Skuteczne leczenie semaglutydem - perspektywa pacjenta vs. perspektywa lekarza

Jeszcze raz dzień dobry państwu.Mam przyjemność kontynuować w tejsesji poświęconej wstrząsowi kardiogennemu.Chcemy poruszyć wątki interdyscyplinarne dotyczącew tym przypadku pacjentów z otyłością.

To też jest ukłon wkierunku sponsorów naszego spotkania.Takie spotkanie organizowane siłami klinik,klinik naukowych, dydaktycznych z przyczyn organizacyjnychmusi czy wręcz należy, czyz przyjemnością organizujemy przy wsparciu przemysłufarmaceutycznego.Dziękujemy wszystkim sponsorom.W tym momencie mam przyjemnośćprzedstawić wykład pod patronatem firmy NovoNordisk, właśnie dotyczący otyłości, nadwagiz zastosowaniem leczenia semaglutydem.

Po tych dwóch wykładach zapraszamPaństwa na dyskusję, dyskusję ekspercką wgronie ekspertów i wykładowców zsesji dotyczącej wstrząsu kardiogennego.Dołączy do nas także Paniprofesor Sobieszczańska-Małek i pan profesor MariuszKuśmierczyk.Zachęcam Państwa, żeby zadawać pytaniaw systemie prezentacji.Możemy od Państwa otrzymywać pytania.Te pytania chcielibyśmy przedyskutować właśniew dyskusji po sesji poświęconej wstrząsowikardiogennemu.

Proszę państwa, nie przedłużając, chciałbymrozpocząć od pewnego takiego schematycznego, przezrocza,wręcz edukacyjnego, studenckiego, które przypominanam continuum sercowo-naczyniowe.Pewien scenariusz, który trudno jestuniknąć u pacjenta z czynnikami ryzykasercowo-naczyniowego przez kolejne stadia chorobysercowo-naczyniowej do rozwoju ciężkiej niewydolności serca,łącznie z nagłym zgonem sercowym.

Otyłość jest jednym z czynników,które praktycznie od samego początku patofizjologiibierze udział w niekorzystnym procesierozwoju chorób sercowo-naczyniowych.I z tej perspektywy otyłośćczy już nadwaga jest w centrumzainteresowania prewencji sercowo-naczyniowej.

Moglibyśmy przytaczać wiele liczb.To są akurat liczby światowe.Ja pozwolę sobie przytoczyć Państwuliczby dla naszego kraju.Szacuje się, że w Polscez otyłością i z nadwagą mamyco najmniej osiem, dziesięć milionówosób.Jeżeli byśmy do tego doliczylidzieci, u których też w okołodwudziestu procentach występuje otyłość, tomoże się okazać, że mamy wPolsce no kilkanaście milionów osóbco najmniej z nadwagą.A konsekwencje wpływu otyłości i

nadwagi na ryzyko sercowo-naczyniowe jest dokładnieznane i wiele zgonów sercowo-naczyniowych,wiele powikłań tych związanych z chorobamisercowo-naczyniowymi właśnie wynikają wyjściowo zchoroby otyłościowej i z nadwagi.

W sumie, jeżeli byśmy popatrzylina szanse redukcji masy ciała, bomówimy tutaj o leczeniu otyłości,a nie tylko o odchudzaniu, nowidzimy, że czym ta otyłośćjest bardziej zaawansowana, tym szansa naredukcję, na uzyskanie prawidłowej masyciała jest mniejsza My co prawdamamy pewne filary interwencji, interwencjinie tylko farmakologicznej.Rozpoczynamy od interwencji niefarmakologicznej, odzmiany nawyków żywieniowych, zwiększenia aktywności fizycznej.Rozważamy terapię behawioralną, rozpoczynamy farmakoterapię,łącznie z rozważaniem leczenia bariatrycznego, alewiemy, że pomimo osobnej skutecznościtych interwencji, tych filarów leczenia długoterminowego,szansa przy zaangażowaniu wszystkich elementówjest, jest mniejsza, a dopiero pełneleczenie dodaje szansy na redukcjęmasy ciała.

To, co wydarzyło się wostatnim czasie to wspaniały postęp wzakresie farmakoterapii, leczenia nadwagi iotyłości.W tej prezentacji moim bohateremjest semaglutyd.

Cząsteczka nie tylko skuteczna, zachwilę będę przedstawiał dane na tematskuteczności, ale także bardzo ciekawaz perspektywy budowy farmakologicznej.Jest to polipeptyd.Polipeptyd, który jest analogiem, czyliprzypomina, jest bardzo podobny do ludzkiegoGLP1, który odgrywa znaczenie nietylko w redukcji poziomu naszego łaknienia,uczucia sytości, ale także odgrywaszereg mechanizmów w metabolizmie wielu szlaków,tych związanych z tkanką tłuszczową.Ma kolosalny wpływ endokrynologiczny, dlaktórego tkanka tłuszczowa jest punktem uchwytu.

To, co jest ważne, tofakt, że mamy dzisiaj olbrzymią liczbędanych naukowych Jestem przekonany, żePaństwo, także jak i my tutajobecni, często jesteśmy pytani przeznaszych pacjentów, czy te leki sąnie tylko skuteczne, czy sąbezpieczne.Mamy dzisiaj twarde dowody nato, że te leki są przebadanew szerokich populacjach pacjentów.To jest dla semaglutydu okołopiętnaście badań klinicznych, ponad dwadzieścia pięćtysięcy pacjentów.Dla alternatywnych leków z grupyanalogów GLP1 czy analogów dwu czytrój-- składnikowych.YyTa liczba badań jest

jeszcze silniejsza.Ja to podkreślam, ponieważ zewzględu na zainteresowanie pacjentów, takżemedia.No pada pytanie na tematbezpieczeństwa.Proszę państwa, tak, jesteśmy przekonani,że są to leki nie tylkoskuteczne, ale przede wszystkimleki bezpieczne.

Leki, które zapewniają redukcję masyciała.To jest w przypadku semaglutyduchociażby, chociażby kolejne edycje badania step.Badania, w których byli pacjenciz cukrzycą, bez cukrzycy, różne populacjepacjentów, gdzie wykazywaliśmy skuteczność wredukcji masy ciała.Ta skuteczność jest minimum napoziomie dwudziestu, trzydziestu procent i tenefekt się utrzymuje.

Proszę państwa, jesteśmy zainteresowani corazwiększymi dawkami dla semaglutydu.Początkowo dawki zero point jeden,dawki pośrednie.Dzisiaj mamy badania z dawkamidwa i cztery, z dawkami siedemi dwa i są todawki nadal skuteczniejsze w redukcji masyciała.Ta redukcja, chociażby w porównaniudawki dwa i cztery i siedemi dwa jeszcze silniej jestosiągana w zakresie redukcji masy ciała,w zakresie poszczególnych osiągania stopniaredukcji.

Proszę zwrócić uwagę, że taredukcja na poziomie ponad dwudziestu procent,ponad dwudziestu pięciu procent, przytych dawkach nawet siedem i dwaw porównaniu z dawką dwai cztery jest jeszcze skuteczniejsza, jestintensywniejsza To nie tylko redukcjamasy ciała, ale także zmiana obwodutalii i poprawa ogólnie parametrówmetabolicznych, redukcja ciśnienia tętniczego.Nie powinno nas dziwić, żeCi pacjenci mają lepszą kontrolę ciśnieniatętniczego.Widzimy, że ciśnienie rozkurczowe nawetjest różnica istotna statystycznie pomiędzy dawkądwa i cztery, a dawkąsiedem i dwa na korzyść dawkisiedem i dwa i jeszczeintensywniejsza poprawa profilu lipidowego w zakresiewszystkich frakcji triglicerydów, wszystkich frakcjicholesterolu i nawet taki poziom poprawyskładu czy proporcji ciała.

My zastanawiamy się, na ilejest problem utraty tkanki mięśniowej, objętościmięśni, na ile to jestutrata tkanki tłuszczowej.Jeżeli pacjent zapewnia prawidłową podażbiałka, stosuje aktywność fizyczną.Tutaj nie ma problemu utraty,utraty masy mięśniowej Oczywiście z każdymlekiem są związane działania niepożądane.

Zastanawiamy się, na ile zwiększaniedawek ma wpływ.Zawsze jest proporcjonalnie zwiększenie ryzykadziałań niepożądanych przy zwiększeniu dawki, alepatrząc na obserwacje z badań

klinicznych możemy powiedzieć, że, że tenefekt nadal jest tolerowalny, nadaljest akceptowalny nawet przy tych dużychdawkach.Działania niepożądane, te związane złaknieniem, z sytością, one same sąpożądane, wręcz one wynikają zefektu działania leku.Natomiast ciężkie działania niepożądane, tepotencjalnie groźne, występują w częstości porównywalnejnawet, nawet do nawet doplacebo Proszę państwa, porównując perspektywy, perspektywę

lekarza i perspektywę pacjenta wartozwrócić uwagę także na definicję.No.Dla nas ważniejszy jest elementleczenia otyłości, leczenia choroby otyłościowej.Pacjent może skupiać się nasamej wadze, na elemencie odchudzania, natym, żeby uzyskać szybki, spektakularnyefekt redukcji masy ciała.Czasami wystarczy, no krótkotrwały.Natomiast dla nas celem jestdługotrwałe osiągnięcie kontroli nad otyłością.

To jest nie tylko redukcjamasy ciała, ale wpływ na powikłaniaJa mam upoważnienie do tego,żeby mówić o powikłaniach kardiologicznych, chorobyotyłościowej i mówić o ryzykurozwoju niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca,udaru mózgu.Ale z drugiej strony mamtakże inne choroby internistyczne, te związanez otyłościową, jak zaburzenia zprzewodu pokarmowego obturacyjny bezdech senny, chorobazwyrodnieniowa stawów kręgosłupa, zestawu policystycznychjajników, depresja, cukrzyca to są wszystkochoroby i powikłania, powikłania otyłościowei lecząc chorobę otyłościową mamy szansęzredukować, redukować te powikłania Ta

proporcja jest no wzrastająca, wręcz parabolicznyprzyrost wraz ze wzrostem wskaźnikamasy ciała, wzrost ryzyka udaru mózgu,choroby niedokrwiennej serca i podrugiej stronie dane na to, żestosując leki, które do tejpory były postrzegane jako leki nacukrzycę, stosowane u pacjentów zrozpoznaną cukrzycą, stają się dzisiaj lekamina leczenie otyłości.Przy zachowanym efekcie redukcji ryzykasercowo naczyniowego To są kolejne badania.

Przytoczę Państwu wyniki badania Selectbadania z semaglutynem, gdzie właśnie wgrupie pacjentów bez cukrzycy zredukowaliśmy,zredukowaliśmy częstość występowania mejsów.No i jest to, jestto badanie, które dokumentuje skuteczność terapiiinkretynowej w tej grupie pacjentówbez cukrzycy, z redukcją mejso.

Tutaj jest dzisiaj pewna kompetycjapomiędzy cząsteczkami z grupy analogów GLP1,pomiędzy cząsteczkami pojedynczymi i cząsteczkami,które mają wpływ podwójny czy potrójny.Jest pewien wyścig w obrębieevidence based medicineCząsteczki przedstawiają przykłady wynikówbadań klinicznych.

Tutaj semaglutyd na podstawie badaniaSelect może się poszczycić tym, żew zakresie redukcji mejsów jakna razie, jak na razie ma,ma przewagę, aczkolwiek ta sytuacjajest zmienna i, i ten wyścig,wyścig trwa.

Ale też pokazujemy te badania,które, które jednoznacznie udowodniły efekt działania.Badanie Select, tak jak powiedziałem,było w grupie pacjentów bez cukrzycy.Pacjenci mieli prawidłową kontrolę glikemii,mieli udokumentowaną chorobę sercowo-naczyniową, czy toprzebyty zawał serca, czy toprzebyty wcześniejszy udar, czy objawową chorobętętnic obwodowych.Mieli co najmniej nadwagę, toteż zastanawiając się, jakich pacjentów leczymy,wystarczy, że był BMI dwadzieściasiedem, już pacjenci byli włączani dobadania.

Stosując preparat z dawką docelowądwa i cztery osiągaliśmy wpływ napunkty końcowe.Redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych złożonego punktukońcowego na poziomie dwudziestu procentowej redukcji.I warto zwrócić uwagę, żeta korzyść statystyczna, matematyczna była osiąganabardzo wcześnie, bo już podwudziestu dniach te krzywe występowania zdarzeńw grupie leczonej rozchodziły sięistotnie, statystycznie ten efekt utrzymywał sięw kolejnych tygodniach i ostatecznieobserwowaliśmy tą dwudziestoprocentową redukcję, redukcję występowaniamiejsców wykraczającą poza redukcję samejzwiązaną z redukcją masy ciała.

Jeżeli byśmy matematycznie, statystycznie zastanawialisię, jaki efekt, jaka redukcja miejscówjest, wynika z samej redukcjimasy ciała, ta korzyść byłaby mniejszaniż uzyskana ostatecznie w badaniu,co pokazuje, że mamy efekty plejotropowewynikające chociażby z lepszej kontroliciśnienia tętniczego skurczowego, rozkurczowego, z poprawyprofilu metabolicznego, poprawy parametrów zapalnych,poprawy stężenia białka C-reaktywnego, redukcje, redukcjemejzów, redukcje także pojedynczych zdarzeńjak zawały serca niezakończone zgonem, udarymózgu, redukcje rewaskularyzacji, redukcje nefropatiiczy hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

A te odsetki, jak Państwowidzą, były niebagatelne, bo to byłydwudziestoprocentowe redukcje, nawet ponad siedemdziesięcioprocentowaredukcja ryzyka rozwoju nowych przypadków cukrzycyI to, co nas szczególniecieszy, to nowe badania w niewydolnościserca z zachowaną frakcją wyrzutową.

Ta HFPW jest taką trochęziemią na ugorze, jeżeli chodzi ofarmakoterapię.Mamy-- wiemy jakie znaczenie maleczenie czynników ryzyka.Znamy miejsce flozyn, pozostałe lekiw HFPW jednoznacznie nie przynoszą korzyściw postaci rokowania.

Natomiast mamy badania z tymifantastycznymi lekami, jakimi są analogi GLP1.Mamy badanie z semaglutydem, badanieSTEP HFPF, gdzie właśnie pacjenci ponowniebez cukrzycy, ale z udokumentowanąHFPW, czyli z potwierdzoną niewydolnością sercaz zachowaną frakcją wyrzutową przyobecności otyłości BMI co najmniej trzydzieści.U tych pacjentów ponownie semaglutydw dawce do dwa i czterypoprawiał wydolność tych pacjentów, poprawiałjakość życia, poprawiał funkcjonowanie chociażby mierzonetestem sześciominut— sześciominutowego spaceru ipowodował, że Ci pacjenci mieli lepszą,lepsze parametry wydolnościowe.

To spowodowało, że w wytycznychESC dotyczących leczenia otyłości u pacjentówz chorobą sercowo-naczyniową został uwzględnionyzapis dla pacjentów z chorobą wieńcowąbez cukrzycy, że jeżeli występujeco najmniej nadwaga, wtedy należy rozważyćzalecenie klasy dwa a, należyrozważyć zastosowanie agonisty GLP1 jest wymienionyz nazwy semaglutyd właśnie wcelu zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej, zawału sercabądź udaru mózgu.To jest ta komponenta mejsu,która, która była osiągana w badaniu,w badaniu, w badaniu SELECT

Na sam koniec chciałbym zwrócić uwagę,że mamy także dane tzw.Real world, czyli z prawdziwegoświata.Często mamy świadomość, że populacjezrandomizowanych badań klinicznych różnią się odtych, które były włączane dobadań klinicznych.Dlatego porównujemy populacje, które sąna co dzień włączane, to sączęsto pacjenci bardziej obciążeni, bardziejchorzy.Zastanawiamy się, czy te korzyścisą podobne i okazuje się, żew takich analizach RWE, któreco prawda mają słabszą siłę wpływuna wytyczne się mają, nonie mają takiego przełożenia jak, jakbadania randomizowane, zaślepione, prospektywne niemają takiej siły w tej gradacjievidence based medicine, ale takżepokazują nam, że w naszej praktycecodziennej te populacje, te efektysą osiągane.

Proszę państwa, w tych badaniachRWE też mamy taką analizę porównaniadwóch, dwóch strategii z wieloma

ograniczeniami, bo tutaj też należy zwrócićuwagę, że to porównanie semaglutydui tircepatydu w tej, w tejanalizie RWE no byłoByło bezintencji leczenia, bez randomizacji, bez, bezgrup, które tylko, bez grup,które, które były losowo dobierane, alewybranie pacjentów, którzy spełniali pewnekryteria wiek powyżej czterdziestego piątego rokużycia, pacjenci, którzy mieli chorobęsercowo-naczyniową, pacjenci z nadwagą, otyłością.

Porównanie tych dwóch, tych dwóchpopulacji, to, co pokazuje, czy taanaliza jest mniej lub bardziejwiarygodna, to jest chociażby ocena, naile populacje pacjentów się różniły.Widzimy, że tutaj były jednakróżnice istotne statystycznie w zakresie charakterystykimetabolicznej, farmakologicznej.

Więc to są na pewnoargumenty do dyskusji, aczkolwiek w tej,w tej analizie, no, wykazanopewną, pewną różnicę, pewną przewagę pomiędzysemaglutydem, a tircepatydem także wzakresie wpływu na, na mace'y.To jest obserwacja, która dajenam pewną dodatkową wiedzę, dodatkowy przyczynekdo oceny real world stosowaniatych, tych, tych dwóch strategii.Porównanie end pointów, szczególnie wzakresie wpływu na zawał serca, naniewydolność serca, przewaga wtej analizie w kierunku semaglutydu.Pokazywane to jest, to byłobadanie, które było pokazywane na kongresieESC.Z drugiej strony należy znaćjego, jego pewne ograniczenia, jako napewno nie próbę prospektywną, nie,nie randomizowaną, ale, ale wnoszącą dodatkowąwiedzę w zakresie potencjalnej, potencjalnejskuteczności i tutaj pewnego, pewnego ukierunkowaniana semaglutyd.

Proszę państwa, przechodząc do podsumowania,ja rozpocząłem od tego przeźrocza, mówiłemo tym związku i wpływuna kontinuum sercowo-naczyniowe czynników ryzyka, odwielu czynników ryzyka, w tymotyłości, po-poprzez poszczególne etapy rozwoju chorobysercowo-naczyniowej.Ja naświetliłem ten czarny scenariusz.Chcę skończyć światełkiem w tunelu.Chcę skończyć optymistycznym przekazem, amianowicie, że te wspaniałe leki, októrych mówimy dzisiaj, wkolejnych prezentacjach, a ja miałem przyjemnośćmówić konkretnie o semaglutydzie, nietylko spowalniają to niekorzystne kontinuum sercowo-naczyniowe,nie tylko je opóźniają, aleu części pacjentów zahamują, czy nawetodwrócą ten niekorzystny proces izredukują ryzyko na przykład miejsców tychdużych zdarzeń sercowo-naczyniowych.Dlaczego?Dla-dlaczego Państwu dowody przedstawiałem wtej prezentacji, za której wysłuchanie pozwolęsobie podziękować.Dziękuję bardzo