Objawy dyspeptyczne u pacjentów leczonych agonistami receptora GLP‑1 – rola zaburzeń dróg żółciowych i miejsce hymekromonu w postępowaniu objawowym.

[muzyka intro] Witam państwa serdecznie.Po takim wstępie pana profesoraCzupryniaka jestem cała przejęta, bo cośczuję, że zaraz popełnię jakąśgafę.Ale walczę.

Będę mówić o tym, couważam, jest niezwykle istotne i cofantastycznie wpisuje się w takąmaksymę, że lek nie może byćgorszy od choroby.My, stosując leki klasy premium,jakimi są leki inkretynowe, chcemy przedewszystkim poprawić jakość życia naszychchorych, a nie spowodować, że ichżycie będzie w pewien sposóbtrudniejsze.I dzisiaj będę mówiła wtym wykładzie o tym, jak pomócpacjentom, którzy odczuwają objawy dyspeptycznew trakcie leczenia lekami inkretynowymi, wkontekście tego, że te lekimogą prowokować zaburzenia funkcji dróg żółciowychi o tym, jak możemywykorzystać chymekromon w postępowaniu objawowym wewsparciu tych pacjentów.

No oczywiście muszę zacząć odkrótkiego wstępu dotyczącego tego, że mynie jesteśmy w stanie skutecznieleczyć otyłości, a przede wszystkim zapobiegaćzwiązanych z tą chorobą powikłaniomi leczyć tych powikłań bez farmakoterapii.Tym bardziej, że jeżeli chcemyuzyskać realną redukcję ryzyka tych powikłań,no to musimy sprawić, żenasi pacjenci zredukują znacząco masę ciałao dziesięć, piętnaście procent, czasaminawet więcej.I wszyscy państwo, którzy próbowaliredukować masę ciała albo zajmujecie sięleczeniem, chorych z otyłościąi wspieracie ich w prode-- wprocesie redukcji masy ciała wiecie,że nie jest to łatwe.Może nie tak dramatycznie trudnejak na tym slajdzie, ale tojest badanie, op-- naukowe,które udowodniło, że im wyższy stopieńotyłości, tym mniejsze prawdopodobieństwo uzyskaniatrwałej redukcji masy ciała.Zobaczcie.W przypadku oty-otyłości trzeciego stopniaszanse naszych pacjentów na prawidłową masęciała, na wyzdrowienie, można powiedzieć,z otyłości, są naprawdę znikome.

Dlatego coraz chętniej sięgamy pofarmakoterapię, która stanowi integralny element postępowaniaw chorobie otyłościowej.W tej farmakoterapii dzieje siębardzo dużo.Kilkanaście cząsteczek jest w blokachstartowych, jeżeli chodzi o, badaniakliniczne i przyszłe rejestracje.Będziemy o tym na pewnojeszcze mówić.

Natomiast wszyscy państwo wiecie, żetaki przełom dokonał się ni-- wrazz pojawieniem się leków inkretynowych.Pierwszym z tych leków byłliraglutyd.Za nim, za nim nastąpiłysemaglutyd i tirzepatyd.Wszyscy wiemy, jak te lekidziałają.Wiemy, że to są leki,które wspierają sygnał sytości u naszychpacjentów, dostosowują wydzielanie insuliny dopoziomu glukozy, wpływają, jeżeli mają k-komponentęGLP-1 na perystaltykę żołądka iw przypadku komponenty GIP są wstanie zresocjalizować, czyli poprawić działanietkanki tłuszczowej podskórnej.Dziś będziemy mówić przede wszystkim

o tych właściwościach, które mniej chętnieobserwujemy u pacjentów chorujących naotyłość i stosujących te leki, czylifakcie, że ten wpływ na,aktywność GLP-1 wpływa na spowolnienieperystaltyki przewodu pokarmowego i pacjencidoświadczają różnych nieprzyjemności w trakcie terapii.

Ale nim zaczniemy narzekać, topocieszmy się sukcesami.Wiemy, że to są lekiniezwykle skutecznie pozwalające zredukować masę ciała.W przypadku liraglutydu ta redukcjawynosi około dziewięciu, dziesięciu procent, semaglutydukilkanaście w sposób zależny oddawki, bo już dla dawki siedemdwa będzie większa, będzie okołodwudziestu paru procent.Tirzepatyd pozwala na osiągnięcie redukcjimasy ciała powyżej dwudziestu procent, więctak naprawdę depczemy chirurgii bariatrycznejpo piętach.

To, za co cenimy teleki, oczywiście to wpływ na redukcjęmasy ciała, ale również fakt,że są to leki, które skuteczniechronią przed zawałami i udarami,zmniejszają ryzyko progresji stanu przedcukrzycowego docukrzycy, zni-- spowalniają postęp cukrzycowejchoroby nerek.Są też lekami, niektóre znich zarejestrowanymi do leczenia już obturacyjnegobezdechu sennego.Przynoszą ulgę pacjentom chorującym nachorobę zwyrodnieniowym stawów, zwyrodnieniową stawów isą też lekami, które wspierająleczenie stłuszczeniowej choroby wątroby.

Nic więc dziwnego, że roktemu ukazała się taka okładka czasopismaThe Economist, która nazwała teleki the everything drugs - lekamina wszystko.

Ale, ale nie ma różybez kolców i te leki niesą niestety wolne od pewnychmankamentów.My to, my to widzimy.My to widzimy, jeżeli obserwujemyto, jak wygląda adherencja do terapii,czyli jak pacjenci stosują teleki przewlekle.I co widzimy?Widzimy, że my tracimy mniejwięcej jedną trzecią, jedną czwartą pacjentóww ciągu pierwszych trzech, czterech,pięciu miesięcy terapii.

Dlaczego?Głównie ze względu na działanianiepożądane.W tej tabeli zebrałam częstośćwystępowania najczęstszych działań niepożądanych związanych zestosowaniem agonistów receptorów GLP-1 iGIP opublikowane w badaniach klinicznych.Zobaczcie.Częstość nudności, wymiotów, biegunek izaparć czasami sięga nawet dwudziestu, trzydziestui czterdziestu procent.I my się z tymborykamy na co dzień.

Działaniem niepożądanym, które jest teżwspólnym mianownikiem wielu tych, tych wymienionychobjawów, jest dyspepsja.To taka, powiedzmy sobie, trudnaprzypadłość, która chara-charakteryzujemy jako uciążliwy, trwającyprzynajmniej miesiąc ból w nadbrzuszu,często z towarzyszącym poposiłkowym uczuciem pełności,wczesną sytością, nudnościami, czasami wymiotami. Kwestiadziałań niepożądanych leków inkretynowych to niejest nic nowego.Już w dwa tysiące dwudziestymdrugim roku poja-, zostało przygotowane takiestanowisko dotyczące tego, jak tymdziałaniom niepożądanym zapobiegać albo je redukować.To stanowisko było pod hasłem

„trzy E”.Po pierwsze edukuj.Edukuj, czyli wyjaśnij pacjentowi, żetakie działania mogą wystąpić.My wiemy, że one mającharakter przejściowy.Zazwyczaj najsilniejsze są na początku,potem mogą się pojawić w momencieeskalacji dawki.

Podrr-, skoro o eska-eskalacji dawkimowa, no to eskaluj dawkę ostrożnie,powolutku.Nie przyspieszaj, tego schematu,który, sugeruje, charakterystyka produktuleczniczego.Jeżeli możesz, to wydłuż poszczególneetapy.To się może prze-przełożyć nalepszą tolerancję leczenia.

I w przypadku liraglutydu,powinniśmy zawsze przestrzegać tego schematu, żebyzwiększać dawkę o zero sześćmiligrama co tydzień.Jeżeli pacjent z jakichś powodówboi się zwiększenia dawki albo maz-, ma, objawy nawyższej dawce, zawsze możemy się wycofać,wykonać taki krok w tył.Podobnie w przypadku semaglutydu, cooznacza, zobaczcie, że ta dawka docelowadwa i cztery miligramy tosię pojawia tak naprawdę w leczeniunaszego pacjenta gdzieś koło piątegomiesiąca leczenia.I tak naprawdę, jak mówimyo tym, że oceniamy skuteczność leczeniaotyłości trzy miesiące po,po, osiągnięciu dawki maksymalnej, tomy powinniśmy tak naprawdę semaglutydoceniać gdzieś mniej więcej po ośmiulecон-, miesiącach leczenia.I podobnie jest z tirzepatydem.Tutaj nawet o, czasem,czasem, my jesteśmy w stanieocenić skuteczność tego leczenia dopieropo dziewięciu miesiącach, choć w przypadkutego leku też producent podkreślazawsze, że wykorzystujemy potencjał każdej pojedynczejdawki pośredniej.

Trzecie „E” w tych zaleceniachradzenia sobie z działaniami niepożądanymi lekówto jest „efektywnie lecz”.Czyli, no sprawdź, czy tunie ma drugiego dna.Sprawdź, czy objawy zgłoszone przezpacjenta to nie jest jednak naprzykład choroba wrzodowa żołądka.Czy tu nie ma czegoś,co jeszcze można by temu pacjentowi,w czym można bytemu pacjentowi pomóc.

Ale zazwyczaj udaje się pomócpacjentom dzięki takim trywialnym krokom, którestosujemy w zakresie modyfikacji stylużycia.Mówimy, żeby pamiętali o tym,że mają mniejsze zdolności przyjmowania pokarmu,więc żeby spożywali mniejsze posiłki,jedli je powoli, unikali bardzogorących posiłków, płynów.Między, posiłkami pili napojenie do posiłku, bo to zawszebędzie utrudniało, i zwiększałoryzyko wystąpienia dyspepsji.

Jest cała też lista technik,takich, które mają wspierać pacjentów wprzypadku, wystąpienia nudności.Myślę, że wszyscy państwo jedobrze znacie.No i zawsze powtarzamy pacjentom,że najgorzej jest przetrwać, najtrudniej jestprzetrwać te pierwsze tygodnie leczenia.Potem powinno być lepiej.Aczkolwiek oczywiście wiemy, że częśćpacjentów, ma różnego dzia-,typu działania niepożądane podczas całegoczasu trwania terapii.

O nudnościach, wymiotach wiemy dużo.Natomiast dyspepsja pozostaje taką, takimdziałaniem niepożądanym i takim objawem, któryjest dość taki enigmatyczny.Ona u naszych pacjentów leczonychlekami inkretynowymi może wystąpić oczywiście wskutekleczenia, ale może być jużobecna wcześniej.Ona należy do tak zwanychczynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego.W jednym worku z refluksowąchorobą przełyku i zespołem jelita drażliwego.One mają w sumie wspólnąetiologię i do pewnego stopnia wspólneobjawy.Jak widzicie, bóle w nadbrzuszuczęste, uczucie pełności w nadbrzuszu tosą takie wspólne i dlachoroby refluksowej, i dla zespołu jelitadrażliwego objawy.

Ona, dyspepsja ma takie dwa,dwa główne, oblicza.Jednym jest zespół bólowy.Ból, pieczenie w nadbrzuszu, zazwyczajpo posiłku.A drugi to jest takzwany zespół stresu poposiłkowego, czyli uczuciepełności poposiłkowej i wczesne uczuciesytości.Gdyby policzyć, których przypadków jestwięcej, no to zdecydowanie więcej jestprzypadków tego PDS-u, czyli tegostresu poposiłkowego, czyli te takie dyskomfortypełności w nadbrzuszu, które zgłaszająpacjenci.One mogą występować przed inicjacjąleczenia albo leczenie, lekami inkretynowymimoże być tym triggerem, czyliczynnikiem spustowym do wystąpienia takich objawów.

I jeżeli chodzi o dyspepsję,taką niezwiązaną ze stosowaniem leków, noto mamy taki, taką zasadę,że zawsze u pacjentów, powyżejsześćdziesiątego roku życia musimy wykonaćendoskopię, zobaczyć, czy nie ma tamjakichś zmian organicznych będących przyczynątych objawów.U pacjentów poniżej sześćdziesiątego rokużycia, jeżeli nie ma tak zwanychobjawów alarmowych towarzyszących dyspepsji, torobimy test w kier-, w kierunkuzakażenia Helicobacter pylori, eradykujemy.Jeżeli nie ma zakażenia, noto leczymy inhibitorem pompy.I tutaj pojawiają się też,prokinetyki i, często lekiteż antydepresyjne i często nawetpsychoterapia.

Z prokinetykami mamy pewien problem,bo większości z nich nie możemystosować przewlekle.Tak właściwie tutaj wy-wyróżnia siętylko itopryd jako rozwiązanie.Ale oprócz itoprydu jednym z,z prokinetyków, których działanie możnawykorzystać, chociaż takim nieoczywistym, jestchymekromon.Co to jest chymekromon?To jest pochodna kumaryny, któradziała żółciopędnie, żółciotwórczo i rozkurcza drogiżółciowe, przez co zwiększa produkcję,ułatwia wydalanie żółci i rozkurcza mięśniegładkie, przede wszystkim zwieracz Odiego.Stosuje się go zgodnie zrejestracją w leczeniu dyskinez, stanów skurczowychdróg żółciowych, niepowikłanej kamicy ipo operacji pęcherzyka.

Dlaczego mówimy, że to jestrodzaj takiego niebez-, nie po-,pośredniego prokinetyku?Dlatego, że on zwiększa wydzielanieżółci, a żółć jest naszym naturalnymprokinetykiem.My kojarzymy ją-Głównie w kontekścietrawie-trawienia.Ale żółć stymuluje perystaltykę jeliti jej odpowiedni przepływ jest niezbędnydo prawidłowego przesuwania treści pokarmowej.Ona też ma swoją rolęw budowaniu prawidłowej mikrobioty i uważasię, że niedobór żółci albojej zastój może być jedną zprzyczyn bardzo modnego i częstegoteraz SIBO, które ma wielu naszychpacjentów.

A co analogi robią, lekiinkretynowe robią z punktu, złego,jeżeli chodzi o wydzielanie żółci?No więc wiemy, że samaredukcja masy ciała w sobie powodujezaburzenia odpływu żółci i zwiększaryzyko kam-kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzykażółciowego.Dlaczego?No bo jeżeli pacjent rzadziejspożywa posiłki, to rzadziej opróżnia pęcherzyk,i per se zwiększasię prawdopodobieństwo krystalizacji żółci.Dodatkowo trzeba wiedzieć, że takomponenta GLP-1, jeżeli jest w leku,to ona będzie spowolniała perystaltykęrównież pęcherzyka i przez to będziesię zwiększała tendencja do gęstnieniażółci i jej zastoju.Im większa redukcja masy ciała,a tak naprawdę im szybsza redukcjamasy ciała, to ten efektjest bardziej prawdopodobny.

Uważa się, że, takjak wspominałam, redukcja masy ciała zwiększaryzyko kamicy żółc-żółciowej bez względuna to, czy to jest metoda--uzyskana redukcja masy ciała metodąmodyfikacji sty-stylu życia, czy chirurgii bariatrycznej,czy stosowania farmakoterapii.Ale dla analogów wyliczono nawetto prawdopodobieństwo, wystąpienia kamicy żółcioweji problemów z dró-związanych zdrogami żółciowymi w przypadku stosowania kole--poszczególnych leków.Zwracam uwagę, że w przypadkusemaglutydu to ryzyko występuje u pacjentów,przede wszystkim stosujących wyższe dawkiniż jeden miligram.Czyli raczej spodziewamy go sięu pacjentów, którzy biorą semaglutyd zpowodu nadmiernej masy ciała niżz powodu samej cukrzycy.Zawsze czynnikami ryzyka będą wyższedawki, dłużej trwająca terapia i towskazanie, o którym mówiłam, czylileczenie otyłości.

Czy my jesteśmy w stanieprzewidzieć, u kogo wystąpi, wystąpią powikłaniaterapii lekami inkretynowymi, wtrakcie leczenia?No zawsze mówimy, że najbardziejboimy się tak zwanych superresponderów, czylitych, którzy gwałtownie redukują masęciała od samego początku.To są te redukcje typupięć kilogramów w pierwszym miesiącu alboi więcej.Ale tak naprawdę, jak spojrzyciepaństwo na ten wykres, to pierwszeprzypadki kamicy, to jest badaniedla liraglutydu, obserwowano już w ciągupierwszych czterech, tygodni leczenia,kiedy ta redukcja masy ciała niebyła jeszcze taka spektakularna.W tym badaniu wyliczono, żedla liraglutydu każda redukcja masy ciałao jeden kilogram zwiększała ocztery procent ryzyko zdarzeń związanych zkamicą dróg żółciowych.I o tym musimy wiedzieć.

Dlatego warto u naszych pacjentów,którzy mają objawy dyspeptyczne, którzy szybkoredukują masę ciała, rozważyć włączeniechymekronomu jako leczenia wspierającego samą tęfarmakoterapię choroby, choroby otyłościowej.Chymekronom sprawdzi się u tychosób, które wyjściowo miały dyspepsję, chorobęrefluksową przełyku.Jako taki pośredni, można powiedzieć,prokinetyk, ale też może poprawić tolerancjęleczenia lekami z grupy agonistówdla inkretyn.Takim-- takich objawów jak dyspepsja,prewencja kamicy żółciowej oraz leczenie zaparć.Bo pamiętajmy, że osłabiona perystaltyka,przewodu pokarmowego predysponuje naszych pacjentówdo zaparć.I to jest często jednaz przyczyn odstawiania terapii, która skądinądma szereg plusów.Więcej o leczeniu choroby otyłościowejpowiem w kolejnym wykładzie.A teraz już państwu zauwagę podziękuję i bardzo liczę napytania, które na pewno pojawiąsię w dyskusji.