Jak zmniejszyć ryzyko krwawień po interwencjach wieńcowych - skrócona DAPT a następnie…? - dr hab. n. med. Mariusz Tomaniak

Szanowni Państwo, na wstępie chciałbym podziękowaćorganizatorom za zaproszenie i możliwośćaktywnego udziału i współtworzenia tej myślęważnej sesji pod patronatem Klubutrzydzieści Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.Rafał Wolny znakomicie opowiedział namo tym, jak rozpoznać pacjentów owysokim ryzyku krwawień.Ja podejmę próbę odpowiedzi napytanie jak zmniejszyć ryzyko krwawień pointerwencjach wieńcowych?Ale aby odpowiedzieć na topytanie, myślę, że warto wyjść odinnego pytania, a mianowicie dlaczegow ogóle dajemy leki przeciwpłytkowe wtrakcie i po zabiegu angioplastykiwieńcowej?Zgodzą się Państwo, że chcemyuchronić pacjentów przed zawałem okołozabiegowym wtrakcie interwencji.Chcemy zapobiegać zakrzepicy w stentcie,ale także zmniejszyć ładunek skrzeplinowy, zwłaszczawśród pacjentów z ostrym zespołemwieńcowym z zawałem typu stemi.Każde leczenie przeciwpłytkowe będzie jednakw mniejszym czy też w większymstopniu zwiększać ryzyko krwawień.Dlatego też bilansując te ryzykamusimy uwzględnić fakt, że ryzyko zdarzeńpo interwencji wieńcowej nie jeststałe w czasie i to, oile ryzyko niedokrwienia i powtórnegozawału serca jest najwyższe w pierwszychjednym czy trzech miesiącach pozabiegu angioplastyki później maleje.To w przypadku krwawień obserwujemyw zasadzie, oprócz oczywiście zwiększonego ryzykakrwawienia z miejsca dostępu naczyniowegozaraz po interwencji, to w przypadkukrwawień obserwujemy zasadniczo podobne, podobneryzyko krwawień w czasie.

O tym, co wpływa nato ryzyko, jakie narzędzia mamy dostępne,skalę precyze dap, HBR, ARCopowiedział już dr Wolny.Natomiast ja pozwolę sobie nakomentarz w tym miejscu o tym,że być może wciąż niedość często szacujemy tę punktację nawypisach na kartach wypisowych pacjentów,których wypuszczamy z cath labów.Być może to jeszcze jesttaki czynnik, który wymaga jeszcze większejuwagi, tak aby wesprzeć lekarzyrodzinnych w, w ponawianiu tych zaleceńlekarskich i aby oceniać ryzykokrwawienia także na kontrolnych wizytach.

Ponieważ to ryzyko krwawienia trzeba,ocenę ryzyka krwawienia trzeba ponawiać podczaskażdej, każdej wizyty.Dlaczego to jest tak szalenieważne?Krwawienia wpływają na rokowanie.Mamy dane, które pokazał jużRafał Wolny podczas poprzedniej prezentacji, żekrwawienie zwiększa ryzyko zgonu.Jednocześnie proszę Państwa, warto teżuświadomić sobie to, co też sięudało pokazać już w badaniachklinicznych.To fakt, że pośrednio krwawieniazwiększają ryzyko powikłań zakrzepowo- -zatorowych wnastępującej sekwencji wydarzeń: krwawienie, niższaadherencja, samowolne odstawienie leku przez pacjenta,a następnie zakrzepica w stentciei zawał serca.

Co więcej, proszę Państwa, ważnejest, aby myśleć o redukcji ryzykakrwawień jeszcze zanim położymy pacjentana stole hemodynamicznym, zanim wszczepimy uniego stent tak, tak, abyodpowiednio stratyfikować ryzyko, odpowiednio dobrać strategięleczenia.Następnie już w cath labieoczywiście preferujemy dostęp, dostęp promieniowy.Niedawne wyniki próby badania colorpokazały, że również z dostępu odtętnicy promieniowej możemy stosować tewiększe koszulki, wcześniej rezerwowane przede wszystkimdla dostępu od tętnicy biodrowej.Dlatego tutaj oczywiście dla pacjentówwysokiego ryzyka preferujemy dostęp promieniowy przedewszystkim.

Natomiast w tej swojej prezentacjidzisiejszej pozwolą Państwo, że skupię sięna tej części dotyczącej tego,co dzieje się już po opuszczeniupacjenta cath labu przez pacjentai to na tym, co możemyzrobić, jeśli chodzi o modyfikacjęfarmakoterapii przeciwpłytkowej.W dobie nowoczesnych stentów itechnik PCI pewnej zmianie uległa optykapatrzenia na skuteczność i bezpieczeństwopodwójnej terapii przeciwpłytkowej.Proszę zwrócić uwagę, że około2013 roku przy projektowaniu badań zwróconowiększą uwagę i ten naciskpołożono na krwawienia.Czyli to bezpieczeństwo farmakoterapii przeciwpłytkowejjako te główne kliniczne punkty końcoweocenione w badaniach i szeregtych badań, które widzą Państwo na

tym slajdzie, zaowocowało następującymi możliwościamimodyfikacji farmakoterapii przeciwpłytkowej, tak aby zredukowaćryzyko krwawienia u naszego pacjentao wysokim ryzyku krwawienia.A mianowicie oczywiście mogę skrócićpodwójne leczenie przeciwpłytkowe i kontynuować kwasacetylosalicylowy tradycyjnie jako monoterapię.Mogę zastosować monoterapię inhibitorem P2Y12,a także mogę zastosować deeskalację zsilnego inhibitora P2Y12 do mniejstandardowo stosowanego czy też starszego leku,jakim jest klopidogrel.To wszystko oczywiście będę robiłu pacjentów, którzy otrzymują odpowiednią gastroprotekcję, profilaktykę krwawień z przewodupokarmowego w postaci inhibitorów pompy protonowej.

Jak długo, proszę Państwa, powinnatrwać ta skrócona czy też, czyteż standardowa podwójna terapia przeciwpłytkowa?Pamiętają Państwo, że tutaj wytycznejako takie standardowe leczenie zalecają dwunastomiesięcznąpodwójną terapię u pacjentów wostrym zespole wieńcowym i sześciomiesięczną podwójnąterapię u pacjentów z przewlekłymzespołem wieńcowym.Natomiast jeżeli stwierdzam wysokie ryzykokrwawienia, wówczas w klasie 2A mogęzredukować czas podwójnej terapii przeciwpłytkowejdo trzech miesięcy, a w sytuacjachszczególnie chorych o bardzo wysokimryzyku krwawienia i to bardzo HBRwytyczne definiują jako pacjenci, którzymieli krwawienie w czasie ostatniego miesiącabądź też mają przed sobąnieodwracalny zabieg chirurgiczny -- u takichpacjentów mogę skrócić DAPT nawetdo jednego miesiąca.Podobnie w przypadku pacjentów zprzewlekłym zespołem wieńcowym w klasie 2Amogę skrócić to leczenie do3 miesięcy do jednego miesiąca, jużtutaj z mniejszą siłą zaleceń,jest to zalecenie 2B. Oczywiście opieram sięprzy oszacowaniu tego ryzyka nacytowanych już skalach, takich jak naprzykład precise DAPT czy teżArc HBR.

Te dane dotyczące skrócenia podwójnejterapii przeciwupłytkowej po PCI pochodzą ztrzynastu randomizowanych badań, badań zrandomizacją.Ja z oczywistych przyczyn niebędę ich dzisiaj tutaj wszystkich omawiać.Natomiast chciałbym nieco szerzej powiedziećo ostatnim badaniu z tej serii,czyli o badaniu Master DAPT,które dedykowane było populacji chorych, októrej dzisiaj rozmawiamy, czyli pacjentomo wysokim ryzyku krwawień.

Badanie to oceniło bezpieczeństwo skróceniapodwójnej terapii przeciwupłytkowej do jednego miesiącaw porównaniu do trzech, trzymiesięcznejDAPT.Czyli już wyszło krok naprzódwzględem tego, co obecnie mamy wobowiązujących nas wytycznych Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego.Włączało jedynie pacjentów, u którychnie obserwowaliśmy jakichkolwiek zdarzeń w okresietej miesięcznej terapii DAPT poPCI.I co się okazało?Proszę Państwa, ten punkt NetAdverse Clinical Events, czyli punkt końcowybiorący pod uwagę korzyść klinicznąnetto, bilansujący zarówno ryzyko powikłań niedokrwistych,jak i powikłań krwotocznych, wskazałna porównywalne ryzyko w obydwu ramionach.

Natomiast skrócenie DAPT wiązało sięz redukcją, istotną redukcją ryzyka krwawienia,obserwowaną zarówno u pacjentów zostrym zespołem wieńcowym, jak i zprzewlekłym zespołem wieńcowym.I co istotne, proszę Państwa,zwłaszcza z perspektywy kardiologa interwencyjnego, tedane były istotne.Te obserwacje utrzymywały się wmocy również u pacjentów poddawanych złożonymzabiegom angioplastyki wieńcowej, czyli takimzabiegom, które wymagają od nas implantacjikilku stentów, leczenia kilku zmianw tętnicach wieńcowych, implantacji stentu dotakich newralgicznych miejsc drzewa wieńcowegojak na przykład pień lewej tętnicywieńcowej.Również u tych chorych, uktórych wiemy, że ryzyko niedokrwienia powikłańzakrzepowych jest wyższe niż wprzypadku nazwijmy to standardowej zabiegu standardowejangioplastyki wieńcowej.Także u tych chorych osiągniętow tym badaniu przy takim postępowaniuredukcję krwawienia przy porównywalnym bezpieczeństwie

w zakresie, zakresie niedokrwiennych punktów końcowych.Te badania doczekały się szeregumetaanaliz, których taką myślę, metodologicznie najmocniejsząjest metaanaliza opublikowana w AmericanHeart Journal, w której potwierdzono, żeskrócenie podwójnej terapii przeciwupłytkowej dojednego, maksymalnie do trzech miesięcy względemdługotrwałej terapii przeciwupłytkowej zdefiniowanej wtej metaanalizie jako co najmniej sześćmiesięcy, wiąże się z istotnąredukcją krwawień, dużych krwawień i pozwalana zachowanie bezpieczeństwa w zakresiezawału serca, udaru niedokrwiennego i śmiertelnościzarówno całkowitej, jak i tejz przyczyn sercowo-naczyniowych.

Proszę Państwa, skracamy DAPT.I co dalej?Kolejne nasze kroki tutaj sąteż zdefiniowane w wytycznych Europejskiego TowarzystwaKardiologicznego i zależą od tego,jak wysokie ryzyko krwawienia u naszegopacjenta występuje.U tego pacjenta, którego nazwiemysobie jako chory bardzo wysokiego ryzyka,będziemy mogli zastosować skróconą DAPT,skrócony DAPT kwasem acetylosalicylowym i klopidogrellemdo jednego miesiąca i kontynuowaćmonoterapię klopidogrellem.U pacjentów o dużym ryzykukrwawienia mogę zastosować po skróceniu DAPTdo trzech miesięcy monoterapię klasycznietradycyjnie kwasem acetylosalicylowym, ale to, cosię pojawiło po raz pierwszyw wytycznych mogę także bilansując korzyścii ryzyko niedokrwienia i krwawienia,zastosować monoterapię silnym inhibitorem P2Y12, Tikagrelorzostał wskazany w wytycznych idlatego chciałem pokrótce przypomnieć, skąd wogóle pomysł, aby wprowadzać, eksperymentowaći wprowadzać w praktyce klinicznej terapiebezaspirynowe po PCI.

Kwas acetylosalicylowy jak Państwo pamiętająma tę złą sławę, która zostaładobrze potwierdzona w badaniach naukowych,że zwiększa ryzyko krwawień z przewodupokarmowego.Po drugie, szereg tych badań,które oceniały podwójną terapię przeciwupłytkową przed

dwudziestoma laty, włączał pacjentów oinnej charakterystyce klinicznej.Ponieważ postęp w prewencji pierwotneji prewencji wtórnej, zwłaszcza szerokie stosowanieobecnie leczenia hipolipemizującego, wpłynął naprofil kliniczny pacjentów, którymi zajmujemy sięobecnie w praktyce klinicznej.I wreszcie zwiększyła się dostępność,szczęśliwie zwiększyła się dostępność nowszych, silniejdziałających antagonistów receptora P2Y12, az badań przedklinicznych mamy dane, żew obecności silnej inhibicji receptoraP2Y12, kwas acetylosalicylowy zapewnia niewielkie dodatkowezahamowanie agregacji płytek krwi.Stąd też badacze pokusili sięw dotychczas łącznie w siedmiu próbach,dużych próbach klinicznych z randomizacjąpodjąć oceny monoterapii P2Y12 po zabieguangioplastyki wieńcowej.

Takimi dwoma największymi dotychczas badaniamipodejmującymi to zagadnienie było badanie GlobalLeaders, które włączyło ponad szesnaścietysięcy pacjentów i badanie Twilight, którewłączyło dziewięć tysięcy chorych.To są prace, proszę państwa,to są badania, które oceniły odpowiedniow przypadku Global Leaders monoterapiiTikagrelorem po jednomiesięcznej terapii, terapii podwójnej.Natomiast Twilight włączył pacjentów, objąłpacjentów, którzy przez trzy miesiące stosowaliDAPT, u których nie byłożadnych powikłań niedokrwiennych czy krwotocznych.Więc możemy to poniekąd nazwaćpewnego rodzaju taką próbą biologiczną.Czyli podaję DAPT i sprawdzam,czy ten chory rzeczywiście toleruje toleczenie.Jeżeli nie mam powikłań, mogęzastosować strategię Twilight.Po trzech miesiącach odstawiam kwasacetylosalicylowy i stosuję Tikagrelor w monoterapii.Co się okazało, proszę Państwa?Istotna redukcja tych ważnych kliniczniekrwawień typu trzeciego i piątego wedługklasyfikacji Bleeding Academic Research Consortiumzostała udokumentowana w badaniu Twilight przybezpieczeństwie w zakresie niedokrwiennych punktówkońcowych.

W przypadku Global Leaders, którew analizie całkowitej było badaniem neutralnymdla monoterapii, wykazało bezpieczeństwo takiejstrategii, ale nie wykazało wyższości wgrupie z ostrym zespołem wieńcowymnatomiast udokumentowano istotną redukcję również krwawieńtypu bark trzy i pięćprzy zachowanym bezpieczeństwie w zakresie punktówniedokrwiennych.Co więcej, obserwowaliśmy również tamtrend w kierunku zmniejszonej śmiertelności ogólnejwśród pacjentów, u których zastosowaliśmyTikagrelor w monoterapii pomiędzy pierwszym adwunastym miesiącem po zabiegu wostrym zespole wieńcowym.To jeszcze chciałbym podkreślić, żeto dotyczy ostrego zespołu wieńcowego. Te wszystkiebadania zostały ponownie podsumowane wszeregu metaanaliz, które wykazały zgodnie, żeprzy redukcji ryzyka krwawienia utrzymujemybezpieczeństwo w zakresie powikłań niedokrwiennych.Te badania pozwoliły na tenzapis w wytycznych w klasie dwaA, że po implantacji stentuu pacjenta poddanych DAPT należy rozważyćo wstawienie kwasu acetylosalicylowego, anie jak dotychczas inhibitora P2Y12 potrzech do sześciu miesiącach od,od interwencji.

Niemniej jednak, proszę Państwa, czy,czy, czy to już wszystko zostałowyjaśnione?Czy wszystko stało się jasne?Otóż nie do końca, ponieważw ubiegłym roku zakończono badanie StopDAPT 2 ACS, w którymjak się okazało nie, nie osiągniętopunktu, punktu końcowego zakładającego równorzędnośćw tym wypadku monoterapii klopidogrela PCIw ostrym zespole wieńcowym wporównaniu do dwunastomiesięcznej podwójnej terapii złożonejz kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu.Oczywiście badanie dotyczy pacjentów populacjiAzji Wschodniej, więc pewne wątpliwości dotyczącemożliwości generalizacji tych wyników napacjentów Europy czy też Ameryki Północnejpozostają.Niemniej jednak warto dostrzec teżfakt, że w tych badaniach poprzedniocytowanych przeze mnie odsetek pacjentów

z ostrym zespołem wieńcowym, z zawałemtypu stemi był istotnie niższy.Tutaj chorych z ostrym zespołemwieńcowym było ponad pięćdziesiąt procent, bodajżedokładnie pięćdziesiąt siedem procent.Istotny był odsetek chorych zestemi, również pacjentów ze wstrząsem kardiogennym.A z kolei w badaniuTwilight zawał typu stemi stanowił kryteriumwykluczenia.Z tego powodu wydaje się,że to badanie sugeruje, że monoterapiatikagrelorem wydaje się dobrym rozwiązaniemwśród pacjentów z przewlekłym zespołem wieńcowym,z niestabilną dławicą piersiową czyteż zawałem typu NSTEMI.Niemniej jednak w przypadku pacjentówz zawałem serca, z uniesieniem odcinkaST może to nie byćtak bezpieczne rozwiązanie, jak byśmy tegooczekiwali.Przynajmniej jeśli chodzi o monoterapięklopidogrela, który oczywiście nie, nie, niekończy swojej historii w tymwskazaniu.

O niedawno opublikowane badanie, któreukazało się w tym roku HostExam Extended, pokazało, że monoterapiaklopidogrela w porównaniu do monoterapii kwasemacetylosalicylowym pozwala redukować zarówno ryzykokrwawień, jak i powikłań niedokrwiennych upacjentów po PCI.Zatem, proszę Państwa, ta indywidualizacjaleczenia musi zapewnić balansowanie pomiędzy ryzykiemkrwawienia i niedokrwienia, ocenę ryzykakrwawienia, ocenę ryzyka punktów niedokrwiennych, aletakże według niektórych prac ibadaczy możemy rozważyć zastosowanie testów odpowiedzina leczenie przeciwpłytkowe.Takim badaniem, które przyczyniło siędo zapisu w wytycznych tej możliwościo deeskalacji leczenia inhibitorem P2Y12ze zmianą prazugrelu lub tikagreloru naklopidogrel, którą można rozważyć wramach alternatywnej strategii DAPT, w szczególnościu pacjentów uznanych za nieodpowiednionieodpowiednich kandydatów do przyjmowania silnych leków,było badanie Tropical ACS, wktórym po krótkim leczeniu prazugrelem woparciu o ocenę funkcji płytekkrwi w agregometrii impedancyjnej MULTIPLATE zdecydowanoo tym, czy utrzymujemy tychchorych na tym leczeniu silnym, czyteż redukujemy to leczenie, deskalujemy

do klopidogrelu innymi badaniami z takzwaną guided deskalation z ocenądeeskalacji w oparciu o test funkcjipłytek krwi było badanie AntarcticPopular Genetics, o których nie będęmówił szerzej dzisiaj.Natomiast mamy także możliwość deskalacjiterapii bez wykonywania takiej dodatkowej ocenyfunkcji płytek krwi, która byłamiędzy innymi między innymi przedmiotem ocenybadań Topic i Talos Mi.Te prace zostały podsumowane wmetaanalizie, która ukazała się przed rokiemw Lancecie, która pokazała, żeu chorych z wysokim ryzykiem krwawieńta ocena funkcji płytek krwijeszcze nie kończy tutaj w cudzysłowiukariery w medycynie może rzeczywiścieredukować, skutecznie zmniejszać ryzyko krwawień wśródpacjentów o wysokim ryzyku krwawienia,ale oczywiście z racji wielu czynników,między innymi także dodatkowych kosztów,nie, nie, nie jest oczywiście możliwado zastosowania w szerokiej populacjipacjentów.

Podsumowując, u pacjentów z wysokimryzykiem krwawień zastosowanie skróconej podwójnej terapiiprzeciwpłytkowej wiąże się z mniejszymryzykiem krwawienia bez utraty skuteczności zapobieganiazgonom, zawałom serca i innymzdarzeniom niedokrwiennym.Ta indywidualizacja u każdego pacjentajest konieczna, tak aby podjąć optymalnądecyzję dotyczącą czasu trwania schematuDAPT, tak aby on był dopasowanydo profilu krwawienia, ryzyka krwawienia.Mamy w tym celu odpowiednieskale ryzyka, aby na których możemypodeprzeć się podejmując decyzję.U pacjentów z wysokim ryzykiemkrwawienia możemy zastosować modyfikacje standardowych schematówpoprzez wczesne odstawienie kwasu acetylosalicylowegoprzy kontynuacji monoterapii inhibitorem P2Y12 bądźteż poprzez deeskalację do słabszegoinhibitora P2Y12.Monoterapia inhibitorem P2Y12 wiązała siędotychczas w dotychczasowych badaniach z mniejszymryzykiem krwawień, bez zwiększonego ryzykazdarzeń niedokrwiennych.Bardzo dziękuję Państwu za uwagę.