Teraźniejszość i przyszłość terapii otyłości

[muzyka intro] Witam państwa serdecznie.Bardzo się cieszę, że mammożliwość mówienia o tym, co stanowiw ogóle, no, mój konikabsolutny, taki medyczny.I może tutaj dojść doscen-scendendejtejskich, bo trudno mnie będzie usunąćpo prostu z mównicy, bojak zacznę, to nie będę mogłaskończyć.

Myślę, że wszyscy państwo zdajeciesobie sprawę, że farmakoterapia dla wielunaszych chorych z otyłością jestpo prostu niezbędnym elementem leczenia tejchoroby.Dlatego, że nasze ciało, no,nie lubi być na diecie, nielubi być na restrykcji kalorycznej.Wiemy, że w momencie, kiedywytworzymy ujemny bilans energetyczny, natychmiast uruchamiamechanizmy kompensacyjne, zwiększa wydzielanie greliny,zmniejsza wydzielanie GLP-1.Bardzo aktywnie reaguje na jedzenie,no i ogranicza wydatki energetyczne.Dlatego tak trudno nam jestzredukować masę ciała za pomocą lii wyłącznie modyfikacji stylu życia.O czym mówiłam już wmoim pierwszym wykładzie, więc nie będęsię powtarzać.

Dlatego bardzo cieszymy się, żetak dynamicznie rozwija się teraz farmakoterapiaotyłości.Zastanawiałam się, jak o tymopowiadać po raz kolejny.Pomyślałam, że po tym, jakprzypomnę, jakie są wskazania do farmakoterapii,opowiem troszkę o historii, jakte leki się pojawiały i jakzmieniły naszą [westchnienie] percepcję wogóle choroby otyłościowej.

Wszyscy wiemy, że tak naprawdę,jeżeli nasz pacjent ma wskaźnik masyciała dwadzieścia siedem i więcej,choćby jedno związane z tą nadmiernąmasą ciała powikłanie powinniśmy muzaproponować albo przedstawić opcję farmakoterapii, takjak przy BMI trzydzieści pięćpowinniśmy już powiedzieć o możliwości leczeniaoperacyjnego.Jeżeli ta masa ciała wiążesię z występowaniem dodatkowych powikłań.

[westchnienie] Jeżeli chodzi o tąfarmakoterapię, to to był taki tematzamiatany przez-- pod dywanprzez wiele lat z prostego faktu,że nie mieliśmy skutecznych lekówalbo mieliśmy leki o dosyć nieprzewidywalnychlub niemiłych działaniach niepożądanych.Szlak, przetarła gdzieś podkoniec lat pięćdziesiątych fentermina, która terazsolo już nie jest stosowanaw leczeniu choroby otyłościowej, ale wróciłado nas w połączeniu ztopiramatem, który jest od pewnego czasuto połączenie dostępne również wPolsce.To jest, są kombinacja, któradziała przede wszystkim na przekaźnictwo wośrodkowym układzie nerwowym, zwiększając uczuciesytości, hamując apetyt, zwiększając wydatek energetyczny,

co przekłada się na niebagatelnąredukcję masy ciała gdzieś na poziomiemniej więcej dwunastu procent.To jest taka kombinacja dlatakiego fenotypu otyłości, które my nazywamys-slow burn, wolne spalanie.To są osoby, które mająwyjściowo obniżoną prz-- podstawową przemianę materii,często z niższą masą mięśniową,[przełknięcie] często mniej aktywne i sprawnefizycznie.

[mlaśnięcie] Jeszcze ciągle na rynkudostępny jest orlistat.Orlistat, który był przez wielelat jedynym dostępnym lekiem do leczeniaotyłości.Jak wiecie, on hamuje t--wchłanianie tłuszczu w jelicie, powodował średniąredukcję masy ciała gdzieś napoziomie ośmiu procent.Natomiast to, co sprawiło, żeaktualnie go nie stosujemy, to sąoczywiście działania niepożądane.Stosowanie orlistatu wiązało się zdużym ryzykiem, tłuszczowych biegunek, couciąże-- było nie do przejściadla większości naszych pacjentów.

W dwa tysiące czternastym rokuna rynku pojawiła się kombinacja bupropionuz naltreksonem, dwóch leków wcześniejstosowanych w terapii uzależnień.Wiemy, że bupropion do tejpory jest stosowany w leczeniu,uzależnienia od nikotyny, naltrekson wuzależnieniu, w leczeniu uzależnienia odopiatów.Sama kombinacja jest zarejestrowana doleczenia nadwagi i otyłości i pozwalana osiągnięcie redukcji masy ciałagdzieś na poziomie mniej więcej siedmiuprocent.Jest to lek dedykowany osóbz emocjonal-- osobom z emocjonalnym podłożemotyłości.To aż czterdzieści procent naszychpacjentów, takim z skłonnością do podjadania.Często są to osoby teżz obniżonym napędem i obniżonym nastrojem.No i taka nisza dlaosób, które mają nadwagę, palą papierosy.Chcemy ich namówić do rzuceniapalenia.Oni się boją, że torzucenie palenia spowoduje wzrost masy ciała.Warto o tej kombinacji pamiętać.

Ale przełom nastąpił w momencie,kiedy zrozumieliśmy, że takie prawdziwe leczeniechoroby otyłościowej to jest taknaprawdę nie tylko redukowanie masy ciała,ale zapobieganie rozwojowi związanych ztą chorobą powikłań.O tym już mówiłam.I wtedy potrzebna jest konkretnaredukcja masy ciała, taka już na,na sicher, na dziesięć, piętnaścieprocent.No i takie efekty dająnam leki inkretynowe, które stosujemy taknaprawdę od dwa tysiące czternastegoroku, bo pierwszą jaskółką był zarejestrowanywówczas do leczenia otyłości lira-liraglutyd.

Nie będę się powtarzać, bopewnie to wszystko wiecie, jakie mechanizmywykorzystują te leki.To są leki, które są

analogami naszych własnych hormonów sytości, takichjak GLP-1 i GIP.One zwiększają uczucie sytości, dostosowująwydzielanie insuliny do poziomu cukru wekrwi.Powodują, że sygnały głodusą mniej intensywne.No i również walorem GIP-ujest to, że on poprawia działanietkanki tłuszczowej.

Te cho-- leki były wyjściowostosowane przeci-- w leczeniu cukrzycy typudrugiego i ciągle są stosowane.Natomiast spośród całego morza agonistówreceptorów dla inkretyn trzy leki zostałyzarejestrowane do leczenia otyłości isą to wspomniane już wcześniej liraglutyd,semaglutyd oraz podwójny agonista receptorówGLP-1 GIP, czyli tirzepatyd. Jakich efektów możemysię spodziewać?

O tym już mówiłam.Od dziewięciu, dziesięciu do ponaddwudziestu procent redukcji masy ciała, coociera się już o efekty,które daje nam chirurgia bariatryczna.

To, o czym również wspominałamw moim przesz-- poprzednim wykładzie, noto jest fakt, że tosą leki, którymi nie tylko redukujemymasę ciała, ale również leczymyzwiązane z chorobą otyłościową powikłania izmniejszamy ryzyko progresji tych powikłań.

Chyba najbardziej dobitnym tego przykłademjest badanie SELECT.Badanie, które odmieniamy na wszystkichkonferencjach obesitologicznych przez wszystkie przypadki.Badanie, które udowodniło, że stosowaniesemaglutydu w dawce dwa i czterymiligrama u osób bez cukrzycy,z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, nadwagą iotyłością zmniejsza ryzyko zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych, zawału i udaru odwadzieścia procent.

Te leki również znajdujązastosowanie w, w poprawie rokowania pacjentówz niewydolnością serca.Tu pokazuję badanie dla tirzepatidu,gdzie udowodniono, że jego stosowanie zmniejsza,prawdopodobieństwo hospitalizacji i pogorszeniaprzebiegu niewydolności serca.

To są również leki, którezmniejszają prawdopodobieństwo progresji stanu przedcukrzycowego dlacukrzycy.Tutaj wyniki z badania SELECT,gdzie udowodniono, że ta redukcja ryzykaprogresji jest wysoka, bo wynosiponad siedemdziesiąt procent.

Wiemy również, że semaglutyd jestw stanie wpłynąć na przebieg cukrzycowejchoroby nerek, głównego, jak pamiętacie,powodu przewlekłej choroby nerek obecnie irównież głównego powodu dializoterapii.Z kolei tirzepatyd jest zarejestrowanyjako leczenie obturacyjnego bezdechu sennego, ponieważ

wykazał się skutecznością w redukcjiwskaźnika AHI zarówno u pacjentów stosującychCPAP, jak i bez wcześniejszegostosowania CPAP-u.

Semaglutyd ma świetne badanie mówiąceo tym, że zmniejsza dolegliwości bóloweu chorych z chorobą zwyrodnieniowąstawów, w tym wypadku stawów kolanowych,co wynika nie tylko zredukcji masy ciała, bo to oczywiste,mniejszy nacisk, ale również zwygaszenia przewlekłego stanu zapalnego, który jestzwiązany z chorobą otyłościową.

No i ostatnie, ale nienajmniej ważne, to są leki,które zmniejszają progresję stłuszczenia wątroby,po-pozwalają wycofać stłuszczenie wątroby, hamują postępstłuszczenia ku zapaleniu, a równieżzapalenia ku włóknieniu i redukują sam-samozwłóknienie wątroby.Więc tak naprawdę mówimy onich jako o takich lekach multipotencjalnych.

I są to leki mocnoosadzone w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Badańnad Otyłością.Bo owszem, tak naprawdę mydostosowujemy terapię do profilu pacjenta.Pacjentom o tak zwanym silnymemocjonalnym podłożu choroby otyłościowej oferujemy przedewszystkim kombinację bupropionu z naltreksonem.Tym, u których podejrzamy, podejrzewamyfenotyp wolne spalanie, fentermina z topiramatem,ale tak naprawdę większość znaszych pacjentów to są potencjalni kandydacido leczenia lekami inkretynowymi.

Przypomnę tylko ogólne zasady, żeniezależnie od tego, jaki lek wybierzemy,to powinniśmy ocenić jego skutecznośćpo trzech miesiącach stosowania dawki maksymalnejlub terapeutycznej.I jeżeli ta redukcja masyciała wyniesie pięć procent i więcej,kontynuujemy leczenie.Jeżeli nie, to zastanawiamy sięo-- nad tym, jak-- żeby zmienićlek na taki o innymmechanizmie lub większej sile działania.

Chwilkę się jeszcze zatrzymam natym, jak teraz patrzymy na dobórleków inkretynowych u naszych chorychz otyłością.Europejskie Towarzystwo Obesitologiczne mówi otym, żeby kluczem były powikłania, którerozpoznajemy u naszego pacjenta chorującegona otyłość.Jeżeli są to powikłania związanez nadmiarem tkanki tłuszczowej, takie jakobturacyjny bezdech senny czy chorobazwyrodnieniowa, to odpowiednio w przypadku bezdechulekiem z wyboru jest tirzepatyd.W przypadku choroby zwyrodnieniowej stawówsemaglutyd lub liraglutyd.Natomiast jeżeli głównym problemem pacjenta

są powikłania związane z dysfunkcją tkankitłuszczowej, to w przypadku przy--stanu przedcukrzycowego mamy do wyboru wszystkietrzy z leków zarejestrowanych doleczenia otyłości z tej puli.W przypadku niewydolności serca preferowanyjest tirzepatyd z semaglutydem.W przypadku wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowegosemaglutyd, a w przypadku stłuszczeniowej chorobywątroby tirzepatyd i semaglutyd.

To można powiedzieć dopiero prze--początek tego, co nas czeka.Bo jeżeli się zastanowimy ispojrzymy na to, co się dziejena rynku farmaceutycznym, to dosłowniew blokach startowych jest co najmniejkilkanaście cząsteczek, które zaistnieją nanaszym rynku w przy-w przeciągu najbliższychlat.No oczywiście, jak one niepomogą, no to pozostaje nam chirurgiametaboliczna, ale jak zaraz wampokażę, tych możliwości leczenia będzie corazwięcej.

Jakbyśmy się mieli zastanawiać, któryz nowych leków trafi na rynekw najbliższej przyszłości, to napewno jednym z nich będzie retatrutyd.Retatrutyd, czyli potrójny agonisty receptorówGLP-1 i GIP, to już znamy,ale również glukagonu.W badaniach drugiej fazy redukcjamasy ciała na tym leku wyniosłaokoło dwudziestu czterech procent, czylinaprawdę po-po-pokaźny wynik.

Lekiem, który też, też jużjest bardzo zaawansowany w badaniach, jestdrugi lek, wykorzystujący agonizmreceptora glukagonowego, mianowicie surwatu-surwatutyd.Tutaj kombinacja jest taka, żemamy agonizm rece-- gluka-- receptoraglukogen-glugenowego oraz, oraz, oraz receptoraGLP-1.To jest lek, który jeżelichodzi o redukcję masy ciała, choćzaznaczam, to było badanie prowadzoneu pacjentów z cukrzycą typu drugiego,u których te wyniki wzakresie redukcji masy ciała są trochęsłabsze, to ta redukcja masyciała wyniosła około mniej więcej dziewięciu,dziesięciu procent.Miał on dobry wpływna glikemię, gdzieś na poziomie redukcjihemoglobiny glikowanej jeden osiem, dwaprocenta.

Ale to, czym naprawdę surwatutydza-zaistniał i to jest głównyNurt badańnad tym lekiem to jestjego potencjalne zdaso-zastosowanie w leczeniu MASLDi MASH, czyli stłuszczeniowej chorobywątroby związanej z dysfunkcją dy-- metabolicznąoraz zapalenia na tle stłuszczenia.Tutaj chodzi o ten agonizmglukagonu.Jeżeli glukagon ma swoje receptoryw wątrobie, więc dlatego działa tambardzo efektywnie.W przypadku surwotutydy mamy już

dobre badania, potwierdzające, że nietylko hamując stłuszczenie, progresję stłuszczeniado zapalenia hamuje również włóknienie.A był też stosowany u,z sukcesem u pacjentów zzaawansowaną marskością wątroby.Więc naprawdę potężne narzędzie, którenas czeka.

Co jeszcze w najbliższej przyszłości?W najbliższej przyszłości wszyscy będziemysobie łamać język na je-na leku,który nazywa się orfoglipron.Orfoglipron jest doustnym agonistą receptoraGLP-1, który nie jest peptydem.Ma inną zupełnie budowę, coma ten podstawowy atut, że niepowinien on powodować, desensytyzacjireceptora GLP-1.

O co chodzi?Jeżeli my pobudzamy receptor GLP-1samym GLP-1 albo cząsteczką taką, jakimi,mi są, obecnie obowiązująceagoniści tych receptorów, to równocześnie uruchamiamytaki szlak, zare-zaaznaczony tutaj naniebiesko, który powoduje internalizację receptorów.Czyli tych receptorów dla GLP-1ubywa i my to widzimy, boskuteczność tych leków z czasemmaleje.W przypadku orfoglipronu teg-ten szlaknie jest aktywowany, w związku zczym mamy prawo podejrzewać, żebędzie go można stosować z tąsamą skutecznością przez dłuższy czas.

Efekty tego leku, dostosowania doustnego podkreślam, są naprawdę bardzoprzyzwoite.To jest redukcja masy ciałagdzieś na poziomie dwunastu, dwunastu procent.Mamy też dowody, że tojest przede wszystkim redukcja tłuszczu trzewnego,więc to, na czym nambardzo zależy.Co jest również ważne, tojest cząsteczka, którą będzie można,stosować z posiłkiem, w związkuz czym u chorych, którzy biorąrównocześnie, lewotyroksynę inie będzie tego konfliktu, który mamyteraz na przykład z doustnąpostacią semaglutydu.

Co jeszcze?W jakim kierunku idą tebadania dotyczące nowych cząsteczek w leczeniuchoroby otyłościowej?Analogi amyliny.Amylina to taki hormon wydzielanyprzez trzustkę, który działa ośrodkowo, hamujełaknienie, działa również intensywnie naperystaltykę przewodu pokarmowego.I pierwszym, takim jednym zpierwszych, leków, będących analogiemamyliny był cagrilintyd.Cagrilintyd był badany, ale troszkęrozczarował, ponieważ ta redukcja masy ciałana cagr-cagrilintydzie wyniosła około sześciu,

siedmiu procent.To w obecnych czasach jestniewystarczająco.Dlatego, w pe--naukowcy doszli do tego, że możnapołączyć go z innym lekiemo udowodnionej skuteczności, a mianowicie zsemaglutydem.Mamy wtedy takie komplementarne działaniedwóch cząsteczek.I to efektywność, efektywność takiejk-kombinacji w preparacie CagriSema była ocenianaw badaniu REDEFINE.

Ja miałam przyjemność prowadzić tobadanie.Redukcja masy ciała napoziomie dwudziestu trzech procent dla samejkombi-kombinacji, więc naprawdę jest sięczym pochwalić.Porównywany był, był tenlek z semaglutydem w dawce dwai cztery, gdzie redukcja byłagdzieś na poziomie szesnastu procent.I tutaj w tym badaniusam cagrilintyd się nawet sprawdził, boredukcja masy ciała była gdzieśna poziomie dwunastu procent.To, co cieszy, to bardzowysoki odsetek osób, które odpowiadały redukcjąmasy ciała na stosowane leczenie,bo dziewięćdziesiąt dwa procent osób redukowałomasę ciała na poziomie pięciuprocent, osiemdziesiąt trzy, procent uczestnikówna poziomie dziesięciu procent.Więc są to już takiewyniki, którymi można się pochwalić.

W badaniu REDEFINE 2,cagrilintyd był oceniany jako lek przeciwhiperglikemiczny,czyli u pacjentów z cukrzycątypu drugiego.I to bardzo piękne zapisyCGM-u, które na pewno tutaj widzicie.Te panele po prawej stroniepokazują, jak, te niebieskie, jak poprawiałasię kontrola glikemii wskutek leczeniacagrilintydem, u pacjentów z cukrzycątypu drugiego, którzy oczywiście równieżredukowali masę ciała.To takie oczywiste działanie, wtym wypadku absolutnie pożądane, tego leku.

Czego możemy się spodziewać tylkoniestety przy cagrilintydzie i, przyjakimkolwiek stosowaniu?No on hamuje perystaltykę przewodupokarmowego, więc pewnie działań niepożądanych ze-zestrony układu pokarmowego będzie więcej.

Mówiłam, że będę mówić d-zadługo.Wcale tak długo mówić niebędę, bo już zaraz kończę.Mam nadzieję, że tenrozwój leków stosowanych w leczeniu chorobyotyłościowej będzie na tyle dynamicznyi procedury ich wdrażania tak łagodniep-prowadzone i tak, jakbygładko prowadzone, że już wkrótce leczenieotyłości będzie takie proste, jakta autostrada.Myślę, że dużo się dzieje,więc warto słuchać wykładów.Warto się uczyć, bo możliwościpomocy naszych pa-naszym pacjentom, których doniedawna mogliśmy leczyć tylko taknaprawdę dobrym słowem, będzie coraz więcej.Dziękuję za uwagę.