Galaktozemia – kiedy dieta bezlaktozowa ratuje życie?

Galaktozemia jest rzadką, dziedziczną chorobą metaboliczną wynikającą z zaburzeń w przemianie galaktozy. Dzięki rozwojowi badań molekularnych możliwe jest nie tylko szybkie potwierdzenie rozpoznania galaktozemii, ale również różnicowanie klasycznej i wariantowych postaci choroby, co ma kluczowe znaczenie dla rokowania i prowadzenia terapii. 

Patofizjologia i obraz kliniczny galaktozemii

Patofizjologia galaktozemii wiąże się z defektem enzymatycznym w szlaku Leloira, odpowiedzialnym za metabolizm galaktozy do glukozy. Najczęściej dotyczy to niedoboru galaktozo-1-fosforanourydylotransferazy (GALT), co prowadzi do akumulacji toksycznych metabolitów:

• galaktozo-1-fosforanu,
• galaktozy,
• galaktitolu.

Metabolity te gromadzone są w komórkach wątroby, nerek, soczewki oka oraz ośrodkowego układu nerwowego. W wyniku zaburzonego metabolizmu dochodzi do:

• uszkodzenia hepatocytów,
• stresu oksydacyjnego,
• obrzęku komórek.

Skutkuje to:

• niewydolnością wątroby,
• żółtaczką,
• hipoglikemią,
• zaburzeniami krzepnięcia. 

Galaktitol gromadzący się w soczewce oka powoduje jej zmętnienie i rozwój zaćmy, natomiast w obrębie ośrodkowego układu nerwowego obserwuje się mechanizmy wtórne, w tym niedobór mioinozytolu, który może odgrywać istotną rolę w patogenezie uszkodzeń neuronalnych. Niedobór ten zaburza funkcjonowanie błon komórkowych i przekazywanie sygnałów w neuronach, co może prowadzić do nieodwracalnych zmian rozwojowych mózgu już w okresie prenatalnym.

Obraz kliniczny klasycznej galaktozemii manifestuje się już w pierwszych dniach życia noworodka po spożyciu mleka zawierającego laktozę. Pojawiają się objawy takie jak:

• trudności w karmieniu – nagromadzenie toksycznych metabolitów galaktozy skutkuje uogólnionym osłabieniem, hipotonią i nietolerancją pokarmu, co objawia się trudnościami w ssaniu i karmieniu;
• wymioty – są następstwem hipoglikemii i toksycznego działania metabolitów galaktozy na wątrobę oraz przewód pokarmowy;
• zahamowanie przyrostu masy ciała – spowodowane niedoborem substratów energetycznych; dodatkowo, uszkodzenie wątroby upośledza syntezę białek i metabolizm tłuszczów, co razem prowadzi do niewystarczającego odżywienia i braku prawidłowego przyrostu masy ciała mimo odpowiedniej podaży pokarmu;
• hepatomegalia – powstała w wyniku gromadzenia się toksycznych metabolitów galaktozy, co skutkuje obrzękiem, martwicą i stłuszczeniem hepatocytów;
• żółtaczka – uszkodzenie hepatocytów prowadzi do zaburzenia sprzęgania i wydalania bilirubiny, co skutkuje jej gromadzeniem się we krwi; w konsekwencji dochodzi do żółtaczki o charakterze mieszanym – z przewagą bilirubiny niesprzężonej w okresie ostrym oraz sprzężonej w miarę rozwoju cholestazy;
• skaza krwotoczna – niewydolność wątroby upośledza syntezę czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K (II, VII, IX, X), co skutkuje wydłużeniem czasu protrombinowego i zwiększoną skłonnością do krwawień;
• ryzyko sepsy – noworodki z klasyczną galaktozemią wykazują zwiększoną podatność na zakażenia, szczególnie o etiologii E. coli; mechanizm tego zjawiska wiąże się z zaburzoną funkcją neutrofili i upośledzoną odpornością humoralną w wyniku toksycznego działania metabolitów galaktozy; dodatkowo, niewydolność wątroby ogranicza syntezę białek ostrej fazy i immunoglobulin, co ułatwia rozwój ciężkich infekcji, nierzadko prowadzących do wstrząsu septycznego.

Wczesne wprowadzenie diety bezlaktozowej prowadzi do ustąpienia ostrych objawów, jednak choroba ma charakter przewlekły i może powodować powikłania odległe, niezależne od diety. U wielu pacjentów obserwuje się zaburzenia rozwoju psychoruchowego, dyzartrię, ataksję, a u kobiet – przedwczesną niewydolność jajników i hipogonadyzm hipergonadotropowy.

Postaci kliniczne różnią się nasileniem objawów w zależności od resztkowej aktywności enzymatycznej GALT, jednak wspólnym mechanizmem pozostaje toksyczny wpływ nagromadzonych metabolitów galaktozy oraz zaburzenia gospodarki mioinozytolu, prowadzące do wielonarządowych uszkodzeń metabolicznych.

Jak rozpoznać niedobór GALT?

Rozpoznanie galaktozemii opiera się na połączeniu:

• charakterystycznego obrazu klinicznego,
• wyników badań biochemicznych i enzymatycznych,
• analiz molekularnych genu GALT – w dalszej kolejności.

W praktyce klinicznej pierwszym krokiem jest podejrzenie choroby na podstawie objawów u noworodka po spożyciu mleka zawierającego laktozę. Następnie wykonuje się oznaczenie stężenia galaktozy i galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach, które w klasycznej postaci choroby są znacznie podwyższone, przy jednoczesnym braku lub minimalnej aktywności GALT. Potwierdzenie biochemiczne jest uzupełniane badaniem aktywności enzymatycznej w leukocytach lub erytrocytach, co pozwala na odróżnienie klasycznej postaci od wariantów klinicznych. Ostateczne potwierdzenie rozpoznania uzyskuje się poprzez identyfikację biallelicznych patogennych wariantów genu GALT w badaniu genetycznym. 

U noworodków wczesne rozpoznanie umożliwia program przesiewowy, który obejmuje oznaczenie aktywności GALT i/lub poziomu galaktozo-1-fosforanu w suchej kropli krwi.

Leczenie – jak postępować po rozpoznaniu galaktozemii?

Po rozpoznaniu galaktozemii postępowanie terapeutyczne należy wdrożyć natychmiast, ponieważ wczesne rozpoczęcie leczenia ma decydujące znaczenie dla przeżycia i ograniczenia ostrych powikłań metabolicznych. Podstawą terapii jest całkowite wyeliminowanie laktozy i galaktozy z diety, co obejmuje odstawienie mleka kobiecego i mieszanek mlecznych zawierających laktozę oraz zastąpienie ich preparatami bezlaktozowymi, opartymi na białkach sojowych lub hydrolizatach białkowych. 

Dieta musi być ściśle przestrzegana przez całe życie, choć jej restrykcyjność może ulec modyfikacji w zależności od indywidualnej tolerancji i wieku pacjenta. U niemowląt wczesne wprowadzenie diety skutkuje szybkim ustąpieniem żółtaczki, normalizacją czynności wątroby oraz poprawą ogólnego stanu klinicznego.

Równolegle prowadzi się kompleksową opiekę specjalistyczną obejmującą regularną ocenę rozwoju psychoruchowego, funkcji poznawczych, słuchu, mowy i wzroku, a także kontrolę aktywności GALT w erytrocytach w celu monitorowania skuteczności leczenia.

U dziewcząt konieczne jest okresowe badanie hormonalne i w razie potrzeby wdrożenie terapii zastępczej estrogenami, mającej na celu rozwój drugorzędowych cech płciowych i profilaktykę osteoporozy. Zalecana jest również stała współpraca z dietetykiem metabolicznym i psychologiem, ponieważ mimo prawidłowego leczenia dietetycznego u części pacjentów mogą utrzymywać się zaburzenia neurologiczne, mowy i funkcji poznawczych. 

Rokowanie u pacjentów z zaburzeniem szlaku Leloira

Rokowanie w galaktozemii zależy przede wszystkim od czasu rozpoznania i wdrożenia leczenia dietetycznego. Wczesne wykrycie choroby, najlepiej w pierwszych dniach życia, oraz natychmiastowe wyeliminowanie laktozy i galaktozy z diety pozwalają uniknąć ostrych powikłań. Dzięki temu możliwe jest prawidłowe przeżycie okresu niemowlęcego i stabilizacja stanu metabolicznego. Rokowanie w klasycznej galaktozemii, choć dobre w zakresie przeżycia i opanowania ostrych objawów, pozostaje ostrożne w odniesieniu do jakości życia i funkcjonowania neurologicznego, poznawczego oraz hormonalnego.