Albuminuria jako czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego - rola kardiologa w postępowaniu z pacjentem ze współistniejącą PChN. - dr hab. n. med. Mariusz Tomaniak

Szanowni Państwo, na wstępie bardzo dziękujęorganizatorom za zaproszenie mnie dowygłoszenia prezentacji na ten istotny klinicznietemat, jakim jest albuminuria, atakże rola kardiologa w postępowaniu zpacjentem kardiologicznym ze współistniejącą chorobąnerek.Szanowni Państwo, dostępne statystyki mówiąnam, że do 2040 roku nawetprzewlekła choroba nerek będzie piątąnajważniejszą przyczyną utraconych lat życia.Obecnie jest ponad osiemset czterdzieścimilionów pacjentów z przewlekłą chorobą nerekna świecie i co rokuzapada na nią kolejne dziewiętnaście milionówpacjentów.W Polsce statystyki mówią ookoło trzech do czterech milionów chorychz przewlekłą chorobą nerek.Niestety ponad połowa z nichnawet o tej chorobie nie wie.Dlatego tak ważne jest, aby,abyśmy byli świadomi czynników ryzyka wystąpieniaprzewlekłej choroby nerek w codziennejpraktyce i ta świadomość czynników ryzykaprzewlekłej choroby nerek, aby nasskłaniała do tego, aby aktywniej poszukiwaćjej w badaniach screeningowych unaszych pacjentów.Oczywiście na rozwój przewlekłej chorobynerek bardziej narażeni są pacjenci zcukrzycą zarówno typu pierwszego, jaki typu drugiego, jak również pacjenciz nadciśnieniem tętniczym.Zwłaszcza w sytuacji, gdy jestono źle kontrolowane lub w ogólenie leczone.Oczywiście bardziej zaawansowany wiek jesttakże czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby, chorobynerek.Leczenie nefrotoksyczne.Musimy być na nią wyczulenitakże wśród pacjentów z otyłością.A takim czynnikiem ryzyka ijednocześnie markerem uszkodzenia nerek pozostaje albuminuria,która jest przedmiotem dzisiejszego wykładu.

O tym, że albuminuria stanowiwskaźnik uszkodzenia nerek, wiemy już od1969 roku, kiedy po razpierwszy wykazano, że podwyższone stężenie albuminyw moczu obecne jest wmoczu pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą.Uszkodzenie bariery filtracyjnej kłębuszka prowadzido właśnie przenikania albuminy do moczu.I to, co proszę Państwa,też stało się jasne w obliczuostatnich analiz i badań, albuminurianie jest markerem uszkodzenia śródbłonka jedyniew nerce, ale również wpozostałych naczyniach, w pozostałych narządach, organach.Może zatem stanowić marker dlafunkcji śródbłonka zarówno w makro, jak

i w mikro krążeniu.Albuminuria jest niezależnym od EGFRczynnikiem ryzyka wystąpienia przewlekłej choroby nerek.Do wzrostu wydalania albuminy zmoczem może dochodzić także, gdy EGFRjest w granicach normy unaszych pacjentów.Dlatego tak szalenie istotne jest,aby oznaczać obydwa parametry w tympodstawowym screeningu pacjentów, których spotykamyw gabinecie kardiologicznym.Rzeczywiście, w dużej metaanalizie wielubadań obserwacyjnych potwierdzono związek pomiędzy albuminuriąa ryzykiem wystąpienia przewlekłej chorobynerek, ryzykiem progresji przewlekłej choroby nerek,a także możliwość zmniejszenia tegoryzyka przy zmniejszeniu albuminurii, na przykładw obliczu stosowanej farmakoterapii.

Jest to, proszę Państwa, kwestiazwiększonego ryzyka przewlekłej choroby nerek.Ale co ważne dla kardiologa,to także zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe, zwiększoneryzyko chorób serca.Oczywiście po części jest onozwiązane z nakładającymi się na siebietradycyjnymi czynnikami ryzyka, takimi jaknadciśnienie tętnicze, takimi jak cukrzyca.Niemniej jednak wykazano w sposóbjednoznaczny, że upośledzona funkcja, upośledzona filtracjakłębuszkowa, zmniejszony wskaźnik EGFR, podwyższonaalbuminuria są czynnikami niezależnie zwiększającymi ryzykozgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezależnieod tych czynników klasycznych.Ponadto oczywiście podwyższona aktywność układurenina-angiotensyna-aldosteron, jak również zwiększona aktywność układu,układu współczulnego — to wszystkoprzyczynia się do wzrostu ryzyka choróbserca u pacjentów z dysfunkcjąnerek.

Nikogo nie trzeba przekonywać dotego, że przewlekła choroba nerek zwiększaryzyko niewydolności serca, natomiast niewydolnośćserca zwiększa ryzyko pogorszenia funkcji nerek,upośledzenia, upośledzenia wskaźnika EGFR.Mamy także dobrze udokumentowany związekpomiędzy albuminurią a dysfunkcją rozkurczową lubprzerostem lewej komory serca unaszych pacjentów.Takim dużym populacyjnym badaniem opublikowanymw Circulation w 2002 roku byłobadanie PREVENT, które jednoznacznie pokazało,że albuminuria zwiększa ryzyko zgonu również

z przyczyn ogólnych, również zprzyczyn innych niż z przyczyny sercowe.A co najważniejsze, związek pomiędzyalbuminurią a ryzykiem zgonu jest związkiemliniowym i widoczny jest takżew wartościach uważanych za wartości prawidłowe,w wartościach uważanych za wartościnormalne.Zasadniczo obecnie już o wartościachprawidłowych, normalnych nie mówimy, o czympowiem za chwilkę.

W tym kontekście warto podkreślićtakże, jak obecnie klasyfikujemy albuminurię.Pomocna, pomocny w tym zakresiejest wskaźnik UACR, czyli wskaźnik ilorazalbuminy w moczu do kreatyninyw moczu, na podstawie którego możemypodzielić naszych pacjentów na chorychze znaczną albuminurią, powyżej trzystu miligramówna gram kreatyniny z umiarkowanąalbuminurią, których niegdyś określaliśmy jako pacjentówz mikroalbuminurią, czyli z albuminuriąrzędu trzydzieści do trzystu, pacjentów znieznaczną albuminurią i chorych zalbuminurią niskiego stopnia, tak zwaną lowgrade albuminuria, poniżej dziesięciu miligramówna gram.Proszę Państwa, to jest to,co jest szalenie ważne.To także fakt, że równieżwśród tych pacjentów z albuminurią niskiegostopnia to rokowanie jest zróżnicowanew zależności. W zależności od, od, odtego, jak nasilona jest albuminuriaw zakresie od zera do dziesięciumiligramów na gram, to rokowanieu pacjentów z albuminurią niskiego stopniaróżniło się w obserwacji kilkuletniej.Dlatego obecnie odchodzi się od,od, od pojęcia normy dla albuminyw moczu, odchodzi się od,od, od tego punktu odcięcia trzydzieścimiligramów na gram.Obecnie wiemy, że każda ilośćbiałka w moczu wiąże się unaszych pacjentów z gorszym rokowaniem.

Jak zatem, proszę Państwa, możemyprzeciwdziałać chorobie nerek?Jak leczyć albuminurię?Oczywiście skuteczne leczenie przewlekłej chorobynerek będzie obejmowało próby kontroli czynnikówryzyka, jak również bezpośredniego oddziaływaniana stwierdzoną dysfunkcję nerek w celuspowolnienia spadku współczynnika filtracji kłębuszkowejeGFR, a także zmniejszenia albuminurii.Wytyczne KDIGO zalecają oczywiście modyfikacjęstylu życia, która obejmuje zmniejszenie spożycia

białka, zmniejszenie spożycia soli, zwiększenieaktywności fizycznej.Rekomendowana jest także farmakoterapia, którejpodstawę dotychczas stanowiły ACE inhibitory bądźteż antagoniści, a-- dla angio-receptora dla angiotensyny, które zgodnie zrekomendacjami proszę Państwa, u pacjentówz albuminurią są rekomendowane niezależnie odstatusu cukrzycy i od wartościciśnienia tętniczego.

Na podstawie szeregu badań, takichjak badanie Benedix z Trandopraptrilem, Roadmapz Olmesartanem, Advance on Targetwiemy, że inhibitory układu RAA obniżająciśnienie tętnicze, ale także obniżająciśnienie wewnątrzkłębuszkowe u naszych pacjentów, zmniejszająalbuminurię i zapobiegają włóknieniu kłębuszków.To, co jest istotne, proszęPaństwa, to optymalne obniżenie ryzyka sercowo-naczyniowegowystępuje przy zarówno redukcji ciśnieniatętniczego, jak również redukcji tego wskaźnikaUACR wskaźnika, wskaźnika albuminy dokreatyniny w moczu.Ale to leczenie inhibitorami układuRAA nie zawsze daje równy efektw tych dwóch aspektach.Konieczne jest monitorowanie obu parametrów,tak aby możliwie optymalnie podejmować próbypoprawy rokowania u naszych pacjentów.

Co istotne, proszę Państwa, wtych badaniach z inhibitorami układu renina-angiotensyna-aldosteronwykazano także, że korzyści nefroprotekcyjnez ich stosowania osiągają w sposóbistotny pacjenci z upośledzoną filtracjąi masywną albuminurią.Natomiast pacjenci z normoalbuminurią nieuzyskują nefroprotekcji w tym samym stopniu.To, to stało się przyczynkiemdo poszukiwań innych związków leków, któremogą pozwolić na nefroprotekcję równieżwśród tych pacjentów z normoalbuminurią.I w tym kontekście szczególnieobiecującą grupą terapeutyków wydają się byćflozyny, inhibitory SGLT-2, czyli inhibitorykontransportera sodowo-glukozowego typu drugiego, który jakPaństwo pamiętają w cewce bliższejw nerkach zwiększają wydalanie glukozy isodu z moczem.Pierwotnie wprowadzone były do leczeniacukrzycy typu drugiego, jednak stały sięprzebojem, weszły do wytycznych leczenianiewydolności serca, stały się ich filaremleczenia niewydolności serca.

Wykazały skuteczny wpływ nie tylkona profil glikemii, ale także istotnedziałanie ochronne na układ sercowo-naczyniowyi na nerki.Przy korzystnym profilu bezpieczeństwa terapii.W kontekście terapii przewlekłej chorobynerek chciałbym odnieść się do trzechtakich głównych badań, które oceniłykanagliflozymę, badanie Credence, dapagliflozymę w badaniuDAPA-CKD oraz empagliflozymę w niedawnoopublikowanym badaniu EMPA-kidney.

To, co warto zaznaczyć, patrzącna taką swoistą mapę badań inhibitorówSGLT-2 w terapii przewlekłej chorobynerek w przypadku kanagliflozyny ona byłaoceniona jedynie wśród pacjentów zcukrzycą.To stanowiło kryterium włączenia dotego badania.W przypadku dapagliflozyny to byłopierwsze badanie, które oceniło skuteczność dapagliflozyny,DAPA-CKD wśród pacjentów z ibez cukrzycy.To, co było znamienne, totakże wartości eGFR, z którymi włączanochorych do tego badania, włączanopacjentów z eGFR wyższym, równym niżdwadzieścia pięć oraz pacjentów zUACR powyżej dwustu miligramów na gram.Podobnie w przypadku badania EMPA-kidney,tutaj ta grupa wykraczała poza pacjentów,poza pacjentów diabetologicznych, poza chorychz cukrzycą.

Pozwolą Państwo, że na potrzebytej prezentacji powiem szerzej o leku,który uzyskał refundację.Oprócz terapii cukrzycy i niewydolnościserca, jako jedyny także w leczeniuprzewlekłej choroby nerek, czyli właśnieo dapagliflozynie, którą oceniono w badaniuCKD, mającym na celu porównanietego związku z placebo w skutecznościw zmniejszaniu ryzyka wystąpienia zdarzeńnerkowych i sercowo-naczyniowych u pacjentów zprzewlekłą chorobą nerek, z cukrzycątypu drugiego lub też bez, którzyotrzymywali standardową terapię, w tymmaksymalną tolerowaną dawkę ACE inhibitora lubantagonisty, antagonisty, receptora dla angiotensyny.W badaniu tym wykazano istotnątrzydziestodziewięciu procentową redukcję ryzyka względnego, redukcjipierwszorzędowego punktu końcowego w ramieniustosującym dapagliflozymę.Ten punkt końcowy obejmował trwałyspadek współczynnika eGFR o co najmniejpołowę.Skrajną postać niewydolności nerek lub

zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych.Ta redukcja w postaci bezwzględnego,bezwzględnej redukcji ryzyka wynosiła pięć przecinektrzy punkta procentowego.Ta liczba pacjentów, których, którzypowinni otrzymywać terapię, aby odnieść korzyściz takiego leczenia.Number needed to treat wynosiładziewiętnaście.Zatem ten parametr również świadczyo-o sile tej korzystnej sile tejinterwencji.Wszystkie składowe punktu końcowego przyczyniłysię do obserwowanego efektu leczenia. Każdy z,każ- każda komponenta pierwszorzędowego punktukońcowego była znamiennie statystycznie obniżona jejryzyko jej wystąpienia w ramieniustosującym dapagliflozymę w porównaniu do placebo.Co więcej, spójnie ten lekzademonstrował korzystne efekty we wszystkich analizowanychpodgrupach, zarówno wśród chorych zcukrzycą, jak i bez cukrzycy upacjentów z UACR powyżej tysiącai poniżej tysiąca, jak również uchorych z bardziej lub mniejnasiloną, -nasilonym upośledzeniem filtracji kłębuszkowejprzy progu odcięcia dla eGFRw tej analizie równym czterdzieści pięćmililitrów na minutę.

Interesujących danych dostarczyła także analizabadania Decler TIMI 58, w którymwskazano, że w okresie-- wykazano,że w okresie czterech lat obserwacjidapagliflozyna pozwoliła istotnie poprawić wartościwskaźnika UACR.I to, proszę Państwa, tenefekt był niezależny od wyjściowych wartościtego wskaźnika UACR także upacjentów z normoalbuminurią, co wskazuje nam,że lek ten może stanowićistotny, istotny, istotny składnik terapii prewencjipierwotnej przewlekłej choroby nerek.

Z kolei w badaniu EMPAkidney, opublikowanej, opublikowanym przed półtora miesiącana łamach New England Journalof Medicine, oceniono w grupie ponadsześciu tysięcy pacjentów z przewlekłąchorobą nerek empagliflozymę, która również wykazałaredukcję pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującegoprogresję choroby nerek lub zgon względemplacebo, w obserwacji tego badania.W tym badaniu również obserwowanospójne korzyści w zakresie pierwszorzędowego punktukońcowego i jego redukcji, jeślichodzi o obecność czy też brak

cukrzycy, jeśli chodzi o wszystkiepodgrupy ka-kategoryzowane względem wyjściowego eGFR.Niemniej jednak te korzyści byłynajsilniej widoczne wśród chorych z masywnąalbuminurią.Natomiast u pacjentów z wartościamiUACR poniżej dziesięciu ten efekt wydawałsię w analizie podgrup neutralny.

W podsumowaniu chciałem, proszę Państwa,podkreślić także raz jeszcze istotne kwestiedotyczące refundacji flozyn.Ta jedyna obecnie refundowana wewskazaniu przewlekła choroba nerek flozyna, czylidapagliflozyna, może być stosowana upacjentów z eGFR poniżej sześćdziesięciu mililitrówna minutę z albuminurią powyżejdwustu miligramów na gram, leczonych conajmniej przez miesiąc ACE inhibitoramibądź też antagonistami receptora dla angiotensynylub z przeciwwskazaniami do takiejterapii.To, co jest istotne, proszęPaństwa, co zostało też wyklarowane wsposób, w sposób jasny dlawszystkich pacjentów, myślę i lekarzy, tofakt, że jeżeli w wynikuleczenia dapagliflozyną uzyskamy poprawę, a tojest de facto celem naszejterapii, to te ustalone już wcześniejwyjściowo wskazania refundacyjne będą nasnadal obowiązywać.Tacy pacjenci mogą, mogą kontynuowaćskuteczne leczenie dapagliflozyną bez względu nato, że doszło do poprawywartości eGFR i albuminurii.Nie tracą, nie tracą tutajtych swoich wskazań już wcześniej ustalonych,refundacyjnych.

Podsumowując, proszę Państwa, albuminuria jestzarówno markerem ryzyka, jak również celemterapeutycznym, o którym pamiętać musząnie tylko nefrolodzy, ale także kardiolodzy.Wiąże się ze zwiększonym ryzykiemsercowo-naczyniowym.Każda ilość białka w moczu,również ta niskiego stopnia albuminuria, wpływaniekorzystnie na rokowanie.W leczeniu i zapobieganiu albuminuriiskuteczne okazały się leki hipotensyjne, wszczególności inhibitory układu RAA orazinhibitory SGLT2.Zmniejszenie albuminurii poprawia rokowanie.Flozyny są obiecującą grupą lekówdziałających nefro i kardioprotekcyjnie, między innymidzięki redukcji właśnie albuminurii.Bardzo dziękuję Państwu za uwagę.