Tamoxifen Sandoz

Leczenie uzupełniające po pierwotnej terapii raka piersi.

Leczenie zaawansowanego raka piersi z przerzutami.

Zwykle stosowana dawka dobowa tamoksyfenu wynosi 20-40 mg. Dawka 20 mg jest zazwyczaj wystarczająca. Leczenie tamoksyfenem jest zwykle długie i powinno być prowadzone przez doświadczonych lekarzy onkologów. W leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym zaleca się obecnie co najmniej 5-letnią kurację. Nie ustalono jeszcze optymalnego czasu trwania leczenia.

Dzieci. Nie zaleca się podawania tego produktu leczniczego dzieciom, gdyż nie ustalono u nich bezpieczeństwa stosowania i skuteczności tamoksyfenu.

Tabl. powl. należy przyjmować podczas posiłków, połykając je w całości i popijając płynem.

Tamoksyfen hamuje konkurencyjnie wiązanie estrogenów z receptorami hormonalnymi w cytoplazmie, w wyniku czego ogranicza podziały komórkowe w tkankach zależnych od estrogenów. W przerzutowym raku piersi pełna lub częściowa remisja, zwłaszcza w przerzutach do tkanek miękkich i kości, występuje w ok. 50-60% przypadków, jeśli w tkance nowotworowej znajdują się receptory estrogenowe, i tylko w ok. 10% przypadków, gdy brak tych receptorów. U kobiet z guzami z dodatnimi receptorami estrogenowymi lub guzami z nieznanym statusem receptorów, które otrzymały leczenie uzupełniające tamoksyfenem, stwierdzono znacznie mniej nawrotów i zwiększony odsetek 10-letniego przeżycia; 5-letnie leczenie dawało znacznie lepszy skutek niż leczenie przez 1 rok lub 2 lata. To korzystne działanie prawdopodobnie nie zależy od wieku pacjentki, jej statusu menopauzalnego ani od dawki tamoksyfenu czy dodatkowej chemioterapii.

1 tabl. powl. zawiera 30,4 mg tamoksyfenu cytrynianu, co odpowiada 20 mg tamoksyfenu.

W trakcie leczenia tamoksyfenem nie należy stosować innych preparatów hormonalnych, zwłaszcza zawierających estrogeny (np. doustne środki antykoncepcyjne), ze względu na możliwe wzajemne osłabienie działania. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i leków hamujących agregację płytek krwi może nasilić ryzyko krwawienia podczas ewentualnej fazy małopłytkowości. Jednoczesne stosowanie tamoksyfenu i doustnych leków przeciwzakrzepowych typu kumaryny może prowadzić do znaczącego nasilenia działania antykoagulacyjnego (wydłużenia czasu protrombinowego i zaburzeń krzepnięcia). Stosowanie obu leków wymaga szczególnej kontroli parametrów krzepnięcia i obserwacji stanu pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia. Jednoczesne zastosowanie aminoglutetimidu może prowadzić do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu i osłabienia jego działania. Tamoksyfen i jego główne metabolity są silnymi inhibitorami oksydaz w układzie cytochromu P450. Nieznany jest wpływ tamoksyfenu na metabolizm i wydalanie innych leków cytotoksycznych aktywowanych przez te enzymy (np. cyklofosfamidu). Jednoczesne podawanie tamoksyfenu i leków cytotoksycznych zwiększa ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Nie wykazano większej skuteczności skojarzonego leczenia wspomagającego tamoksyfenem i inhibitorem aromatazy w porównaniu z tamoksyfenem w monoterapii. Głównym szlakiem metabolizmu tamoksyfenu u ludzi jest proces demetylacji katalizowany przez izoenzym CYP3A4. Opisano interakcję farmakokinetyczną tamoksyfenu z ryfampicyną (induktorem CYP3A4), prowadzącą do zmniejszenia stężenia tamoksyfenu w osoczu. Znaczenie tej interakcji nie jest znane. Opisano interakcję farmakokinetyczną z inhibitorami izoenzymu CYP2D6, prowadzącą do zmniejszenia stężenia w osoczu jednej z najważniejszych czynnych postaci leku, endoksyfenu, o 65-75%. W niektórych badaniach notowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu podczas jednoczesnego stosowania z niektórymi lekami przeciwdepresyjnymi z grupy SSRI (tj. paroksetyna). Ponieważ nie można wykluczyć zmniejszenia skuteczności tamoksyfenu, należy unikać jednoczesnego jego stosowania z silnymi inhibitorami CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion).

• Nadwrażliwość na tamoksyfen lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Ciężka małopłytkowość, leukopenia lub hiperkalcemia.
• Ciąża.

U pewnego odsetka kobiet przed menopauzą otrzymujących tamoksyfen w leczeniu raka piersi następuje zahamowanie menstruacji.

Pacjentki w wieku przed menopauzą należy dokładnie zbadać przed rozpoczęciem leczenia w celu wykluczenia ciąży.

Pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu w przypadku zajścia w ciążę podczas terapii tamoksyfenem lub w okresie 2 m-cy po zakończeniu leczenia.

Podczas leczenia tamoksyfenem notowano zwiększoną częstość raka endometrium i mięsaka macicy (głównie mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera).

Mechanizm powstawania tych zmian nie jest jasny, ale może być związany z estrogenopodobnym działaniem tamoksyfenu.

Z powodu podwyższonego ryzyka zmian nowotworowych związanego z leczeniem tamoksyfenem, każdą pacjentkę zgłaszającą nieprawidłowe objawy natury ginekologicznej (takie jak nieregularne krwawienia, upławy, uczucie wzmożonego ciśnienia w miednicy lub ból w obrębie miednicy, a zwłaszcza krwawienia z dróg rodnych) należy niezwłocznie zbadać.

Podczas leczenia tamoksyfenem pacjentki z zachowaną macicą powinny w każdym roku poddawać się badaniu ginekologicznemu w kierunku zmian w obrębie śluzówki macicy.

O częstości badań ginekologicznych pacjentek z guzami przerzutowymi decyduje lekarz.

Badania kliniczne, w których stosowano tamoksyfen w leczeniu raka piersi, wykazały przypadki rozwoju drugiego raka pierwotnego w miejscu innym niż endometrium i druga pierś.

Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem tamoksyfenu ani klinicznej istotności tej obserwacji.

Na początku leczenia tamoksyfenem należy wykonać badania okulistyczne.

W razie wystąpienia zaburzeń widzenia (zaćma i retinopatia) podczas terapii tamoksyfenem, niezbędne jest pilne badanie okulistyczne, gdyż niektóre zmiany wykryte we wczesnym etapie ustępują po zaprzestaniu leczenia.

U pacjentek leczonych tamoksyfenem obserwowano 2-3-krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej.

Ryzyko to wzrastało w przypadku współistnienia takich czynników, jak otyłość, podeszły wiek i jednocześnie stosowana chemioterapia.

U pacjentek z rakiem piersi i czynnikami ryzyka zakrzepicy żylnej należy rozważyć długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe.

Leczenie tamoksyfenem należy przerwać tylko w przypadku, gdy ryzyko zakrzepicy żylnej spowodowanej leczeniem tamoksyfenem przewyższa korzyści związane z nagłym przerwaniem leczenia.

Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zakrzepicy żylnej i o konieczności jak najszybszego zwrócenia się do lekarza w przypadku zaobserwowania jakichkolwiek objawów zakrzepicy.

Należy wówczas przerwać leczenie tamoksyfenem i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciwzakrzepowe.

W przypadku zabiegu rekonstrukcji piersi wykonanego w trybie odroczonym z wykorzystaniem techniki mikrochirurgicznej, tamoksyfen może zwiększyć ryzyko powikłań związanych z zaburzeniami mikrokrążenia w płacie skórnym.

W literaturze istnieją doniesienia o zmniejszonym stężeniu endoksyfenu (jednego z najistotniejszych czynnych metabolitów tamoksyfenu) w osoczu pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych hamujących aktywność CYP2D6 może spowodować zmniejszenie stężenia endoksyfenu.

Dlatego podczas leczenia tamoksyfenem należy unikać, jeśli jest to możliwe, stosowania silnych inhibitorów izoenzymu CYP2D6 (tj. paroksetyna, fluoksetyna, chinidyna, cynakalcet lub bupropion).

Zaleca się regularne kontrolowanie morfologii krwi (włącznie z liczbą płytek krwi), czynności wątroby i stężenia wapnia w surowicy.

W przypadkach ciężkiej małopłytkowości, leukopenii lub hiperkalcemii konieczna jest indywidualna ocena stosunku korzyści do ryzyka oraz szczególnie uważne monitorowanie stanu pacjentki.

Wyraźnie zwiększone stężenie triglicerydów w trakcie leczenia tamoksyfenem było w większości przypadków związane z zaburzeniami metabolizmu lipidów, jednak kontrolowanie stężenia triglicerydów w surowicy wydaje się uzasadnione.

W niekontrolowanym badaniu z udziałem 28 dziewcząt w wieku 2 -10 lat z zespołem McCune’a-Albrighta (ang. MAS), którym przez okres do 12 m-cy podawano 20 mg tamoksyfenu raz/dobę, stwierdzono zwiększenie średniej objętości macicy po 6 m-cach leczenia i podwojenie jej objętości na końcu rocznego badania.

Nie ustalono związku przyczynowego, choć obserwacja odpowiada właściwościom farmakodynamicznym tamoksyfenu.

Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ze względu na notowane często zaburzenia widzenia i odczucie oszołomienia podczas leczenia tamoksyfenem, zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

• (często) przemijająca niedokrwistość
• (niezbyt często) leukopenia, przemijająca małopłytkowość
• (rzadko) agranulocytoza, neutropenia
• (bardzo rzadko) ciężka neutropenia i pancytopenia

Zaburzenia endokrynologiczne: (często) hiperkalcemia u pacjentów z przerzutami do kości, zwłaszcza na początku leczenia.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

• (bardzo często) zatrzymanie płynów
• (często) zwiększenie stężenia triglicerydów w surowicy
• (bardzo rzadko) ciężka hipertriglicerydemia, czasami z zapaleniem trzustki

Zaburzenia układu nerwowego: (często) oszołomienie, ból głowy, zaburzenia czucia (w tym parestezje i zaburzenia smaku).

Zaburzenia oka:

• (często) zaburzenia widzenia, tylko częściowo odwracalne, spowodowane zaćmą, zmętnieniem rogówki i/lub retinopatią. Ryzyko zaćmy zwiększa się wraz z długością leczenia tamoksyfenem
• (rzadko) neuropatia oczna, zapalenie nerwu ocznego (w nielicznych przypadkach z utratą wzroku)

Zaburzenia naczyniowe:

• (często) incydenty niedokrwienia mózgu, kurcze nóg, zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepica w drobnych naczyniach i zator tętnicy płucnej, zwłaszcza w terapii skojarzonej z chemioterapeutykami
• (niezbyt często) udar mózgu

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) śródmiąższowe zapalenie płuc.

Zaburzenia żołądka i jelit:

• (bardzo często) nudności
• (często) wymioty, biegunka, zaparcie

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

• (często) zmiany aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby
• (niezbyt często) marskość wątroby
• (bardzo rzadko) zastój żółci, zapalenie wątroby, żółtaczka, martwica komórek wątroby, uszkodzenie komórek wątroby, niewydolność wątroby

Niektóre przypadki cięższych zaburzeń czynności wątroby kończyły się zgonem.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

• (bardzo często) wysypka skórna (w tym rzadko rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona lub pęcherzyca)
• (często) łysienie, reakcje nadwrażliwości, w tym rzadko obrzęk naczynioruchowy
• (rzadko) zapalenie naczyń skórnych
• (bardzo rzadko) skórna postać tocznia rumieniowatego

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból mięśni.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

• (bardzo często) upławy, nieregularne cykle miesiączkowe aż do całkowitego zahamowania miesiączkowania u pacjentek przed menopauzą, krwawienie z dróg rodnych
• (często) świąd sromu, mięśniaki macicy, proliferacyjne zmiany endometrium (neoplazja, hiperplazja i polipy endometrium, rzadko endometrioza) - zgodnie z obecnym stanem wiedzy, ryzyko raka endometrium wzrasta 2-4-krotnie wraz z wydłużeniem czasu leczenia tamoksyfenem w porównaniu z kobietami nieleczonymi tamoksyfenem
• (niezbyt często) rak endometrium
• (rzadko) powiększenie torbieli jajników, mięsak macicy (najczęściej mieszane złośliwe guzy pochodzące z przewodów Mullera), polipy bony śluzowej macicy

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: (bardzo rzadko) porfiria skórna późna.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

• (bardzo często) uderzenia gorąca, częściowo w wyniku przeciwestrogenowego działania tamoksyfenu, zmęczenie
• (rzadko) w początkowym okresie leczenia ból kości i ból w okolicy tkanki objętej chorobą

Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (bardzo rzadko) nawrót objawów popromiennych.

Tamoksyfenu nie wolno stosować podczas ciąży. Istnieją nieliczne doniesienia o spontanicznych poronieniach, wadach wrodzonych i obumarciu płodu u kobiet leczonych tamoksyfenem, choć nie ustalono związku przyczynowego. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć u pacjentki ciążę, a podczas terapii tamoksyfenem pacjentki powinny stosować skuteczne niehormonalne metody zapobiegania ciąży. Pacjentki należy poinformować, jakie zagrożenie dla płodu może stanowić terapia tamoksyfenem w czasie ciąży lub w ciągu 2 m-cy od zakończenia leczenia. Tamoksyfen w dawce 20 mg 2x/dobę hamuje laktację u ludzi. Wytwarzanie mleka nie zostaje wznowione nawet po przerwaniu leczenia, dlatego podczas terapii tamoksyfenem nie jest możliwe karmienie piersią.

Niewiele wiadomo o przedawkowaniu tamoksyfenu u ludzi.

Dane literaturowe wskazują, że tamoksyfen podany w dawce kilkakrotnie większej od zalecanej może spowodować wydłużenie odstępu QT w EKG.

Przy dawkach dobowych 160 mg/m² pc. i większych pojawiały się zmiany w EKG (wydłużony odcinek QT), a przy dawkach dobowych 300 mg/m² pc. występowała neurotoksyczność (drżenie, hiperrefleksja, chwiejny chód i zawroty głowy).

Przedawkowanie leku może powodować wzmożone działania przeciwestrogenowe.

W badaniach na zwierzętach, u których zastosowano tamoksyfen w dawkach 100-200-krotnie przekraczających dawkę terapeutyczną, stwierdzono również działanie estrogenowe.

Ponieważ nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania tamoksyfenu należy wdrożyć leczenie objawowe.