Fenyloketonuria – kiedy dieta niskobiałkowa chroni mózg

Fenyloketonuria (PKU) jest jedną z najlepiej poznanych wrodzonych wad metabolizmu. Mimo że obecnie dzięki badaniom przesiewowym noworodków możliwe jest jej wczesne wykrycie, pozostaje ona wyzwaniem klinicznym wymagającym długotrwałej, interdyscyplinarnej opieki. Współczesne podejście do fenyloketonurii koncentruje się nie tylko na zapobieganiu jej powikłaniom, ale również na poprawie jakości życia pacjentów poprzez wdrażanie nowoczesnych metod terapeutycznych i edukację zdrowotną.

Patofizjologia i obraz kliniczny PKU

Fenyloketonuria jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym wynikającym z niedoboru lub całkowitego braku aktywności enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej, który w prawidłowych warunkach przekształca fenyloalaninę w tyrozynę. W konsekwencji dochodzi do kumulacji fenyloalaniny i jej toksycznych metabolitów prowadzących do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego. Są to:

• fenylooctan,
• fenylopirogronian.

Niedobór tyrozyny skutkuje z kolei zmniejszoną syntezą neuroprzekaźników – dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny – oraz melaniny, co objawia się m.in.:

• jaśniejszym zabarwieniem skóry,
• włosów,
• tęczówek. 

Zaburzenia w metabolizmie aminokwasów powodują również:

• zwiększony stres oksydacyjny,
• upośledzenie syntezy białek mózgowych,
• zaburzenia energetyczne neuronów.

Obraz kliniczny fenyloketonurii jest zróżnicowany i zależy od stopnia aktywności enzymu. Noworodki z PKU rodzą się pozornie zdrowe, a pierwsze objawy pojawiają się po kilku miesiącach życia. Nieleczona choroba prowadzi do:

• opóźnienia rozwoju psychoruchowego,
• mikrocefalii,
• zaburzeń zachowania,
• drgawek,
• nadpobudliwości,
• charakterystycznego „mysiego” zapachu skóry oraz moczu. 

U starszych dzieci i dorosłych z niewyrównaną hiperfenyloalaninemią obserwuje się:

• zaburzenia funkcji poznawczych,
• depresję,
• lęk,
• objawy neurologiczne związane z demielinizacją i uszkodzeniem istoty białej mózgu. 

Nawet przy wczesnym rozpoznaniu i leczeniu mogą występować subtelne deficyty funkcji wykonawczych, co podkreśla konieczność stałego monitorowania metabolicznego i neuropsychologicznego pacjentów.

Jak postawić rozpoznanie fenyloketonurii?

Rozpoznanie fenyloketonurii opiera się przede wszystkim na wynikach badań przesiewowych noworodków, które wykonuje się w pierwszych dobach życia metodą tandemowej spektrometrii mas z suchej kropli krwi pobranej na bibułę. Oznacza się wówczas stężenie fenyloalaniny oraz stosunek fenyloalaniny do tyrozyny. Wynik poniżej 3 mg/dl uznaje się za prawidłowy, natomiast wartości przekraczające 6 mg/dl wymagają natychmiastowej weryfikacji w warunkach szpitalnych i skierowania dziecka do ośrodka metabolicznego. 

W trakcie diagnostyki potwierdzającej oznacza się ponownie poziom fenyloalaniny we krwi oraz wykonuje badania różnicujące z innymi przyczynami hiperfenyloalaninemii, w tym z deficytami biopteryn, poprzez analizę ich profilu w moczu i ocenę aktywności reduktazy dihydropterynowej. W dalszym etapie, dla potwierdzenia typu mutacji i określenia fenotypu choroby, stosuje się badania molekularne genu hydroksylazy fenyloalaninowej. Wczesne rozpoznanie ma kluczowe znaczenie.

Leczenie – jak postępować po rozpoznaniu PKU?

Po rozpoznaniu fenyloketonurii leczenie należy wdrożyć niezwłocznie, najlepiej w ciągu pierwszych 10 dni życia dziecka. Podstawą postępowania jest dieta niskofenyloalaninowa, której celem jest utrzymanie stężenia fenyloalaniny we krwi w zakresie bezpiecznym dla rozwoju ośrodkowego układu nerwowego – poniżej 6 mg/dl u dzieci i kobiet w ciąży oraz poniżej 10 mg/dl u starszych pacjentów. 

Dieta opiera się na ograniczeniu naturalnych źródeł białka, z jednoczesnym zapewnieniem odpowiedniej ilości energii, tłuszczów i węglowodanów oraz podaży białka poprzez specjalistyczne preparaty aminokwasowe pozbawione fenyloalaniny, wzbogacone w witaminy i mikroelementy. Ilość dopuszczalnego białka naturalnego ustala się indywidualnie na podstawie tolerancji metabolicznej, ocenianej już w okresie noworodkowym. Regularna kontrola stężenia fenyloalaniny jest niezbędna – początkowo wykonywana co tydzień, później co dwa tygodnie u dzieci i raz w miesiącu u dorosłych.

Leczenie wymaga ścisłej współpracy interdyscyplinarnego zespołu. Edukacja pacjentów i ich rodzin odgrywa kluczową rolę w zapewnieniu skuteczności terapii – obejmuje:

• naukę komponowania posiłków,
• unikanie produktów zawierających aspartam,
• stosowanie preparatów leczniczych zgodnie z zaleceniami. 

W wybranych przypadkach można rozważyć farmakoterapię z wykorzystaniem syntetycznej formy tetrahydrobiopteryny (BH₄), która u części pacjentów pozwala na zwiększenie tolerancji fenyloalaniny i ułatwia kontrolę metaboliczną. 

U dorosłych z utrzymującą się hiperfenyloalaninemią mimo przestrzegania diety możliwe jest także zastosowanie enzymatycznej terapii substytucyjnej pegwaliazą, której celem jest degradacja nadmiaru fenyloalaniny. Leczenie musi być prowadzone przez całe życie, ponieważ przerwanie terapii prowadzi do zaburzeń neuropsychologicznych, upośledzenia funkcji poznawczych i nieodwracalnych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym.

Rokowanie w PKU

Rokowanie w fenyloketonurii zależy przede wszystkim od momentu rozpoznania i skuteczności wdrożonego leczenia dietetycznego. Wczesne wykrycie choroby dzięki badaniom przesiewowym noworodków oraz natychmiastowe rozpoczęcie diety niskofenyloalaninowej pozwalają na prawidłowy rozwój psychoruchowy i intelektualny dziecka, a tym samym umożliwiają pełne uczestnictwo w życiu społecznym i zawodowym. U pacjentów konsekwentnie przestrzegających zaleceń terapeutycznych funkcje poznawcze pozostają zachowane, a rokowanie można uznać za bardzo dobre. 

Jednak brak dyscypliny dietetycznej, szczególnie w okresie dojrzewania i dorosłości, wiąże się z ryzykiem:

• zaburzeń poznawczych,
• obniżenia koncentracji,
• problemów z pamięcią,
• wystąpienia objawów neurologicznych i psychiatrycznych, w tym lęku i depresji. 

W dłuższej perspektywie niekontrolowana hiperfenyloalaninemia prowadzi do trwałych uszkodzeń mózgu, wynikających z procesów demielinizacji i neurotoksycznego działania metabolitów fenyloalaniny. U kobiet z fenyloketonurią kluczowe znaczenie ma utrzymanie prawidłowych wartości fenyloalaniny we krwi w okresie planowania i trwania ciąży – tylko ścisła kontrola metaboliczna pozwala zapobiec zespołowi matczynej PKU, który może skutkować ciężkim uszkodzeniem mózgu i wadami rozwojowymi płodu.

Mimo konieczności dożywotniego leczenia, pacjenci z wcześnie rozpoznaną i skutecznie leczoną fenyloketonurią mają bardzo dobre rokowanie.