Miejsce analogów GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2 u pacjenta kardiologicznego. Stanowisko Sekcji Farmakoterapii PTK - dr n. med. Marcin Wełnicki

Witam państwa ponownie.Jest mi raz jeszcze miłogościć na Państwa ekranach.Tym razem mam przyjemność zaprezentowaćstanowisko ekspertów Sekcji Farmakoterapii sercowo-naczyniowej.Jest prezentacją sponsorowaną przez firmęNovo Nordisk.To jest moje oświadczenie prelegenta,co nie zmienia faktu, iż wszystkietreści, które Państwu przedstawiam, sąabsolutnie zgodne z moją wiedzą, przeświadczeniemi zupełnie, mówiąc kolokwialnie, szczere.O czym chciałbym, drodzy Państwo,dzisiaj powiedzieć tym razem?Dlaczego pacjent z cukrzycą wogóle może przebywać w sferze wpływówkardiologa?To jest pierwszy element, którychciałbym z Państwem omówić.Druga kwestia to dlaczego analogGLP-1 może być właśnie dobrym pomysłemdla pacjenta z bardzo wysokimryzykiem sercowo-naczyniowym.Dlaczego akurat po te cząsteczkisięgać?No i wreszcie jaka powinnabyć według nas rola kardiologa wleczeniu pacjenta z cukrzycą typudrugiego.

Ale zacznijmy jednak od tego,że przedstawię, co to znaczy wedługnas.Według kogo, drodzy Państwo?Wspomniałem już, że mam przyjemnośćprezentować stanowisko ekspertów Sekcji Farmakoterapii sercowo-NaczyniowejPolskiego Towarzystwa Kardiologicznego.Widzicie Państwo slajd tytułowy zeskładem autorów.Same szanowane osobistości, poza pierwszymautorem.Autor pierwszy mówi do Państwa.Natomiast zwróćcie Państwo również uwagęi tu chciałem jednocześnie podziękować równieżPanu profesorowi Marcinowi Grabowskiemu, żewśród autorów tego dokumentu znajduje sięorganizator i gospodarz konferencji, wktórej mam dzisiaj przyjemność uczestniczyć.Myślą przewodnią, proszę Państwa, tej,tego dokumentu ma być właśnie określenieroli, jaką w konstruowaniu schematufarmakoterapii sercowa-- farmakoterapii cukrzycy typu drugiegomoże pełnić kardiolog.

Jak wspomniałem, zacznę od tego,dlaczego w ogóle kardiolog powinien byćzainteresowany pacjentem z cukrzycą typudrugiego w sposób przekraczający to, cojest jakby credo kardiologiczne.Otóż, jeżeli powiem Państwu, żecukrzyca typu drugiego wiąże się zszeregiem powikłań mikro, makro naczyniowych,to będzie to tak naprawdę truizm.To jest przypomnienie rzeczy, które--czy treści, które doskonale znamy jeszczez okresów studiów.Wiemy doskonale, że cukrzyca typudrugiego to retinopatia, to przewlekła chorobanerek, to neuropatia.Wiemy oczywiście także to akceleracjaprocesów miażdżycowych, większe ryzyko niewydolności serca,częstsze występowanie miażdżycy tętnic kończyndolnych czy częstsze występowanie udaru mózgów.Coraz częściej mówimy o takichzjawiskach powikłań nieklasycznych, a więc pogorszeniefunkcji poznawczych, częściowo przynajmniej funkcjipowikłań naczyniowych, depresja, zaburzenia nastroju czystłuszczenie wątroby.W te tematy wchodzimy, ale

gdybyśmy mieli podać Proszę Państwa bardziejkonkretne dane procentowe, to zwróćciePaństwo uwagę, że w chwili rozpoznaniacukrzycy już blisko jedna czwartapacjentów ma retinopatię cukrzycową.Prawie siedem procent będzie miałoprzewlekłą chorobę nerek.Pamiętajmy, że przewlekła choroba nerekto nie tylko clearance poniżej sześćdziesięciu.To jest szersze pojęcie.Nie mówimy o przewlekłej niewydolności,ale chorobie.A więc pamiętajmy o oceniebiałkomoczu chociażby.No i wreszcie prawie połowatych pacjentów będzie miało jakieś objawyneuropatii cukrzycowej.To jest olbrzymia rzesza pacjentówwyjściowo już z powikłaniami tego trudnegoschorzenia.Jeżeli mielibyśmy spojrzeć w twardechoroby kardiologiczne, to zwrócimy uwagę, żenawet jedna czwarta pacjentów zcukrzycą typu drugiego w chwili rozpoznania,mimo braków objawów choroby wieńcowej,już ma istotne zmiany w naczyniachwieńcowych, jeżeli dokonamy dalszej diagnostyki.Pacjenci ci będą mieli równieżwiększą, większe ryzyko hospitalizacji z powoduniewydolności serca.Dwu do czterokrotnie większe ryzykowystąpienia miażdżycy tętnic kończyn dolnych iwreszcie znów dwukrotnie wyższe ryzykoudaru mózgu, a więc te liczbyprzemawiają bardzo wyraźnie, że pacjent,który jest pacjentem z cukrzycą typudrugiego może mieć już, ajeśli nie, to za chwileczkę będziemiał szereg powikłań sercowo-naczyniowych.

Dlaczego tak się dzieje?Otóż akt rozpoznania cukrzycy tojest tylko pewien punkt, który wyznaczamy.Decydujemy się na ten punktw pewnym continuum metabolicznym, metaboliczno-wieńcowym bympowiedział, czy w ogóle sercowo-naczyniowym.Wiemy doskonale, że zanim dojdziedo przełamania tych pewnych progów, wktórych pacjent decyduje się naoznaczenie stężenia glukozy czy wykonanie OGTT,mija wiele miesięcy, jeśli nielat już w cukrzycy, a jeszczewcześniej hiperglikemii, hiperinsulinemii.Te wszystkie procesy już wcześniejna takim tle patofizjologicznym będą eskalować,akcelerować pewne procesy miażdżycowe, zapalne,będą w sposób nieubłagany prowadzić dotego, że pacjent niedługo będziemiał powikłania naczyniowe.Czas to mięsień nabiera więcnowego znaczenia dla Państwa, pierwotnie zapewneznany z kontekstu angioplastyki wieńcowej,ale tu też musimy w tensposób na to patrzeć.Zwróćcie państwo uwagę, oczywiście pacjentz cukrzycą z definicji ma wyższeryzyko wystąpienia pewnych powikłań wniedalekim czasie, tych sercowo-naczyniowych i mikroi makroangiopatycznych.I to jest oczywiste, alejeśli optymalna interwencja w postaci dobregoleczenia hipoglikemizującego nie zostanie wdrożonaodpowiednio szybko.Jeżeli zostanie opóźniona, to teryzyka będą dodatkowo rosnąć.Albo odwracając ten komentarz, jeśliwcześnie zaczniemy skutecznie leczyć pacjenta zcukrzycą, to jesteśmy w stanieopóźnić pewne procesy, jednak zmniejszyć, amoże przybliżyć depopulacyjnego ryzyka wystąpieniatwardych punktów końcowych.Mamy na to twarde badaniai wiemy, proszę państwa, że na

przykład konsekwencją zaniechania skutecznego leczeniacukrzycy tak w perspektywie roku tosześćdziesiąt siedem procent więcej zawałów,sześćdziesiąt cztery procent więcej przypadków niewydolnościserca, pięćdziesiąt procent więcej udarówmózgu i sześćdziesiąt dwa więcej zdarzeńsercowo-naczyniowych złożonych, a więc równieżtych twardych punktów końcowych.To się pacjentowi po prostunie kalkuluje, w sensie opóźnienie leczenia. Pacjentz cukrzycą typu 2 toalbo więc już, albo jutro, już-jutro.Pacjent kardiologiczny i tak należyna ten problem, proszę państwa, patrzeć.Wiemy też doskonale, że zdecydowanawiększość powikłań sercowo-naczyniowych w obrębie cukrzycyto właśnie miażdżyca tętnic niewięchowychi innych łożysk naczyniowych.Wiemy także, że w momencierozpoznania cukrzycy w ciągu pięciu, sześciulat od rozpoznania wielu pacjentówbędzie miało pierwszy incydent sercowo-naczyniowy.W zasadzie jeden na pięciupacjentów będzie doświadczał jakiegoś z tychincydentów.W związku z tym wartozdecydowanie ich leczyć.Co do tego nie mażadnych wątpliwości.Należy wdrażać skuteczne leczenie, wyrównywaćglikemię, kontrolować pacjenta adekwatnie do jegostanu, wieku, chorób współistniejących.Mamy na to odpowiednie standardy.

Pytanie, dlaczego jednak mielibyśmy torobić za pomocą analogów GLP-1?Dlaczego akurat pacjent z wysokimryzykiem sercowo-naczyniowym to kandydat do tegoleczenia?Przypomnijmy więc króciutko, czym jestGLP-1, gdzie znajduje swoje receptory.To jest, proszę państwa, peptyd,który oczywiście jest wydzielany nie tylkow jelitach, tam, gdzie będzieregulować nam gospodarkę węglowodanową, regulując poposiłkowe wydzielanie insuliny, ale takżew mózgowiu.Receptory dla GLP-1 będziemy mielinie tylko w trzustce, ale takżei w przewodzie pokarmowym, aletakże w nerkach, płuca, w sercu,w mózgu.A więc jest to peptydbardzo multipotencjalny.Pobudzenie tych receptorów będzie wiązaćsię z szeregiem efektów, takich, którejuż znamy z diabetologii.Wiemy, że pacjent będzie miałmniejsze poczucie sytości, będzie spowolnione opróżnianieżołądka.W związku z tym tenefekt dodany poza kontrolą glikemii tooczywiście redukcja masy ciała, aletakże poprawa oczywiście insulinowrażliwości.Zwróćcie Państwo uwagę na tenukład sercowo-naczyniowy.Redukcja aktywności procesów zapalnych, redukcjametabolizmu kwasów tłuszczowych, redukcja wartości ciśnieniatętniczego czy w przypadku niektórychanalogów i do tego zaraz wrócę,redukcja ryzyka sercowo-naczyniowego.Jest to bardzo ważny efektw zestawieniu z tym, co uznajemyza jedno z działań pożądanychtych leków.Wzrostem częstości tętna chciałbym tojasno podkreślić.Wiemy, że wzrost częstości tętnajest jednym z czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.Wiemy o tym doskonale.Wiemy również, że analogi GLP-1mogą nieznacznie tą częstość rytmu sercaprzyspieszać, a mimo to wbadaniach dotyczących twardych punktów sercowo-naczyniowych sąto leki, które poprawiają rokowaniesercowo-naczyniowe, a więc per netto proszęPaństwa, wychodzi to korzystnie dlapacjenta i warto o tym pamiętać.Mógłbym, proszę państwa, mnożyć mechanizmydziałania na poziomie takim metaboliczno- komórkowymanalogów GLP-1.Tu ten slajd przedstawia tak

naprawdę multipotencjalność tych leków, ale chciałbymbardziej skupić się na efektachklinicznych, bo to dla Państwa kardiologówsię liczy.Twarde dowody z badań.Doskonale wiemy, że od pewnegoczasu w momencie, kiedy wchodzi nowylek przeciwhiperglikemiczny, to należy wykonaćbadania dotyczące twardych punktów końcowych sercowo-naczyniowychi udowodnić wszystkim, wszem iwobec, że leki te nie pogarszająrokowania sercowo-naczyniowego.Przynajmniej nie pogarszają.Tak było w przypadku liksysenatydu.Te leki nie pogarszają rokowaniasercowo-naczyniowego, ale zwróćcie Państwo uwagę ito swego czasu było przełomowedla nas wszystkich.Liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd stosowany jakolek przeciwhiperglikemiczny wiąże się z poprawąrokowania sercowo-naczyniowego pacjenta z cukrzycątypu 2.W związku z tym mamyefekt dodany, dodatkową korzyść wynikającą zzastosowania tego leku.Pacjent nie tylko ma lepszewyrównanie metaboliczne, ale także mniej incydentówsercowo-naczyniowych, udarów mózgu, zawałów serca.

Czy są inne badania, innekorzyści?Oczywiście tak.Dla przykładu semaglutyd, liraglutyd czydulaglutyd mogą zmniejszać grubość nasiewicowej tkankitłuszczowej w porównaniu z metforminą,a więc innym klasycznym, ważnym, kluczowymlekiem przeciwhiperglikemicznym.Możemy także obserwować w badaniachspadek stężenia hsCRP, a więc mamyredukcję stanu zapalnego.To jest oczywiście jakiś surogatowyefekt dodatkowy, który być może tłumaczyniektóre mechanizmy, jest bardzo ciekawy,ale uważny obserwator zauważy-- zauważy, żesemaglutyd występuje w dwóch formach.Ta znana już nam oddawna forma podskórna do podawania razw tygodniu iniekcja, ale takżeforma doustna.I to jest niesamowity przełomtak naprawdę, ponieważ skonstruowano peptydowy lek,który można przyjąć doustnie, onsię wchłania, jest skuteczny i wykazujerówne działanie hipoglikemizujące.Oczywiście obarczone jest to pewnymrygorem stosowania tego leku.Należy go przyjmować na czczo.Należy popić się odpowiednią ilościąwody, wstrzymać się od przyjmowania innychleków i pokarmów przez przynajmniejtrzydzieści minut i pamiętać, że tenlek może szybko podać uczuciesytości, ale jest to bardzo ciekawaalternatywa dla leku podawanego podskórnie.

To jest poboczny wątek, botak naprawdę chciałbym teraz przejść dolitery prawa, czyli wytycznych, jakiewytycznych mają miejsce analogii GLP-1.Otóż drodzy Państwo, wytyczne dotyczącecukrzycy, stanów przedcukrzycowych, chorób układu krążeniapokazują jasno, iż analogi GLP-1oraz flozyna jest te dwie grupynowych leków przeciwhiperglikemicznych są lekamipierwszego rzutu u pacjentów z cukrzycątypu 2, u których stwierdzamywysokie ryzyko sercowo-naczyniowe.Te flozyny bardziej-- i wymagają,

proszę państwa, dodania tego leku, niezależnieod stężenia hemoglobiny glikowanej, awięc niezależnie od wyrównania cukrzycy.Polskie wytyczne, które są bardzometforminocentryczne, tak bym powiedział, to jestjakby baza leczenia cukrzycy typudrugiego.Również dostrzegają sytuacje, w którychjuż na etapie rozpoczynania leczenia cukrzycytypu drugiego należy sięgnąć podwa leki i w pewnych konkretnychsytuacjach, a więc nasilonej hipoglikemii,udokumentowanego zajęcia łożyska naczyniowego, zwłaszcza wieńcowegomiażdżycą czy niewydolności serca, przewlekłychobrzęków czy licznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.Wysokie ryzyko, bardzo wysokie ryzykosercowo-naczyniowe.Należy sięgnąć od razu podwa leki, metforminę i-- a wprzypadku miażdżycowych powikłań to zcałą pewnością powinny być analogi GLP-1.

Jaka według nas powinna byćwięc rola kardiologa w konstruowaniu schematuleczenia cukrzycy typu drugiego?Możemy sobie wyobrazić takie dwiesytuacje.Otóż pacjent z cukrzycą typudrugiego jest konsultowany przez kardiologa. W takimwypadku sugerujemy, że jeśli ryzykosercowo-naczyniowe tego pacjenta jest wysokie, askale państwu są doskonale znane,to niezależnie od stężenia hemoglobiny glikowanej—od poziomu hemoglobiny glikowanej należyrozważyć włączenie analogu GLP-1, ponieważ pacjentw ten sposób zyska dodatkowow kontekście redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego.Jeśli z kolei pacjent podopieką kardiologa znajdujący się pierwotnie, maprzez tego kardiologa rozpoznawaną cukrzycętypu drugiego de novo.Przecież każdy z nas cukrzycęrozpoznać może.Kryteria są jasne.To wówczas, na tym etapie,przed konsultacją diabetologiczną, albo może inaczej—nie wymagając konsultacji diabetologicznej możemyrozpocząć to leczenie z uwzględnieniem analogówGLP-1.Jeżeli jest to pacjent wysokiegoryzyka sercowo-naczyniowego bądź bardzo wysokiego ryzykasercowo-naczyniowego.Mając na uwadze te dodatkoweargumenty, a więc na przykład współistnieniewysokich hiperglikemii, bo wiemy, żetakie rozpoczęcie leczenia pozwoli pacjentowi nadodatkowe korzyści sercowo-naczyniowe.

Dokument, który mam przyjemność terazPaństwu przedstawiać, wyposażony jest również wpewne wskazówki praktyczne.Znajdziecie w nich Państwo informacjedotyczące eskalacji dawkowania.Znajdziecie Państwo informacje dotyczące dawkowaniatego preparatu doustnego.Znajdziecie również Państwo podpowiedzi dotyczącetego, jak informować pacjenta o ewentualnychdziałaniach niepożądanych, chociaż należy bardzowyraźnie podkreślić, że są to lekibezpieczne i dobrze tolerowane.Przede wszystkim znajdziecie Państwo bardzoważne informacje, które myślę, że dlaPaństwa również istotne, a toznaczy komentarz dotyczący potencjalnego ryzyka hipoglikemii.

Co do zasady leki takiejak analogi GLP-1 czy metformina niepowinny powodować hipoglikemii same zsiebie.To są nie leki hipoglikemizujące,ale przeciwhiperglikemiczne.Mechanizm działania tych leków jestnieco odmienny.Natomiast oczywiście, jeżeli pacjent, uktórego decydujemy się na włączenie analogówGLP-1 wcześniej są to insulinyalbo sulfonylu-- pochodne sulfonylu mocznika, topo eskalacji tej terapii przeciwhiperglikemicznejmoże dojść do spadku zapotrzebowania nate stare leki, tak jenazwijmy i w związku z tymmoże się pojawić epizod hipoglikemiii na to należy pacjenta uczulić.Jeżeli analog GLP-1 będzie dodatkiemdo już politerapii cukrzycy, to możesię okazać, że taka deeskalacjaterapii i syplifikacja tej terapii jestpotrzebna.Co do zasady jednak jeszczeraz przypominam, że to są lekibezpieczne, a więc nie musimysię bać hipoglikemii włączając naszym pacjentom.

Podsumowując, patrząc na wyniki wielubadań przeprowadzonych na przestrzeni kilku lat,gdzie zastosowanie odpowiedniej terapii nawczesnym etapie leczenia spowalnia powikłania cukrzycytypu drugiego, możemy realnie wpłynąćna rokowanie tych pacjentów w związkuz tym, zgodnie z aktualnymiwytycznymi, aktualnym state of art powinniśmyu pacjentów obciążonych sercowo-naczyniowo, zwysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym rozważać włączenie analogówGLP-1 już bardzo wcześnie ibez-- w związku z wyrównaniem metabolicznym,bo w ten sposób, proszęPaństwa, możemy zyskać dodatkowo.Podkreślmy, że nie mówiliśmy anio kontroli masy ciała, ani olipidach, ani o wartości ciśnieniatętniczego.Na te parametry analogi GLP-1również wpływają korzystnie, ale tym głównymprzesłaniem naszego dokumentu jest próbatakiego holistycznego podejścia do pacjenta zcukrzycą.

Dotychczas diabetolog próbował uzyskać poprawęrokowania tego pacjenta przede wszystkim swoimilekami, poprzez kontrolę parametrów gospodarkiwęglowodanowej.Kardiolog z kolei próbował uzyskaćpoprawę rokowania tego pacjenta, stosując odpowiednieinterwencje i leki kardiologiczne.Dziś możemy, proszę państwa, połączyćten cel, a więc uzyskać poprawęrokowania sercowo-naczyniowego i diabetologicznego ipoprawę metaboliczną, stosując jedną nową grupęleków, co uważam za bardzocenną możliwość, umiejętność i warto sięproszę Państwa, zasadami stosowania tychleków zapoznać, pamiętać o nich, sięgaćpo nie chętniej.Bardzo serdecznie dziękuję Państwu zauwagę.