Empagliflozyna - pierwsza flozyna wskazana w niewydolności serca niezależnie od frakcji wyrzutowej - dr hab. n. med. Agnieszka Kapłon-Cieślicka

Szanowni Państwo, ja się nazywam AgnieszkaKapłon-Cieślicka i moim zadaniem jestpowiedzenie kilku słów na temat empagliflozyny,czyli pierwszej flozyny, która byławskazana w niewydolności serca niezależnie odfrakcji wyrzutowej.Jeżeli byśmy popatrzyli na odsetektypów niewydolności serca w zależności odfrakcji wyrzutowej u pacjentów hospitalizowanychwłaśnie z powodu ostrej niewydolności sercaw Europie, to tak jakPaństwo widzicie na tym przeźroczu, większośćtych chorych to są pacjenciz obniżoną frakcją wyrzutową, ale jednątrzecią tych pacjentów stanowią chorzyz niewydolnością serca, z zachowaną frakcjąwyrzutową.Możliwe zresztą, że ten odsetekjest niedoszacowany, bo badanie to byłoprzeprowadzane w europejskich ośrodkach kardiologicznych,a gros pacjentów z niewydolnością sercaz zachowaną frakcją wyrzutową trafiazapewne do różnych oddziałów internistycznych, geriatrycznych.A ponadto mamy dane, którepokazują, że ten typ niewydolności serca,czyli niewydolność serca z zachowanąfrakcją wyrzutową, stanie się najczęstszym typemniewydolności serca i najczęstszą przyczynąhospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Gdybyśmy popatrzyli na rokowanie pacjentówz niewydolnością serca i obniżoną wporównaniu do zachowanej frakcji wyrzutowej,to naturalnie rokowanie pacjentów z niewydolnościąserca i obniżoną frakcją wyrzutową— to są te szare słupki— jest najgorsze.I widzicie Państwo, że równieżśmiertelność całkowita pacjentów z niewydolnością sercai obniżoną frakcją wyrzutową, czyliHFrEF jest najwyższa.Niemniej jednak, jak Państwo spojrzyciena ten słupek niebieski, czyli właśniepacjentów z niewydolnością serca izachowaną frakcją wyrzutową, to widzicie Państwo,że ta śmiertelność wcale niejest tak bardzo dużo niższa inadal pozostaje u tych chorychwysoka.Podobnie, jeżeli popatrzymy na hospitalizacjęz powodu niewydolności serca, to równieżnajwyższe ryzyko dotyczy pacjentów zniewydolnością serca, z obniżoną frakcją wyrzutową,ale chorzy z niewydolnością sercai zachowaną frakcją wyrzutową.Mimo że mają to ryzykoniższe, to również jest ono unich bardzo wysokie.A hospitalizacje z powodu niewydolnościserca są niezwykle istotne nie tylkoz uwagi na to, żepogarszają jakość życia chorego, że wiążąsię z istotnymi kosztami dlaopieki zdrowotnej, ale również dlatego, żekażda kolejna hospitalizacja z powoduniewydolności serca wiąże się z pogorszeniemrokowania tych pacjentów.

Gdybyśmy teraz zajęli się tymnajczęstszym, przynajmniej według danych europejskich, najczęstszymtypem niewydolności serca, czyli niewydolnościąserca z obniżoną frakcją wyrzutową HFrEF,czyli tymi pacjentami z zesłabą kurczliwością, z powiększoną lewą komorą,to wiemy, że leczenie tychpacjentów no jest bardzo złożone iobejmuje wiele zarówno metod farmakoterapii,jak i metod związanych z postępowaniemzabiegowym.Ale oczywiście absolutną podstawę leczeniapacjentów z niewydolnością serca i obniżonąfrakcją wyrzutową stanowią w tejchwili cztery grupy leków.Przy czym te pierwsze trzy,te klasyczne stare grupy leków, takiejak ACE inhibitory lub ARNI,beta adrenolityki i antagoniści aldosteronu tosą leki, które często trudnonam włączyć i trudno nam częstozwiększać dawki tych leków upacjentów z niewydolnością serca, z obniżonąfrakcją wyrzutową, dlatego, że teleki wykazują szereg działań hemodynamicznych, czylina przykład obniżają ciśnienie tętnicze,podczas gdy wiemy, że chorzy zniewydolnością serca i obniżoną frakcjąwyrzutową to są niejednokrotnie chorzy, którzymają już mały rzut sercai w związku z tym tendencjędo hipotonii.Ponadto leki te wpływają częstona funkcje nerek, wpływają na stężeniepotasu i to są teproblemy, te parametry, które ograniczają naszą,naszą chęć stosowania tych lekówczy chęć zwiększania tych leków dodawek docelowych.

Tych problemów nie ma wprzypadku stosowania inhibitorów SGLT2.To są leki bardzo dobrzetolerowane właśnie z uwagi na to,że one mają niewielki, zaniedbywalnymożna powiedzieć, wpływ na wartość ciśnieniatętniczego.Nie mają wpływu na częstośćrytmu serca, w przeciwieństwie np.Do beta adrenolityków i niepowodują hiperkaliemii.Można je stosować już odEGFR 20 ml na minutę wprzypadku empagliflozyny.Ponadto, jeżeli popatrzymy znowu nate stare, takie klasyczne grupy lekówstosowane w niewydolności serca zobniżoną frakcją wyrzutową, to oczywiście lekite właśnie z uwagi nate ich działania hemodynamiczne zaczynamy stosowaću tych chorych w małychdawkach, a następnie stopniowo zwiększamy tedawki do maksymalnych dawek tolerowanych.Problem polega na tym, żenasi pacjenci właśnie często tych dużychdawek nie tolerują i wpraktyce te maksymalne docelowe dawki tychtrzech grup leków no osiąganesą niestety u bardzo niewielkiego odsetkapacjentów.

W przeciwieństwie do tego inhibitorySGLT2, czyli empagliflozyna i dapagliflozyna tosą leki, które u pacjentówz HFrEF stosunkowo najłatwiej włączyć.Mamy jedną dawkę, która jestod razu dawką docelową.

A żeby było jeszcze prościej,to jest jedna dawka dziesięć miligramów,która jest stosowana zarówno wprzypadku empagliflozyny, jak i dapagliflozyny.

I teraz, gdybyśmy popatrzyli nataki dokument Heart Failure Association, czyliEuropejskiej Asocjacji Niewydolności Serca z2021 roku, która pokazała nam czywprowadziła takie rekomendacje dotyczące postępowaniau pacjentów z niewydolnością serca iobniżoną frakcją wyrzutową w zależnościod profilu klinicznego tych, tych pacjentów,to znaczy od tego, czyci pacjenci mają rytm zatokowy, czymigotanie przedsionków.Jaka jest częstość rytmu serca?Jakie jest ciśnienie tętnicze?W zależnościod funkcji nerek i wreszcie odobecności zastoju.To widzicie Państwo, że natej podstawie można wyróżnić szereg takichprofili klinicznych pacjentów z niewydolnościąserca i obniżoną frakcją wyrzutową.Do każdego z tych profiliAsocjacja Niewydolności Serca przyporządkowała specyficzne sposobywłączania tych czterech filarów terapiiHFrEF.I różnią się te sposobypostępowania właśnie w zależności od profiluklinicznego.Ale to, co jest niezmienne,proszę Państwa, to to, że wewszystkich tych profilach tym lekiem,który zawsze pozostaje najprostszym do włączenia,są właśnie inhibitory SGLT2, czyliflozyny.Właśnie dlatego, że to sąleki, które mają stosunkowo najmniej działańniepożądanych i stosunkowo najłatwiej jewłączyć.

Skąd w ogóle te leki?Flozyny wzięły się w zaleceniachdotyczących niewydolności serca z obniżoną frakcjąwyrzutową?Oczywiście tym przełomowym badaniem, klasycznymbadaniem było badanie EMPEROR-Reduced, w którymu pacjentów z niewydolnością sercai obniżoną frakcją wyrzutową, czyli mniejsząlub równą czterdzieści procent stwierdzono,że stosowanie empagliflozyny wiąże się zistotną redukcją pierwotnego punktu końcowego.To były zgony sercowo-naczyniowe lubhospitalizacje z powodu niewydolności serca.Ten wpływ był niezależny oczywiścieod obecności cukrzycy, ale również odetiologii.Na przykład niewydolności serca HFrEF,czyli zarówno w etiologii niedokrwiennej, jaki niediedokrwiennej empagliflozyna powodowała redukcjętego pierwotnego punktu końcowego.Empagliflozyna powodowała również zmniejszenie ryzykahospitalizacji z powodu niewydolności serca utych chorych.I to jest oczywiście tenbardzo ważny punkt końcowy, na któryjuż zwracaliśmy uwagę.No i wreszcie stosowanie empagliflozynywiązało się ze spowolnieniem progresji chorobynerek.Wiecie Państwo, że na początkuwłączenie flozyn, podobnie zresztą jak wieluinnych leków takich jak ACEinhibitory czy ARNi powoduje ten początkowywzrost stężenia kreatyniny czy spadekGFR, który jednak nie wynika zuszkodzenia, uszkodzenia nerek, nie wynikaz utraty czynnych kłębuszków nerkowych, tylkoz pewnych zmian w hemodynamice,w przepływie nerkowym.Natomiast w długotrwał-- długotrwałej obserwacjistosowanie tych leków, między innymi właśnieempagliflozyny wiąże się z zachowaniem,z protekcją czynnych kłębuszków nerkowych, czyliz ochroną nerek.

Przejdźmy teraz do tego drugiegospektrum frakcji wyrzutowej, czyli do pacjentówz niewydolnością serca i zachowanąfrakcją wyrzutową.To są zupełnie inni pacjenci.To są pacjenci z niepowiększoną,dobrze kurczącą się lewą komorą, częstoz długotrwałym nadciśnieniem tętniczym, któredoprowadziło do koncentrycznego przerostu mięśnia lewejkomory.I ten przerośnięty mięsień dobrzesię kurczy, ale z uwagi naswoją grubość jest mało podatny,ma więc problem z rozkurczem.Dodatkowo u tych pacjentów wiek,otyłość, zespół metaboliczny, szereg innych czynników,o których zaraz powiemy, mogąnasilać dysfunkcję rozkurczową i w konsekwencjina skutek zmniejszenia podatności lewejkomory dochodzi do wzrostu ciśnienia wlewej komorze i wstecznie dowzrostu ciśnienia w lewym przedsionku.Ten wzrost ciśnienia w lewymprzedsionku powoduje z jednej strony zastójw krążeniu płucnym, a zatemwiąże się ze wszystkimi objawami typowymidla niewydolności serca, takimi jakchociażby duszność wysiłkowa, ale powoduje równieżpowiększenie lewego przedsionka i związanyz tym wzrost ryzyka migotania przedsionków.Dlatego taki klasyczny, typowy profilpacjenta z niewydolnością serca HFpEF tosą pacjenci w starszym wiekuwłaśnie z nadciśnieniem tętniczym, nadwagą, otyłością,zespołem metabolicznym.No i właśnie bardzo częstorównież z migotaniem przedsionków.Ale to jest ten takitypowy, powiedzmy najbardziej typowy profil klinicznypacjentów z HFpEF.

Tymczasem my wiemy, że tychchorób i stanów współistniejących z HFpEFzarówno sercowych, jak i pozasercowych jest znacznie więcej.I kombinacje tych różnych choróbwspółistniejących będą nam się składać nabardzo różne fenotypy HFpEF, którewidzimy u naszych pacjentów.Możemy mieć więc właśnie takąpacjentkę, na przykład sześćdziesięcioparoletnią z nadciśnieniemtętniczym, otyłością, cukrzycą, zespołem metabolicznym.I możemy mieć pacjenta sześćdziesięcioletniego,który również ma zespół metaboliczny, nadciśnienietętnicze, ale u którego tądodatkową komponentą, dodatkową przyczyną dysfunkcji rozkurczowejjest także współistniejąca choroba wieńcowa.Możemy mieć pacjentkę osiemdziesięcioparoletnią znadciśnieniem tętniczym, otyłością sarkopeniczną i współistniejącymmigotaniem przedsionków i możemy miećrównież pacjenta osiemdziesięcioparoletniego, uwaga wcale nieotyłego?Czyli ta otyłość nie zawszejest tym bezwzględnym warunkiem koniecznym dozaistnienia HFpEF pacjenta z nadciśnieniemtętniczym, migotaniem przedsionków i przewlekłą chorobąnerek.I ci wszyscy pacjenci, mimoże to są różni chorzy, toci wszyscy pacjenci będą spełniaćkryteria HFpEF.

A jednak widzimy, jak różnesą to fenotypy kliniczne.Co nam teraz mówią wytycznena temat leczenia niewydolności serca zzachowaną frakcją wyrzutową?Wytyczne europejskie, zresztą podobnie jakwytyczne amerykańskie, mówią nam, że właśnieto, co mamy robić, tąpodstawą leczenia jest leczenie tych wszystkichchorób współistniejących, zarówno sercowych, jaki poza sercowych u pacjentów zHFpEF.Dodatkowo diuretyki są zalecane wcelu kontroli objawów, zmniejszenia objawów utych pacjentów, u których stwierdzamyobjawy zastoju.Wiecie Państwo oczywiście, że wytycznedwa tysiące dwadzieścia jeden Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego zostały ogłoszone w tymsamym czasie, w którym zostały ogłoszonewyniki badania EMPEROR-Preserved kolejnego przełomowegobadania w niewydolności serca z empagliflozyną. Tebad-- te wyniki tego badaniazostały już uwzględnione w wytycznych amerykańskich,które pojawiły się kilka miesięcypóźniej.I zobaczcie Państwo, że oprócztego leczenia diuretycznego u chorych objawowych,no tym takim leczeniem onajwyższej klasie zaleceń w tych wytycznychjest właśnie stosowanie empagliflozyny inhibitorówSGLT2.Skąd to zalecenie?No oczywiście było to pokłosie,pokłosiem wspomnianego już badania EMPEROR-Preserved.

Przypomnę, że to było badanie,które włączało nie tylko pacjentów zniewydolnością serca i z zachowaną,ale również pacjentów z niewydolnością sercai łagodnie obniżoną frakcją wyrzutową,czyli od frakcji powyżej czterdziestu procent.I zobaczcie Państwo, że gdybyśmypopatrzyli na te krzywe, które prezentujątutaj ten pierwotny punkt końcowy,to w badaniu EMPEROR-Preserved były onewłaściwie identyczne jak w badaniuEMPEROR-Reduced moglibyśmy nałożyć na siebie tedwie ryciny i te krzyweby się pokrywały.Czyli ta redukcja pierwotnego punktukońcowego pod wpływem empagliflozyny w badaniuEMPEROR-Preserved była równie silna, równiewyraźnie zaznaczona co w badaniu EMPEROR-Reduced.I faktycznie, kiedy łącznie analizowanote oba badania, to pokazano, żenie było istotnej zależności pomiędzyskutecznością empagliflozyny w redukcji tego pierwotnegopunktu końcowego a frakcją wyrzutową.Czyli innymi słowy, że empagliflozynabyła równie skuteczna w badaniach EMPERORniezależnie od frakcji wyrzutowej.To jest również zaznaczone wtych wytycznych amerykańskich, o których jużwspominałam.

Bo zobaczcie Państwo, że opróczflozyn w tych wytycznych znajdują sięrównież pewne inne leki zaznaczonena pomarańczowo, które jednak mają słabsząsiłę dowodu, jeżeli chodzi ozalecenia do ich stosowania.To są ARNi, to sąantagoniści aldosteronu, to są sartany.I zobaczcie Państwo, że przywszystkich tych lekach znajduje się takagwiazdka, której nie ma przyflozynach.Co ta gwiazdka oznacza?Ona oznacza, że największe korzyścize stosowania tych leków odnotowano dlapacjentów z tym niższym spektrumfrakcji wyrzutowej, czyli frakcją bliżej pięćdziesiątprocent niż sześćdziesięciu paru procent.Przy flozynie tej gwiazdki niema.I to jest właśnie podkreślenietego, że empagliflozyna działała równie skutecznieniezależnie od frakcji wyrzutowej.To, co również było porównywalnemiędzy dwoma-- tymi dwoma badaniami toto, że w obu badaniachten efekt, korzystny efekt działania empagliflozynywidoczny był stosunkowo wcześnie, bardzowcześnie, bo tak naprawdę już podwunastu dniach w badaniu EMPEROR-Reducedi już po osiemna-- osiemnastu dniachw badaniu EMPEROR-Preserved.W obu badaniach obserwowano redukcjęhospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i równieżw badaniu EMPEROR-Preserved podobnie jakwcześniej w badaniu EMPEROR-Reduced stosowanie empagliflozyny

wiązało się ze spowolnieniem progresjiniewydolności nerek.Również w badaniu EMPEROR-Preserved empagliflozynaredukowała ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolnościserca, czyli ten bardzo ważnypunkt końcowy.On wydaje mi się szczególnieważny u pacjentów w wieku podeszłym,którzy często mają właśnie niewydolnośćserca z zachowaną frakcją wyrzutową iu których oczywiście wydłużenieżycia również ma znaczenie.Ale chyba najważniejsze znaczenie dlatych chorych ma jednak unikanie hospitalizacjii jak najlepsza jakość życia.

Teraz, gdybyśmy popatrzyli na poszczególnepodgrupy w badaniu EMPEROR-Preserved w kontekścietych fenotypów klinicznych HFpEF, októrych mówiliśmy, to zobaczcie Państwo, żefaktycznie no nie było istotnejinterakcji, jeżeli chodzi o podgrupy wzależności od frakcji wyrzutowej, alenie było również istotnych różnic wskuteczności empagliflozyny w zależności odpłci, w zależności od BMI czyobecności cukrzycy, w zależności odobecności migotania przedsionków czy wreszcie wzależności od obecności przewlekłej chorobynerek.Innymi słowy empagliflozyna była skutecznaw tych wszystkich fenotypach niewydolności sercaz zachowaną frakcją wyrzutową, czyliniezależnie od tych różnych chorób współistniejących.

I gdybyśmy mieli podsumować, jakdzisiaj powinno wyglądać współczesne leczenie niewydolnościserca z zachowaną frakcją wyrzutową,to trzeba podkreślić, że oczywiście podstawątego leczenia musi być leczenietych wszystkich chorób współistniejących, sercowych, jaki poza sercowych.Ale tą drugą ważną podstawą,komponentem tego leczenia jest stosowanie inhibitorówSGLT2 empagliflozyny, dapagliflozyny dlatego, żeto są pierwsze leki, dla którychpokazano redukcję twardych punktów końcowychu pacjentów z HFpEF.Oczywiście diuretyki wówczas, kiedy mamyu tych pacje-- pacjentów objawy zastoju.Czyli możemy powiedzieć, że oile dla innych grup leków mamynajsilniejsze dane na skuteczność wrazz niższą frakcją wyrzutową, to wprzypadku flozyn, empagliflozyny, dapagliflozyny widzimy,że to są leki skuteczne niezależnieod frakcji wyrzutowej i empagliflozynano była tą pierwszą flozyną, która--dla której to wskazanie dostosowania u pacjentów z niewydolnością sercai zachowaną frakcją wyrzutową znalazłosię w HPL-u.

Podsumowując, empagliflozyna zmniejsza ryzyko zgonuoraz hospitalizacji z powodów, z powoduniewydolności serca u pacjentów zniewydolnością serca, niezależnie od frakcji wyrzutowej.Dlatego flozyny są zalecane dostosowania u wszystkich pacjentów z niewydolnościąserca, zarówno obniżoną, łagodnie obniżoną,jak i zachowaną frakcją wyrzutową.Flozyny są lekami dobrze tolerowanymii można powiedzieć najprostszymi do włączeniau pacjentów z niewydolnością sercai obniżoną frakcją wyrzutową, niezależnie odprofilu klinicznego pacjenta.I mamy dowody na to,że empagliflozyna zmniejsza ryzyko pierwotnego punktukońcowego twardych punktów końcowych upacjentów z niewydolnością serca i zachowanąfrakcją wyrzutową, niezależnie od fenotypuHFpEF, czyli niezależnie od tych różnychprofili klinicznych i chorób współistniejącychu pacjentów z HFpEF.Dziękuję bardzo za uwagę.