Flutamid Egis

Wskazania

Lek jest stosowany w leczeniu zaawansowanego nowotworu gruczołu krokowego, gdy wskazane jest zahamowanie działania testosteronu. Lek jest również stosowany w skojarzeniu z lekami nazywanymi agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w leczeniu ograniczonego raka gruczołu krokowego (stadium B2 lub T2b) oraz w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego guza naciekającego poza torebkę gruczołu (stadium C albo T3-T4), bez przerzutów lub z zajęciem okolicznych węzłów chłonnych. Stosowany jest ponadto jako lek wspomagający u pacjentów wcześniej poddanych leczeniu agonistą LHRH, u pacjentów po orchidektomii oraz u pacjentów, którzy słabo reagowali lub źle tolerowali inne rodzaje leczenia hormonalnego.

Dawkowanie

Ograniczony rak gruczołu krokowego (stadium B2 lub T2b). 1 tabl. produktu leczniczego 250 mg 3x/doby (750 mg/dobę) co 8 h. W przypadku rozpoczynania leczenia łącznie z agonistą LHRH, można znacznie zmniejszyć częstość i ciężkość reakcji zaostrzenia objawów choroby, co zdarza się niekiedy po podaniu agonisty LHRH, jeśli flutamid będzie podany przed agonistą, a nie jednocześnie z nim. Zaleca się więc rozpoczynanie terapii flutamidem w dawce 250 mg (1 tabl.) 3x/dobę na co najmniej 3 dni przed rozpoczęciem podawania agonisty LHRH i następnie kontynuowanie podawania w tej samej dawce. Leczenie produktem Futamid w skojarzeniu z agonistą LHRH należy rozpocząć 8 tygodni przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuować w czasie jej trwania, zwykle również przez około 8 tyg. Cała kuracja w tym przypadku będzie trwać około 16 tyg. Zaawansowany rak gruczołu krokowego (stadium C albo T3-T4). Lek należy podawać łącznie z agonistą LHRH i kontynuować leczenie do uzyskania poprawy. Jeśli dochodzi do regresji guza lub stabilizacji jego rozrostu, leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo pacjent reaguje pozytywnie na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Produkt może działać hepatotoksycznie. U pacjentów z niewydolnością wątroby można zalecić długotrwałe leczenie produktem jedynie po wnikliwej ocenie indywidualnych korzyści leczenia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Nie należy stosować tego leczenia u pacjentów z 2-3-krotnie podwyższonym ponad normę poziomem aktywności aminotransferaz. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania leku u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek.

Uwagi

Dla wygody pacjenta, w ulotce i na opakowaniu zewnętrznym leku zamieszczono tabelę do graficznego przedstawienia sposobu jego stosowania. Daje to możliwość zaznaczenia indywidualnego dawkowania leku, jak i sprawdzenia przez pacjenta prawidłowości postępowania bezpośrednio przed przyjęciem leku.

Działanie

lek jest niesteroidowym antyandrogenem. Hamuje wychwyt androgenów i ich wiązanie w jądrze komórek tkanek docelowych. Rak gruczołu krokowego wykazuje zwykle hormonozależność i w związku z tym odpowiada na leczenie hormonalne ograniczające działanie androgenu oraz na kastrację chemiczną lub chirurgiczną. Jeśli pacjent nie reaguje na leczenie hormonalne, należy rozważyć podanie środków cytotoksycznych. Wpływ flutamidu na metabolizm testosteronu na poziomie komórki uzupełnia chemiczną kastrację uzyskaną za pomocą zastosowania agonisty LHRH, który hamuje produkcję testosteronu, hamując uwalnianie hormonu luteinizującego. U pacjentów, u których po początkowej reakcji na leczenie flutamid/agonista LHRH obserwuje się progresję choroby, należy rozważyć odstawienie leku. W badaniach klinicznych pacjentów z rakiem gruczołu krokowego w stadium B2 lub T2b uzyskano znamienne przedłużenie życia chorych, którzy otrzymywali flutamid z agonistą LHRH podczas radioterapii w porównaniu z chorymi poddanymi tylko radioterapii. Również u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego w stadium C lub T3-T4 przeżycie było o ok. 7 m-cy dłuższe, gdy podawano jednocześnie flutamid i agonistę LHRH, w porównaniu z monoterapią agonistą LHRH.

Skład

1 tabl. zawiera 250 mg flutamidu.

Interakcje

Interakcje między flutamidem a leuprolidem nie występowały, jednak w czasie terapii skojarzonej flutamidem i agonistą LHRH należy brać pod uwagę możliwe działania niepożądane każdego z tych leków. U pacjentów otrzymujących doustne leki przeciwkrzepliwe obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego po włączeniu flutamidu. W związku z tym, gdy flutamid jest stosowany jednocześnie z doustnymi antykoagulantami zaleca się staranne monitorowanie czasu protrombinowego i ewentualną modyfikację dawki leku przeciwkrzepliwego. Jednoczesne podawanie innych potencjalnie hepatotoksycznych leków można rozpocząć jedynie po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Z uwagi na możliwość toksycznego działania leku na wątrobę i nerki należy unikać spożywania nadmiernych ilości alkoholu. Opisywano przypadki zwiększonego stężenia teofiliny w osoczu.Teofilina jest metabolizowana przez enzym CYP 1A2, który równocześnie odpowiada za konwersję flutamidu do aktywnego metabolitu, 2-hydroksyflutamidu. Ze względu na fakt, że leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, należy szczegółowo przeanalizować stosowanie produktu leczniczego Flutamid EGIS jednocześnie z lekami, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub wywołują napady częstoskurczu typu torsade de pointes takie jak leki antyarytmiczne klasy IA - np. chinidyna i dizopiramid, lub klasy III - np. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid, a także metadon, moksyfloksacyna, czy leki przeciwpsychotyczne. Pokarm nie wpływa na biodostępność flutamidu.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Rozpoczęcie leczenia produktem powinno się odbywać pod kontrolą specjalisty. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby i skłonnością do zakrzepów. Lek może działać hepatotoksycznie. U pacjentów z niewydolnością wątroby można zalecić długotrwałe leczenie tym produktem jedynie po wnikliwej ocenie indywidualnych korzyści leczenia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. W wyniku uszkadzającego wątrobę działania flutamidu mogą wystąpić objawy takie jak: zmiany aktywności aminotransferaz, żółtaczka zastoinowa, marskość wątroby, encefalopatia wątrobowa. Objawy uszkodzenia czynności wątroby zwykle ustępują po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu podawanej dawki flutamidu. Odnotowano jednakże przypadki postępującego uszkodzenia wątroby i zgonów związanych z ostrą niewydolnością wątrobową. Występowanie objawów uszkodzenia wątroby wymaga natychmiastowej interwencji lekarza. Przed rozpoczęciem leczenia flutamidem należy u pacjenta oznaczyć poziom aminotransferaz w surowicy. Leczenia flutamidem nie poleca się pacjentom, u których stężenie aminotransferaz jest 2-3 krotnie wyższe od górnej granicy normy. Należy okresowo badać laboratoryjnie czynność wątroby. Odpowiednie badania laboratoryjne należy wykonywać co miesiąc w ciągu pierwszych 4 m-cy leczenia i następnie okresowo kontrolować czynność wątroby. Należy również przeprowadzić odpowiednie badania laboratoryjne w razie pojawienia się pierwszych objawów świadczących o zaburzeniu czynności wątroby, takich jak: świąd, ciemny mocz, utrzymujący się brak łaknienia, żółtaczka, ból pod prawym łukiem żebrowym lub niewyjaśnione objawy grypopodobne. Należy przerwać leczenie flutamidem lub zmniejszyć dawkę w przypadku: udokumentowanego badaniami laboratoryjnymi uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, gdy biopsja nie wykazała przerzutów do wątroby, 2-3-krotnego wzrostu aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych. Należy poinformować pacjentów o wymaganiu przerwania stosowania leku u i zgłoszenia się po poradę medyczną natychmiast po pojawieniu się jakichkolwiek objawów zatrucia wątroby. Metabolit ten może wywierać działanie toksyczne charakterystyczne dla aniliny: methemoglobinemię, niedokrwistość hemolityczną i żółtaczkę zastoinową. Objawy te obserwowano w badaniach na zwierzętach i u pacjentów ze zwiększoną wrażliwością na anilinę, np. u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G-6-P), u palaczy. U tych pacjentów wskazane jest monitorowanie stężenia methemoglobiny. Należy zachować ostrożność stosując flutamid u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Określenie stężenia swoistego antygenu dla gruczołu krokowego (PSA) może być przydatne do monitorowania reakcji pacjenta na leczenie. W przypadku stałego, znacznego zwiększenia stężenia PSA w czasie leczenia flutamidem i agonistą LHRH, należy ocenić stan kliniczny pacjenta. Stwierdzając progresję procesu nowotworowego jednocześnie ze zwiekszeniem stężenia PSA, należy rozważyć kontynuowanie leczenia samym tylko agonistą LHRH. U pacjentów z niewydolnością krążenia lek należy stosować z dużą ostrożnością, ponieważ powoduje on zatrzymanie wody w ustroju. Lek wpływa na płodność mężczyzn, zmniejszając liczbę plemników w nasieniu. Ponadto zmniejszenie płodności może wynikać także z hamowania uwalniania testosteronu przez agonistę LHRH stosowanego jednocześnie z flutamidem. U niektórych pacjentów może wystąpić zmiana barwy moczu na kolor od pomarańczowego do żółtozielonego bez innych objawów klinicznych, co przypisuje się flutamidowi lub jego metabolitom. Produkt przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn. W czasie leczenia należy stosować środki antykoncepcyjne. U mężczyzn przewlekle leczonych flutamidem bez uprzedniej kastracji farmakologicznej lub chirurgicznej należy w regularnych odstępach czasu wykonywać badanie liczby plemników. U pacjentów, u których w przeszłości obserwowano wydłużenie odstępu QT albo należących do grup zwiększonego ryzyka tego zaburzenia, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą wydłużać odstęp QT, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym lekarz powinien ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. W czasie długotrwałego leczenia lub ciężkiego uszkodzenia wątroby obserwuje się zwiększenie aktywności AspAT i AlAT w surowicy. Ponadto może wystąpić zwiększenie stężenia bilirubiny, kreatyniny, estradiolu i testosteronu w surowicy. W ciężkich przypadkach może to prowadzić do zwiększonego ryzyka dławicy piersiowej i niewydolności serca. W związku z tym należy zachowa 4 ostrożność stosując flutamid w obecności choroby sercowo-naczyniowej. Flutamid może nasilać obrzęki i opuchnięcie wokół kostek kostek u podatnych pacjentów. Zwiększone stężenie estradiolu podczas stosowania flutamidu zwiększa podatność pacjenta na wystąpienie zakrzepu z zatorami. Każda tabl. zawiera 40,2 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Nie prowadzono z flutamidem żadnych badań oceniających wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów mogą jednak wystąpić takie działania niepożądane jak: senność, dezorientacja, znużenie, zawroty głowy, zamazane widzenie. Nie należy wtedy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Działania niepożądane

Najczęściej opisywanym działaniem niepożądanym podczas stosowania flutamidu jest ginekomastia i/lub bolesność sutków, którym czasami towarzyszyć może mlekotok (bardzo często ≥ 1/10). Objawy te ustępują po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu dawki. Flutamid może zwiększać labilność pracy serca i układu krążenia, jednak działanie to jest znacznie słabsze niż dietylostilbestrolu. Do często występujących działań niepożądanych ( ≥ 1/100 do <1/10) należą: biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie apetytu, bezsenność, uczucie zmęczenia, przemijające zaburzenia czynności wątroby i zapalenie wątroby (patrz: Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Do rzadko występujących działań niepożądanych (> 1/10 000 do <1/1000) należą: zmniejszenie libido, zaburzenia ze stronu układu pokarmowego (utrata łaknienia, bóle brzucha, zgaga, zaparcie), obrzęki, wylewy podskórne, półpasiec, świąd, zespół toczniopodobny, bóle i zawroty głowy, osłabienie, złe samopoczucie, niewyraźne widzenie, wzmożone pragnienie, bóle w klatce piersiowej, uczucie lęku, depresja, obrzęk węzłów chłonnych. W czasie długotrwałego leczenia flutamidem obserwowano zaburzenia spermatogenezy (zmniejszenie liczby plemników). Bardzo rzadko występujące działania niepożądane (<1/10.000): reakcje nadwrażliwości na światło. Odnotowano (bardzo rzadko) doniesienia o złośliwym raku gruczołu sutkowego u mężczyzn przyjmujących flutamid. Jeden przypadek dotyczył progresji guzka wykrytego na 3-4 m-ce przed rozpoczęciem monoterapii flutamidem łagodnego przerostu stercza. Rozpoznanie po wycięciu wykazało słabo zróżnicowany rak przewodowy. Drugie zgłoszenie dotyczyło ginekomastii i guzka, zauważonych odpowiednio po 2 i 6 m-cach od rozpoczęcia monoterapii flutamidem zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Po 9 m-cach od rozpoczęcia terapii guzek wycięto; rozpoznanie wykazało umiarkowanie zróżnicowany inwazyjny rak przewodowy w stadium T4NOMO, G3, bez przerzutów. Niezbyt często mogą występować mikroguzkowe zmiany piersi. Początkowo w czasie monoterapii flutamidem możliwe jest zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy; dodatkowo mogą występować uderzenia gorąca (rzadko) i zmiany dotyczące włosów. Po wprowadzeniu flutamidu do obrotu odnotowywano przypadki ostrej niewydolności nerek, śródmiąższowego zapalenia nerek i niedokrwienia mięśnia sercowego o nieznanej częstości występowania. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w czasie leczenia skojarzonego flutamidem i agonistą LHRH są: uderzenia gorąca, osłabienie libido, impotencja, biegunka, nudności i wymioty. Objawy te, z wyjątkiem biegunki, występują podobnie często w czasie leczenia samym agonistą LHRH. Wysoka częstość ginekomastii w trakcie monoterapii flutamidem jest znacznie obniżona w trakcie leczenia skojarzonego z agonistą LHRH. W badaniach klinicznych nie stwierdzono istotnych 6 statystycznie różnic w częstości występowania ginekomastii u pacjentów leczonych flutamidem i agonistą LHRH, a pacjentami leczonymi placebo i LHRH. Rzadziej obserwowano następujące działania niepożądane: niedokrwistość, leukopenię, trombocytopenię, zaburzenia ze strony układu pokarmowego, brak łaknienia, nadciśnienie tętnicze, obrzęki, dolegliwości nerwowo-mięśniowe, żółtaczkę, dolegliwości ze strony układu moczowopłciowego i ośrodkowego układu nerwowego (senność, depresja, dezorientacja, lęk, drażliwość). Bardzo rzadko notowano zaburzenia ze strony układu oddechowego, przypadki zapalenia wątroby. Poza wymienionymi działaniami niepożądanymi po wprowadzeniu na rynki światowe produktu leczniczego zawierającego flutamid doniesiono o pojedynczych przypadkach niedokrwistości hemolitycznej i makrocytarnej, methemoglobinemii, nadwrażliwości na światło (rumień, owrzodzenia, wysypka pęcherzowa, martwica naskórka). Opisywano również: żółtaczkę zastoinową, encefalopatię wątrobową i martwicę komórek wątrobowych. Powyższe działania niepożądane ustępowały po odstawieniu leku. Po zastosowaniu flutamidu odnotowano również przypadki zgonu w wyniku ciężkiego uszkodzenia wątroby. A: działania niepożądane flutamidu w monoterapii. B: działania niepożądane związane z terapią skojarzoną: flutamid + agonista LHRH. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: A (rzadko) półpasiec. Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy): A (bardzo rzadko) zmiany nowotworowe w gruczołach sutkowych (2 zgłoszenia). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: A (rzadko) obrzęk limfatyczny; B (rzadko) niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia; (bardzo rzadko) niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość makrocytowa, methemoglobinemia sulfhemoglobinemia. Zaburzenia układu immunologicznego: A (rzadko) zespół tocznio-podobny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: A (często) zwiększony apetyt; (rzadko) brak apetytu; B (rzadko) brak apetytu; (bardzo rzadko) hiperglikemia, pogorszenie w cukrzycy. Zaburzenia psychiczne: A (często) bezsenność; (rzadko) depresja, lęk; B (rzadko) lęk, depresja. Zaburzenia układu nerwowego: A (rzadko) zawroty głowy, ból głowy; B (rzadko) drętwienie, ospałość, stan splątania, nerwowość, rozdrażnienie. Zaburzenia oka: A (rzadko) niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: A (rzadko) zator tętnicy płucnej; (nieznana) wydłużenie odcinka QT. Zaburzenia naczyniowe: A (rzadko) uderzenia gorąca; B (bardzo często) uderzenia gorąca; (rzadko) nadciśnienie; (nieznana) choroba zatorowo-zakrzepowa. Zaburzenia układu oddechowego: A (bardzo rzadko) kaszel; B (bardzo rzadko) objawy płucne (duszność), śródmiąższowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: A (często) biegunka, nudności, wymioty; (rzadko) niespecyficzne dolegliwości brzuszne, ból wrzodopodobny, zgaga, zaparcia; B (bardzo często) biegunki, nudności, wymioty; (rzadko) niespecyficzne dolegliwości brzuszne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: A (często) zapalenie wątroby; B (często) zaburzenia czynności wątroby; (niezbyt często) zapalenie wątroby; (rzadko) zaburzenie czynności wątroby, żółtaczka; (bardzo rzadko) żółtaczka zastoinowa, encefalopatia wątrobowa, marskość wątroby, przypadki śmierci w następstwie hepatotoksyczności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: A (rzadko) świąd, wybroczyny; (bardzo rzadko) wrażliwość skóry na światło; B (rzadko) wysypka; (bardzo rzadko) reakcje nadwrażliwości na światło, rumień, owrzodzenia, wysypka pęcherzowa, martwica naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: B (rzadko) objawy nerwowo-mięśniowe. bóle stawów, bóle mięśni. Zaburzenie nerek i dróg moczowych: B (rzadko) objawy moczowopłciowe (bolesne lub trudne oddawanie moczu, zmiany w częstości oddawania moczu); (bardzo rzadko) zmiana zabarwienia moczu na pomarańczowy lub zielonkawo-żółty. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: A (bardzo często) ginekomastia, bolesność gruczołów sutkowych, mlekotok; (rzadko) osłabienie libido, zmniejszenie liczebności plemników; B (bardzo często) zmniejszone libido, impotencja; (niezbyt często) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: A (często) uczucie zmęczenia; (rzadko) obrzęk, osłabienie, złe samopoczucie, pragnienie,bóle w klatce piersiowej; B (rzadko) obrzęk, podrażnienie w miejscu iniekcji (w przypadku iniekcji w połączeniu z agonistą LHRH). Badania laboratoryjne: A (często) przejściowe odchylenia we wskaźnikach czynności zapalenie wątroby; B (rzadko) zwiększone stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy.

Ciąża i laktacja

Lek jest przeznaczony do stosowania wyłącznie u mężczyzn. W czasie leczenia należy stosować środki antykoncepcyjne. Flutamid podawany u kobiety ciężarnej może powodować uszkodzenie płodu. W badaniach na zwierzętach reprodukcyjna toksyczność flutamidu była związana z antyandrogennym działaniem leku. Opisywano zmniejszone 24-godzinne przeżycie potomstwa szczurów otrzymujących w czasie ciąży flutamid w dawkach 30, 100 lub 200 mg/kg/dobę (dawki około 3, 9 i 19x większe niż dawki stosowane u ludzi). U płodów szczurów otrzymujących 2 większe dawki obserwowano niewielkie zwiększenie występowania niewielkich wad rozwojowych mostka i żeber. Przy 2 większych dawkach występowała też feminizacja płodów męskich. Stwierdzano również zmniejszone wskaźniki przeżycia u potomstwa królików otrzymujących największą dawkę (15 mg/kg/dobę; co odpowiada dawce 1,4x większej niż dawka stosowana u ludzi). Nie prowadzono badań u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Należy brać pod uwagę możliwość, że flutamid może powodować uszkodzenia płodu w razie podawania u kobiety ciężarnej lub może być obecny w mleku matki karmiącej.

Przedawkowanie

Nie ustalono jaka wielkość dawki flutamidu stwarza bezpośrednie zagrożenie dla życia. W badaniach na zwierzętach przy przedawkowaniu występowały: obniżona aktywność, piloerekcja, depresja oddechowa, ataksja, brak łaknienia, uspokojenie, wymioty, methemoglobinemia. W badaniach klinicznych stosowano dawki 1500 mg dziennie przez 36 tyg. nie obserwując groźnych dla życia działań niepożądanych, stwierdzono natomiast ginekomastię, bolesność sutków, wzrost aktywności AspAT. Odnotowano przypadek przeżycia pacjenta, który przyjął jednorazowo dawkę ponad 5 g flutamidu, bez objawów zatrucia. Nie ustalono pojedynczej dawki flutamidu związanej zwykle z objawami przedawkowania lub uznawanej za zagrażającą życiu. W związku z tym, że flutamid w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa może nie być przydatna w leczeniu przedawkowania. Podobnie jak w leczeniu przedawkowania innymi lekami, należy pamiętać o możliwości przyjęcia przez pacjenta kilku leków. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące, w tym częsta kontrola objawów życiowych i staranna obserwacja pacjenta. Można rozważyć płukanie żołądka.

ICD-10