Grasustek

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie produktem powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i/lub hematologii. Zaleca się stosowanie 1 dawki zawierającej 6 mg produktu (1 amp.-strzyk.) w każdym cyklu chemioterapii, podawanej po upływie co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej.

Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym w schyłkowym stadium niewydolności.

Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci, nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Produkt należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Ludzki czynnik wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym jest koniugatem kowalencyjnym rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG) o masie cząsteczkowej 20 kDa. Pegfilgrastym ma dłuższy niż filgrastym T_0,5, na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Wykazano, że pegfilgrastym i filgrastym charakteryzują się identycznym mechanizmem działania - powodują znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 h od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i/lub limfocytów. Na podstawie badań aktywności chemotaktycznej i fagocytarnej wykazano, że granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność, podobnie jak po podaniu filgrastymu. W warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

1 amp.-strzyk 0,6 ml zawiera 6 mg pegfilgrastymu (wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą techniki rekombinacji DNA, a następnie łączony z glikolem polietylenowym (PEG)) w 0,6 ml roztworu do wstrzykiwań. Uwzględniając jedynie zawartość białka stężenie wynosi 10 mg/ml (po uwzględnieniu cząsteczek glikolu polietylenowego stężenie wynosi 20 mg/ml).

Z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać po upływie co najmniej 24 h po zakończeniu chemioterapii.

W badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii.

Nie analizowano jednoczesnego stosowania produktu z żadnym chemioterapeutykiem.

W badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą produktu i 5-FU lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne.

W badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami.

Nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych.

Nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa.

Nie analizowano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne mocznika.

Wprawdzie nie prowadzono swoistych badań dotyczących interakcji ani metabolizmu produktu, niemniej jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono przesłanek świadczących o interakcjach tego produktu z innymi produktami leczniczymi.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ograniczone dane kliniczne sugerują porównywalny czas do uzyskania poprawy w przebiegu ciężkiej neutropenii dla pegfilgrastymu i filgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową (OBS) występującą de novo.

Nie określono jednak długotrwałych skutków działania pegfilgrastymu w ostrej białaczce szpikowej, tak więc w tej grupie pacjentów należy stosować go ostrożnie.

Czynnik wzrostu kolonii granulocytów może stymulować wzrost komórek szpiku in vitro; podobny efekt in vitro może wystąpić dla niektórych komórek niepochodzących ze szpiku.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pegfilgrastymu nie były badane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi, przewlekłą białaczką pochodzenia szpikowego oraz u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową; dlatego nie należy go stosować w tych grupach pacjentów.

Szczególną uwagę należy zwrócić na rozróżnienie przemiany blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej od tej w OBS.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u pacjentów z ostrą białaczką szpikową występującą de novo w wieku <55 lat z wynikiem badania cytogenetycznego ι (15; 17).

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pegfilgrastym u pacjentów otrzymujących duże dawki chemioterapii.

Nie należy stosować tego produktu leczniczego w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej poza ustalone schematy dawkowania.

Po podaniu G-CSF odnotowywano przypadki działań niepożądanych w obrębie płuc, w szczególności śródmiąższowego zapalenia płuc.

Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z ostatnio przebytymi zapalnymi zmianami naciekowymi w płucach lub zapaleniem płuc.

Objawy płucne, takie jak kaszel, gorączka i duszność, występujące razem z objawami radiologicznymi świadczącymi o naciekach zapalnych w płucach, pogorszenie wydolności oddechowej oraz zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych mogą świadczyć o rozpoczynającym się zespole ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ang. ARDS).

W takim przypadku lekarz podejmuje decyzję o przerwaniu stosowania pegfilgrastymu i rozpoczęciu odpowiedniego leczenia.

U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym i filgrastym odnotowano występowanie kłębuszkowego zapalenia nerek.

Zwykle kłębuszkowe zapalenie nerek ustępowało po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu podawania pegfilgrastymu i filgrastymu.

Zaleca się monitorowanie wyników badania moczu.

Po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który charakteryzuje się następującymi objawami:

• niedociśnienie tętnicze,
• niedobory albumin we krwi,
• obrzęki
• i zagęszczenie krwi.

Pacjentów, u których wystąpią objawy zespołu przesiąkania włośniczek należy uważnie obserwować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może obejmować intensywną opiekę medyczną.

Po podaniu pegfilgrastymu odnotowano zwykle bezobjawowe przypadki powiększenia śledziony oraz niezbyt częste przypadki pęknięcia śledziony, w tym kilka śmiertelnych.

W związku z tym należy uważnie kontrolować wielkość śledziony (np. badanie lekarskie, badanie USG).

Rozpoznanie pęknięcia śledziony należy rozważyć u pacjentów zgłaszających ból w lewym nadbrzuszu lub na szczycie barku.

Podawanie samego pegfilgrastymu nie zapobiega wystąpieniu trombocytopenii ani niedokrwistości spowodowanej stosowaniem pełnej dawki chemioterapii mielosupresyjnej, zgodnie z przepisanym schematem dawkowania.

Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i hematokrytu.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania chemioterapeutyków (pojedynczo lub w skojarzeniu), które mogą powodować ciężką trombocytopenię.

U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową przełomy choroby były związane ze stosowaniem pegfilgrastymu.

Dlatego lekarze powinni zachować ostrożność przepisując pegfilgrastym pacjentom z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową - należy monitorować właściwe parametry kliniczne oraz laboratoryjne i uwzględnić możliwość wystąpienia związku pomiędzy podawaniem tego produktu leczniczego a powiększeniem śledziony i przełomami spowodowanymi zamknięciem naczyń krwionośnych.

U mniej niż 1% pacjentów otrzymujących pegfilgrastym liczba krwinek białych wynosiła 100 x 10⁹/l lub więcej.

Nie opisano działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy.

Takie zwiększenie liczby krwinek białych jest przemijające - najczęściej występuje w okresie 24-48 h po podaniu leku i jest związane z efektem farmakodynamicznym tego produktu leczniczego.

W związku z klinicznym działaniem i możliwością wystąpienia leukocytozy, podczas trwania terapii należy regularnie oznaczać liczbę białych krwinek.

Jeśli liczba leukocytów przekroczy 50 x 10⁹/l po osiągnięciu spodziewanego nadiru, stosowanie tego produktu leczniczego należy natychmiast przerwać.

Po rozpoczęciu lub w trakcie leczenia pacjentów pegfilgrastymem, zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.

U pacjentów z klinicznie istotną nadwrażliwością należy trwale zaprzestać podawania pegfilgrastymu.

Nie należy podawać pegfilgrastymu pacjentom z nadwrażliwością na pegfilgrastym lub filgrastym w wywiadzie.

Jeśli wystąpią ciężkie reakcje uczuleniowe, należy zastosować odpowiednie leczenie, ze ścisłą obserwacją pacjenta przez kilka dni.

W związku z leczeniem pegfilgrastymem zgłaszano rzadkie przypadki występowania zespołu Stevens-Johnsona (ang. SJS), który może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.

Jeśli w związku ze stosowaniem pegfilgrastymu u pacjenta wystąpił zespół SJS, w żadnym momencie nie wolno u niego wznawiać leczenia pegfilgrastymem.

Możliwe jest wystąpienie immunogenności.

Częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko pegfilgrastymowi jest ogólnie mała.

Spodziewane jest powstanie przeciwciał wiążących; jednakże, jak dotąd nie zaobserwowano, aby miały właściwości neutralizujące.

Zapalenie aorty zgłaszano po podaniu czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) zdrowym ochotnikom i u pacjentom z nowotworami złośliwymi.

Obserwowane objawy obejmowały gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i podwyższenie wskaźników stanu zapalnego (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek).

W większości przypadków zapalenie aorty było rozpoznawane za pomocą tomografii komputerowej i zwykle ustępowało po odstawieniu G-CSF.

Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności działania produktu podawanego w celu mobilizacji prekursorowych komórek krwi u pacjentów ani u zdrowych dawców.

Zwiększenie aktywności krwiotwórczej szpiku w odpowiedzi na terapię powodującą wzrost komórek było związane z przemijającym dodatnim gromadzeniem znacznika w scyntygraficznym obrazie kości.

Należy brać to pod uwagę podczas interpretowania wyników obrazowych szpiku.

Ten produkt leczniczy w każdej dawce 6 mg zawiera 30 mg sorbitolu, co odpowiada 50 mg/ml.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu/dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Pegfilgrastym nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (bardzo często) i bóle mięśniowo-szkieletowe (często). Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia (niezbyt często). U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym mogą wystąpić ciężkie reakcje uczuleniowe, w tym reakcja anafilaktyczna (niezbyt często). U pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii, po podaniu czynnika wzrostu kolonii granulocytów odnotowano niezbyt często występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu w przypadku opóźnienia leczenia. Niezbyt często występowało powiększenie śledziony, głównie bezobjawowe. Niezbyt często po podaniu pegfilgrastymu zgłaszano pęknięcia śledziony, w tym śmiertelne. Niezbyt często zgłaszano działania niepożądane dotyczące płuc, takie jak śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, zmiany naciekowe w płucach i zwłóknienia w płucach. Niezbyt często prowadziło to do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS), w tym przypadków zakończonych zgonem. U pacjentów z cechą niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową zgłaszano pojedyncze przypadki przełomów choroby (niezbyt często). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) trombocytopenia, leukocytoza; (niezbyt często) przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, powiększenie śledziony, pęknięcie śledziony. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kwasu moczowego. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) zespół przesiąkania włośniczek; (rzadko) zapalenie aorty. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) zespół ostrej niewydolności oddechowej u dorosłych, działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach), krwioplucie; (rzadko) krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) zespół Sweeta (ostra dermatoza z gorączką), zapalenie naczyń krwionośnych skóry; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból kości; (często) ból kostno-mięśniowy (ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kłębuszkowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból w miejscu wstrzyknięcia, niekardiologiczny ból w klatce piersiowej: (niezbyt często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej, przemijające podwyższenie wyników prób wątrobowych w zakresie aktywności AlAT lub AspAT. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często) oraz ból w miejscu wstrzyknięcia (często) występowały w początkowym lub podtrzymującym leczeniu pegfilgrastymem. Często zgłaszano przypadki leukocytozy (liczba białych krwinek >100 x 10⁹/l). U pacjentów otrzymujących produkt po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej występowały: niezbyt często, odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz niezbyt często odwracalne, łagodne lub umiarkowane zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Powyższe zmiany nie powodowały objawów klinicznych. Bardzo często stwierdzano występowanie nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności AlAT/AspAT. Te zwiększenia są przemijające i aktywności wracają do wartości początkowych. Często zgłaszano przypadki trombocytopenii. Przypadki występowania zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika wzrostu kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących kilka produktów leczniczych chemioterapeutycznych lub pacjentów, u których wykonywano aferezę. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci jest ograniczone. Obserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci 0-5 lat występowały z większą częstością (92%) niż u dzieci starszych 6-11 i 12-21 lat, u których częstość ciężkich działań niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania pegfilgrastymu u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Pegfilgrastym nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu/metabolitów do mleka ludzkiego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów, po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej większej około 6 do 9 razy niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie pc.).

Pojedyncze dawki wynoszące 300 µg/kg mc. podawano podskórnie ograniczonej liczbie zdrowych ochotników oraz pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, nie obserwując żadnych ciężkich działań niepożądanych.

Działania niepożądane były podobne do tych, które obserwowano u pacjentów otrzymujących mniejsze dawki pegfilgrastymu.