Hydroxycarbamid Teva

Wskazania

Przewlekłe zespoły mieloproliferacyjne takie, jak: przewlekła białaczka szpikowa (CML); czerwienica prawdziwa z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych; nadpłytkowość samoistna (trombocytemia), zwłóknienie szpiku (osteomielofibroza).

Dawkowanie

Przewlekła białaczka szpikowa. W leczeniu początkowym hydroksykarbamid stosuje się zwykle w dawce dobowej 40 mg/kg mc., zależnie od liczby białych krwinek. Dawkę zmniejsza się o 50% (20 mg/kg mc./dobę), gdy liczba białych krwinek jest mniejsza niż 20 x 10⁹/l. Dawka jest wówczas dostosowywana indywidualnie tak, aby liczba białych krwinek utrzymywała się w zakresie 5 do 10 x 10⁹/l. Dawkę hydroksykarbamidu należy zmniejszyć, jeżeli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 5 x 10⁹/l, i zwiększyć, jeżeli liczba białych krwinek jest większa niż 10 x 10⁹/l. Jeżeli liczba białych krwinek jest mniejsza niż 2,5 x 10⁹/l albo liczba płytek krwi jest mniejsza niż 100 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać, aż nastąpi zwiększenie ich liczby do wartości bliskich prawidłowym. Odpowiedni okres próbny dla oceny przeciwnowotworowego działania hydroksykarbamidu wynosi 6 tyg. W przypadku znaczącego postępu choroby, leczenie hydroksykarbamidem należy przerwać. Jeśli występuje znacząca reakcja kliniczna, leczenie można kontynuować przez czas nieokreślony. Nadpłytkowość. Leczenie nadpłytkowości samoistnej rozpoczyna się zwykle od dawki wynoszącej 15 mg/kg mc./dobę i dostosowuje się tak, aby utrzymać liczbę płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, a liczbę białych krwinek powyżej 4 x 10⁹/l. Czerwienica prawdziwa. Leczenie czerwienicy prawdziwej należy rozpocząć od dawki dobowej 15-20 mg/kg mc. Dawkę hydroksykarbamidu należy dostosować indywidualnie, aby wartość hematokrytu utrzymywać poniżej 45 %, a liczbę płytek krwi poniżej 400 x 10⁹/l. U większości pacjentów można to osiągnąć, stosując hydroksykarbamid w terapii ciągłej w przeciętnej dawce 500-1000 mg/dobę. Jeżeli wartość hematokrytu i liczbę płytek krwi można dostatecznie kontrolować, terapię należy kontynuować przez czas nieokreślony. Osteomielofibroza. W leczeniu stosuje się dawkę 5-20 mg/kg mc./dobę w leczeniu początkowym, 10 mg/kg mc./dobę w leczeniu podtrzymującym. Dzieci i młodzież. Z uwagi na rzadkie występowanie tego typu stanów chorobowych u dzieci, nie ustalono schematu dawkowania w tej grupie wiekowej. Pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci w podeszłym wieku mogą wykazywać większą wrażliwość na działanie hydroksykarbamidu; w takim przypadku należy zastosować u nich mniejsze dawki. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. Brak danych na ten temat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby. UWAGA. Zaleca się przerwanie leczenia hydroksykarbamidem, jeżeli liczba białych krwinek będzie mniejsza niż 2,5 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi będzie mniejsza niż 100 x 10⁹/l. Działanie hydroksykarbamidu hamujące czynność szpiku kostnego ustępuje po zaprzestaniu podawania leku.

Działanie

Hydroksykarbamid jest antymetabolitem, cytostatykiem fazowo swoistym, działającym wybiórczo na fazę S cyklu komórkowego. Lek powoduje zatrzymanie wzrostu komórek w interfazie G₁-S, co jest korzystne dla prowadzonej równocześnie radioterapii, gdyż wrażliwość komórek nowotworowych w fazie G₁ na napromienianie jest zwiększona. Działanie produktu leczniczego polega na hamowaniu aktywności reduktazy rybonukleotydowej - enzymu katalizującego przekształcenie rybonukleotydów do deoksyrybonukleotydów, a w konsekwencji na hamowaniu syntezy DNA, bez zahamowania syntezy RNA i białek. Lek także bezpośrednio uszkadza DNA, jako inhibitor odbudowy DNA. Jednoczesne zastosowanie hydroksykarbamidu i arabinozydu cytozyny u pacjentów z chłoniakami złośliwymi, dotąd opornymi na leczenie, powoduje poprawę kliniczną u 43% pacjentów tej grupy.

Skład

1 kaps. zawiera 500 mg hydroksykarbamidu.

Interakcje

Nie zaleca się podawania hydroksykarbamidu z lekami zwiększającymi wydalanie kwasu moczowego, ze względu na ryzyko rozwoju nefropatii moczanowej. Jeżeli konieczne jest zastosowanie terapii skojarzonej, zaleca się podawanie allopurinolu. Nie należy stosować hydroksykarbamidu w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi u pacjentów z zakażeniem HIV. Podczas leczenia hydroksykarbamidem i didanozyną (w połączeniu ze stawudyną lub bez) u pacjentów zarażonych wirusem HIV zdarzały się przypadki ostrego zapalenia trzustki, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym. Po wprowadzeniu leku na rynek u pacjentów z HIV leczonych hydroksykarbamidem i lekami przeciwretrowirusowymi zgłaszano również występowanie uszkodzenia i niewydolności wątroby, stanowiące niekiedy zagrożenie życia. Przypadki zgonów spowodowanych niewydolnością wątroby zgłaszano najczęściej u pacjentów leczonych jednocześnie hydroksykarbamidem, didanozyną i stawudyną. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, otrzymujących hydroksykarbamid i leki przeciwretrowirusowe, w tym didanozynę, także w połączeniu ze stawudyną, stwierdzano również przypadki neuropatii obwodowej, niekiedy ciężkiej. Działanie supresyjne hydroksykarbamidu na szpik kostny nasila się podczas jednoczesnego podawania innych leków hamujących czynność szpiku. Należy zachować ostrożność podczas podawania hydroksykarbamidu pacjentom przyjmującym jednocześnie lub uprzednio inne leki przeciwnowotworowe lub poddawanych napromienianiu, gdyż u takich pacjentów reakcje niepożądane mogą występować częściej i mieć cięższy przebieg, niż w przypadku stosowania samego hydroksykarbamidu, innych leków przeciwnowotworowych lub napromieniania. W takich przypadkach działaniami niepożądanymi są głównie: zahamowanie czynności szpiku, podrażnienie żołądka i zapalenie błon śluzowych. Może dojść do zaostrzenia rumienia spowodowanego wcześniejszym lub jednoczesnym napromienianiem.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na hydroksykarbamid lub na pozostałe składniki produktu. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku, leukopenia (<2,5 x 10⁹/l), trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) lub ciężka niedokrwistość. Ciąża i okres karmienia piersią.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Należy regularnie kontrolować: parametry krwi obwodowej (morfologia, liczba krwinek białych, liczba płytek krwi, obraz odsetkowy), parametry czynności nerek (stężenie kreatyniny, azotu mocznikowego, diurezę), stężenie kwasu moczowego we krwi, parametry czynności wątroby. Wymienione wskaźniki należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia oraz powtarzać w trakcie leczenia hydroksykarbamidem. Stężenie hemoglobiny, całkowitą liczbę leukocytów i płytek krwi należy oznaczać przynajmniej raz w tyg. Jeżeli liczba krwinek białych zmniejszy się poniżej 2,5 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi poniżej 100 x 10⁹/l, leczenie należy przerwać do czasu, kiedy nastąpi zwiększenie ich liczby do wartości bliskich prawidłowym. W przypadku ciężkiej niedokrwistości przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia należy wyrównać ją, przetaczając pełną krew. Na początku leczenia mogą wystąpić zaburzenia erytropoezy (wytwarzanie erytrocytów megaloblastycznych). Zmiany morfologiczne mogą być podobne, jak w niedokrwistości złośliwej, ale nie są związane z niedoborem wit. B₁₂ ani kwasu foliowego. Hydroksykarbamid może także opóźniać klirens osoczowy żelaza i zmniejszać jego wykorzystywanie przez erytrocyty, ale nie zmienia to czasu życia krwinek czerwonych. Hydroksykarbamid należy ostrożnie stosować u pacjentów po radioterapii, po przeprowadzonej wcześniej chemioterapii, u pacjentów z nowotworami nerek, a zwłaszcza z niewydolnością nerek i wątroby. Doświadczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek i/lub wątroby są ograniczone, dlatego lecząc takie osoby należy zachować szczególną ostrożność, zwłaszcza na początku leczenia. Leczenie hydroksykarbamidem powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi (zaleca się wtedy podawanie allopurinolu, nawadnianie, ewentualnie alkalizację moczu). W białaczkach i chłoniakach na początku leczenia obserwuje się szybkie narastanie stężenia kwasu moczowego. Należy kontrolować stężenie kwasu moczowego i intensywnie nawadniać pacjenta. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych takich, jak czerwienica prawdziwa lub nadpłytkowość, może dojść do rozwoju wtórnej białaczki. W chwili obecnej nie wiadomo, w jakim stopniu ma to związek z chorobą zasadniczą lub z leczeniem hydroksykarbamidem. Podczas leczenia hydroksykarbamidem zaleca się monitorowanie zmian skórnych, gdyż w pojedynczych przypadkach zgłaszano wystąpienie raka płaskokomórkowego skóry. Hydroksykarbamid może wywołać bolesne owrzodzenia kończyn dolnych, które są na ogół trudne do leczenia i wymagają przerwania terapii. Przerwanie podawania hydroksykarbamidu prowadzi przeważnie do ustąpienia owrzodzeń w ciągu kilku tygodni. Może wystąpić zaostrzenie rumienia spowodowanego wcześniejszym lub jednoczesnym napromienianiem. W skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (ang. NRTI) hydroksykarbamid może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych NRTI. Dlatego hydroksykarbamidu nie należy stosować w skojarzeniu z lekami przeciwretrowirusowymi (didanozyna, stawudyna) u pacjentów z zakażeniem HIV, gdyż może być przyczyną niepowodzenia kuracji i zwiększać działania toksyczne. Stwierdzono przypadki ostrego zapalenia trzustki, uszkodzenia lub niewydolność wątroby, prowadzące niekiedy do zgonu, a także obwodową neuropatię. Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne. Dlatego pacjentom poddawanym leczeniu tym produktem zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych podczas trwania terapii oraz przez co najmniej 3 m-ce po jej zakończeniu. Pacjentów należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia (mężczyźni) lub komórek jajowych (kobiety) przed rozpoczęciem terapii. Produktu nie należy stosować u pacjentek w ciąży lub karmiących piersią, o ile korzyści wynikające ze stosowania leku nie przeważają nad możliwymi zagrożeniami, jakie spowoduje jego zastosowanie. Stosowanie leku może zaburzać sprawność psychofizyczną. Podczas leczenia hydroksykarbamidem (szczególnie podczas stosowania dużych dawek leku) nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń w ruchu.

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zahamowanie czynności szpiku, leukopenia, zwiększona liczba megaloblastów; (niezbyt często) małopłytkowość, niedokrwistość. Zahamowanie czynności szpiku kostnego ustępuje z chwilą przerwania leczenia. W trakcie leczenia hydroksykarbamidem może wystąpić megaloblastoza, niepoddająca się leczeniu kwasem foliowym ani wit. B₁₂. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, zaparcia. Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, anoreksja), będące rezultatem jednoczesnego leczenia hydroksykarbamidem i napromieniania, można zwykle kontrolować przerywając czasowo podawanie hydroksykarbamidu. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) przemijające zaburzenie czynności kanalików nerkowych, któremu towarzyszy zwiększenie stężenia kwasu moczowego, mocznika i kreatyniny w surowicy; (rzadko) utrudnione i bolesne oddawanie moczu; (bardzo rzadko) zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) ostre reakcje ze strony płuc w postaci rozlanych nacieków płucnych, duszności, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) bóle głowy, zawroty głowy, stany dezorientacji, omamy. Zgłaszano przypadki występowania zaburzeń układu nerwowego, takich jak bóle głowy, zawroty głowy, dezorientacja, omamy i drgawki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka grudkowo-plamkowa, rumień twarzy, rumień dłoni i stóp; (rzadko) wypadanie włosów; (bardzo rzadko) zmiany skórne przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, przebarwienia lub zmiany zanikowe skóry i paznokci, owrzodzenia skórne (szczególnie owrzodzenia kończyn dolnych), świąd, rogowacenie, rak skóry (płaskokomórkowy, podstawnokomórkowy), sinoczerwone grudki, łuszczenie się skóry. Zaburzenia ogólne: (niezbyt często) nudności, wymioty, anoreksja, zapalenie jamy ustnej, gorączka polekowa, dreszcze, złe samopoczucie; (rzadko) reakcje nadwrażliwości. U pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu hydroksykarbamidem z powodu zaburzeń mieloproliferacyjnych takich, jak czerwienica prawdziwa lub nadpłytkowość, może dojść do rozwoju wtórnej białaczki. W chwili obecnej nie wiadomo, w jakim stopniu ma to związek z chorobą zasadniczą lub z leczeniem hydroksykarbamidem. Hydroksykarbamid może obniżać klirens żelaza w osoczu i wykorzystanie żelaza przez erytrocyty. Jednakże nie wydaje się wpływać na zmianę czasu przeżycia krwinek czerwonych. Duże dawki leku mogą wywoływać umiarkowaną senność. Hydroksykarbamid może zaostrzyć stan zapalny błon śluzowych, będący efektem wtórnym napromieniania. Może spowodować nawrót rumienia i przebarwień we wcześniej napromienianych tkankach. W odosobnionych przypadkach, po wieloletniej codziennej terapii podtrzymującej hydroksykarbamidem zaobserwowano występowanie rumienia, zmian zanikowych skóry i paznokci, łuszczenie się skóry, sinoczerwone grudki, łysienie, zmiany skórne przypominające zapalenie skórno-mięśniowe, rogowacenie, raka skóry (płaskokomórkowego, podstawnokomórkowego), owrzodzenia skórne (szczególnie owrzodzenia kończyn dolnych), świąd i przebarwienia skóry i paznokci.

Ciąża i laktacja

Leki wpływające na syntezę DNA, w tym hydroksykarbamid, są środkami potencjalnie mutagennymi. Ponieważ hydroksykarbamid jest lekiem cytotoksycznym wywołuje działanie teratogenne u różnych gatunków zwierząt. Nie zaleca się stosowania hydroksykarbamidu w okresie ciąży chyba, że w opinii lekarza korzyść terapii przeważa nad ryzykiem uszkodzenia płodu. Zarówno kobietom, jak i mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji przed leczeniem hydroksykarbamidem, w trakcie oraz co najmniej 3 m-ce po jego zakończeniu. Lek przenika do mleka matki i dlatego zaleca się przerwanie karmienia piersią przed rozpoczęciem leczenia hydroksykarbamidem. Hydroksykarbamid może wykazywać działanie genotoksyczne, dlatego jeśli po zakończeniu leczenia hydroksykarbamidem pacjentka zamierza zajść w ciążę, wskazana jest konsultacja genetyczna. Pacjentów należy poinformować o możliwości zabezpieczenia nasienia u mężczyzn lub komórek jajowych u kobiet przed rozpoczęciem terapii.

Przedawkowanie

U pacjentów przyjmujących dawki hydroksykarbamidu kilkakrotnie większe od zalecanych zaobserwowano ostre objawy śluzówkowo-skórne. Mogą wystąpić: bolesność, sinoczerwony rumień, obrzęk dłoni i podeszew stóp, po którym następuje łuszczenie się skóry rąk i stóp, nasilone uogólnione przebarwienia skóry oraz zapalenie jamy ustnej. Leczenie doraźne polega na płukaniu żołądka, a następnie wdrożeniu leczenia podtrzymującego i kontrolowaniu czynności układu krwiotwórczego.

ICD-10