trzy enzymy wcelu oceny funkcji wątroby.Drugi haczyk.Druga trudność polega na tym,że w obrazie ultrasonograficznym stłuszczeniowa chorobawątroby jest ewidentnie rozpoznawalna, gdyodsetek stłuszczonych hepatocytów przekracza około trzydzieściprocent, więc na początkowym etapiechoroby może dojść do pewnego przeoczenia.I kolejny fakt utrudniający rozpoznanieto kwestia taka, że u pacjentówotyłych z BMI powyżej czterdziesturównież trudno w badaniu obrazowym, wbadaniu ultrasonograficznym ocenić prawidłowo wątrobę.

Powiedzieliśmy o rozpoznaniu w praktyceklinicznej.A jak leczyć pacjentów zMAFLD tak, by obniżyć ich ryzykosercowo-naczyniowe?Tak.Pacjenci z MAFLD to pacjenci,którzy nie będą umierali z przyczynwątrobowych.To są pacjenci, u którychgłówną przyczyną zgonu będą powikłania sercowo-naczyniowe,zawał serca bądź udar mózgu.Postępowanie u tych pacjentów jestpostępowaniem dwukierunkowym i bardzo akcentujemy tow dokumencie Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.Pierwsza droga to przede wszystkimwyznaczenie sobie bardzo jasnych celów wleczeniu wszystkich schorzeń kardiologicznych imetabolicznych.Druga droga to stosowanie lekówhepatoprotekcyjnych poprawiających metabolizm wątroby.Te dwa odrębne postępowania musząiść równolegle po to, by poprawićrokowanie u naszych pacjentów.

I rozpoczynając od diagnozy MAFLD,musimy na naszego pacjenta spojrzeć całościowo,bo leczenie MAFLD nie będzieskuteczne, jeżeli będziemy tylko leczyli wątrobę,a nie będziemy dążyli doosiągnięcia celów lipidowych, glikemicznych.Z drugiej strony same wybiórcze,na przykład leczenie nadciśnienia u naszegopacjenta też nie poprawi funkcjiwątroby i generalnie rokowania u tychpacjentów.Wydaje się, że kluczowe znaczeniema wyznaczenie już na początku naszejdrogi z pacjentem celów, jakieten chory musi osiągnąć.Po pierwsze musi mieć prawidłowąmasę ciała.Zdecydowana większość pacjentów z MAFLDto będą pacjenci z nadwagą lubotyłością.Poświęćmy czas naszemu choremu nato, by wytłumaczyć mu po pierwsze,jaką masę ciała musi osiągnąć,a po drugie jak ma tozrobić.

Obecnie nie tylko działania niefarmakologicznesą zalecane, ale u pacjentów, którzyje podejmują i po trzech,sześciu miesiącach nie jest widoczne, niesą widoczne efekty leczenia niefarmakologicznego,warto rozważyć zastosowanie farmakoterapii, która jestw Polsce dostępna i corazpowszechniejsza.Pamiętajmy, że otyłość jest takimprocesem bardzo złożonym.Walka z otyłością jest niezwykletrudna.Proszę sobie uświadomić, że z

otyłością jednego stopnia w skali rokudocelową masę ciała osiągnie jednana sto dwadzieścia kobiet i jedenna dwustu mężczyzn, więc pacjencici potrzebują bardzo istotnego wsparcia.

Cel numer jeden - leczymyu naszego pacjenta otyłość.Cel numer dwa - wyznaczamycele w leczeniu nadciśnienia tętniczego.To zwykle udaje się osiągnąćdosyć prosto.Mhm. Cel numer trzy.Wyznaczamy cele leczenia hipolipemizującego itu musimy dokonać takiej bardzo szczegółowejoceny ryzyka sercowo-naczyniowego naszych pacjentów,bo pamiętajmy, że te cele lipidowesą różne w zależności odgrupy ryzyka sercowo-naczyniowego.Pacjenci ze stłuszczeniową chorobą wątrobyto będą głównie osoby, które mająco najmniej wysokie ryzyko sercowo-naczyniowe,ponieważ będą mieli cukrzycę, przewlekłą chorobęnerek bądź będą już zrozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową na podłożu miażdżycy.Czyli wyjściowo już bardzo wysokieryzyko sercowo-naczyniowe, bądź nawet ekstremalnie wysokieryzyko już po kilku incydentachsercowo-naczyniowych, już z miażdżycą w wielułożyskach naczyniowych i dla nichokreślamy cele lipidowe, także dążąc do-doich uzyskania.Kolejnym etapem leczenia pacjenta zestłuszczeniową chorobą wątroby jest ocena jegoglikemii i wyrównania glikemii.Tutaj również pilnujemy, by tahemoglobina glikowana była osiągnięta.Dużym ułatwieniem jest to, żenowoczesne leki stosowane w leczeniu cukrzycytakże pomagają redukować masę ciała,więc śmiało możemy, możemy śmiało ponie sięgać.No i oczywiście druga droga,którą rozpoczynamy już od samego początku.Stosowanie leków poprawiających metabolizm wątroby.Taki lek, który poprawia metabolizmwątroby, to lek, który będzie działałprzeciwzapalnie, przeciwwłóknieniowo, który będzie zmniejszałproces stłuszczeniowy wątroby.W Polsce mamy dostępne dwaleki, które wykazują te cechy witaminęE i kwas ursodeoksycholowy.Szczególną rolę w leczeniu stłuszczeniowejchoroby wątroby zajmuje kwas ursodeoksycholowy.Lek ten stosowany jest wzależności od masy ciała.Dawka zalecana to dziesięć-piętnaście miligramówna kilogram na dobę.Lek ten jest bardzo bezpieczny,jeżeli chodzi o profil nerkowy, profilwątrobowy.Możemy stosować go łącznie zewszystkimi powszechnie stosowanymi lekami hipolipemizującymi, hipoglikemizującymi,lekami przeciwzakrzepowymi i lek, którynie dosyć, że poprawia aktywność enzymówwątrobowych, bo w badaniach potwierdzającychjego skuteczność obserwujemy redukcję aktywności enzymów

wątrobowych istotną o jedną trzeciąwartości wyjściowej i taką długotrwałą.To również powoduje zmniejszenie stężenialipidów, zmniejszenie stężenia glikemii.Oczywiście jest to jego działaniedrugorzędowe, bo to jest lek, któryma za zadanie poprawiać metabolizmi funkcjonowanie hepatocytów i znakomicie torobi.Zatem jak Państwo widzicie, topostępowanie u pacjenta z MAFLD jestpostępowaniem absolutnie wielokierunkowym, holistycznym ido takiego myślenia i działania upacjenta z MAFLD zachęcam, bointensywne skoncentrowanie się, wyznaczenie celów inowoczesnej farmakoterapii na pewno naszemupacjentowi z MAFLD istotnie poprawi rokowanie.

Opisując postępowanie terapeutyczne wspomniała Paniprofesor o leczeniu dyslipidemii.No właśnie, czy u pacjentówze stłuszczoną wątrobą możemy stosować statyny?Jak powinno wyglądać leczenie dyslipidemiiw tej grupie chorych?Dyslipidemia i MAFLD praktycznie zawszeidą w parze i postępowanie upacjenta z dyslipidemią i zewspółistniejącą stłuszczeniową chorobą wątroby jest szalenieważne.Dlatego, że dyslipidemia, jak wiemy,jest głównym czynnikiem ryzyka występowania powikłańmiażdżycowych.Ale jest też trudne dlatego,że w obrazie MAFLD w obrazMAFLD wpisana jest podwyższona aktywnośćenzymów wątrobowych.Statyny owiane niestety niesławą jakoleki potencjalnie hepatotoksyczne.Zdarza się, że z tegopowodu bywają niechętnie stosowane.Zdarza się, że to leczeniestatyną jest opóźniane bądź też włączanew zbyt niskiej dawce albostosowana jest mało potętna statyna.To postępowanie jest niestety błędnei bardzo pogarsza rokowanie u naszychpacjentów.Pamiętajmy więc, że w obraziedyslipidemii u naszych chorych, mając najczęściejdyslipidemię aterogenną, tą statynę możemyzastosować.Są obowiązujące wytyczne Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego z 2019 roku dotyczące leczeniadyslipidemii.Autorzy tych wytycznych jednoznacznie podkreślają,że statyny u nieznacznego odsetka pacjentówmniejszego niż dwa procent powodująprzejściowy i odwracalny wzrost aktywności enzymówwątrobowych.Więc nie jest to tak,że ta statyna jest lekiem hepatotoksycznym.Ona oczywiście działa w wątrobie,no i przez to na początkuleczenia może powodować nieznaczny iodwracalny wzrost aktywności enzymów wątrobowych.Zatem statyny u pacjenta zMAFLD możemy stosować.W dokumencie Polskiego Towarzystwa Kardiologicznegoopracowaliśmy taki bardzo użyteczny klinicznie algorytm

pokazujący, jak chorych z MAFLDi z dyslipidemią należy leczyć.U pacjenta, u którego rozpoczynamyleczenie, oznaczamy aktywność enzymów wątrobowych, awłaściwie ALATu i jeżeli taaktywność jest mniejsza niż trzykrotność górnejgranicy normy, włączamy statynę.Po czterech-sześciu tygodniach ponownie oznaczamyaktywność tego enzymu.Jeżeli ona się nie zwiększa,potencjalizujemy dawkę statyny, jeżeli nie osiągnęliśmywartości docelowej oczywiście, w tejsytuacji możemy też dołączyć ezetymib, inhibitorPCSK9. Troszkę mamy trudniej, jeżeli mamyALAT powyżej trzykrotności górnej granicy normy.Wówczas lekiem pierwszego rzutu będzieezetymib.Statynę będziemy mogli dołączyć, bądźzastosować ją w zamian za ezetymib,jeżeli ta funkcja wątroby siępoprawi.Także, jak państwo widzicie, leczeniestatyną jest nie tyle co możliwe,ale nawet konieczne u naszychpacjentów z dyslipidemią.Warto zaznaczyć też, że wszczególności u pacjentów z dyslipidemią, uktórych będziemy stosowali statynę bądźteż ezetymib, powinniśmy dołączyć ten lekpoprawiający funkcję wątroby, czyli kwasursodeoksycholowy.Dla mnie, dla lekarza praktykajest on niejako takim pomostem, którychroni wątrobę, umożliwia mi zastosowaniepotętnej silnej statyny w dawce pozwalającejosiągnąć wartości docelowe.

I jeszcze jedna szalenie istotnakwestia.U pacjentów z MAFLD częstobędziemy mieli w obrazie uszkodzenia lipidowegohipertriglicerydemię.Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi pamiętajmy,że w leczeniu hipertriglicerydemii to niefibraty są lekami pierwszego rzutu.Szczególnie biorąc pod uwagę fakt,że w stłuszczeniowej chorobie wątroby niemamy jednoznacznych danych, potwierdzających bezpieczeństwofibratów.Wartością, którą musimy osiągnąć jakoten pierwszorzędowy cel leczenia, nawet upacjenta z hipertriglicerydemią jest docelowestężenie LDL cholesterolu.Na drugim miejscu non-HDL cholesterolbądź apolipoproteiny B.Więc o fibratach możemy pomyślećtylko wówczas, jeżeli osiągnęliśmy LDL cholesteroldocelowy, a stężenie triglicerydów mamywiększe bądź równe dwieście miligramów nadecylitr.Dopiero wówczas dołączamy fibrat.On nigdy nie jest lekiempierwszego wyboru.I warto też wspomnieć otym, że u pacjentów z MAFLDi z dyslipidemią, biorąc poduwagę fakt, że w większości będąto osoby wysokiego, bardzo wysokiegoryzyka sercowo-naczyniowego, właściwie nie mamy wskazańdo stosowaniu w postępowaniu mającymna celu uzyskanie docelowych wartości cholesterolu,naturalnych substancji.One tutaj nie zadziałają.Na nie jest już zapóźno.Tu musimy działać bardzo skutecznie.

Pani profesor, bardzo dziękuję zaudzielenie odpowiedzi na wszystkie pytania iza sporą dawkę wiedzy, któraz pewnością będzie pomocna w codziennejpraktyce lekarskiej naszych widzów.Z mojej strony to jużwszystko.Bardzo dziękuję Pani Profesor zarozmowę.A Państwa już teraz zapraszamdo oglądania kolejnych materiałów.Dziękuję Państwu.Dziękuję Pani redaktor.