Choroba Pompego – między genetyką a terapią enzymatyczną

Choroba Pompego, znana również jako glikogenoza typu II, jest rzadką, dziedziczną chorobą metaboliczną o podłożu genetycznym. Współcześnie stała się przykładem, jak rozwój genetyki molekularnej i terapii ukierunkowanych przybliża medycynę do skutecznego leczenia chorób rzadkich. 

Patofizjologia i obraz kliniczny choroby Pompego

Choroba Pompego należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych, której istotą jest niedobór enzymu kwaśnej α-glukozydazy (GAA), odpowiedzialnego za rozkład glikogenu w lizosomach. Deficyt ten prowadzi do stopniowego gromadzenia się glikogenu w komórkach mięśniowych, co powoduje ich uszkodzenie i utratę funkcji. 

Patofizjologicznie proces ten wiąże się nie tylko z destrukcją struktury włókien mięśniowych, ale także z zaburzeniami procesów autofagii i dysfunkcją mitochondriów, co pogłębia degenerację tkanki mięśniowej i nasila objawy choroby. 

Obraz kliniczny jest zróżnicowany i zależy od:

• stopnia resztkowej aktywności enzymu,
• wieku wystąpienia objawów. 

Różnorodność fenotypowa odzwierciedla szerokie spektrum mutacji w genie GAA oraz indywidualne różnice w aktywności enzymatycznej, co czyni chorobę Pompego jednym z najlepiej poznanych przykładów związku między defektem genetycznym a manifestacją kliniczną chorób lizosomalnych.

Kiedy podejrzewać glikogenozę typu II?

Podejrzenie glikogenozy typu II, czyli choroby Pompego, powinno pojawić się w sytuacjach klinicznych, w których obserwuje się:

• postępujące osłabienie mięśni szkieletowych – zwłaszcza w obrębie obręczy biodrowej i barkowej;
• objawy niewydolności oddechowej niewspółmierne do zmian w układzie oddechowym. 

W przypadku niemowląt alarmującymi sygnałami są:

• ciężka hipotonia – „floppy baby”,
• trudności w karmieniu,
• przerost mięśnia sercowego,
• nawracające infekcje dróg oddechowych, które mogą prowadzić do wczesnej niewydolności krążeniowo-oddechowej. 

U dzieci starszych i dorosłych choroba często manifestuje się bardziej dyskretnie:

• powolnym osłabieniem mięśni proksymalnych,
• trudnościami w wchodzeniu po schodach,
• bólami mięśniowymi,
• zaburzeniami oddychania w pozycji leżącej, przy braku wyraźnych objawów kardiologicznych. 

Dodatkowymi wskazówkami diagnostycznymi mogą być podwyższone aktywności:

• kinazy kreatynowej (CK),
• aminotransferaz (AST, ALT),
• mleczanowej dehydrogenazy (LDH).

Jak postawić rozpoznanie choroby Pompego?

Rozpoznanie choroby Pompego wymaga połączenia:

• oceny klinicznej,
• badań biochemicznych,
• badań genetycznych.

Proces diagnostyczny powinien być prowadzony w ośrodkach dysponujących doświadczeniem w chorobach metabolicznych. 

Pierwszym krokiem jest podejrzenie choroby na podstawie objawów. W przypadkach budzących wątpliwość wykonuje się oznaczenie aktywności kwaśnej α-glukozydazy (GAA) w suchej kropli krwi jako test przesiewowy. Ostateczne potwierdzenie wymaga oznaczenia aktywności enzymu w leukocytach, fibroblastach skóry lub bioptacie mięśniowym, z zastosowaniem selektywnego inhibitora maltazy glukoamylazy w celu uniknięcia wyników fałszywie dodatnich. Kluczowym elementem diagnostyki jest analiza molekularna genu GAA, która nie tylko potwierdza rozpoznanie, ale umożliwia doradztwo genetyczne i ocenę korelacji genotyp–fenotyp. 

U noworodków coraz częściej stosuje się badania przesiewowe z oznaczeniem aktywności GAA w suchej kropli krwi, choć test ten nie pozwala na odróżnienie postaci niemowlęcej od późnej, dlatego osoby z wynikiem dodatnim wymagają dalszej obserwacji i badań potwierdzających.

Dodatkowe badania stanowiące istotne uzupełnienie diagnostyki to:

• ocena biomarkerów (np. Glc4, BNP, neurofilament lekki), 
• obrazowanie serca, mięśni i układu oddechowego

Leczenie – jak postępować po rozpoznaniu?

Postawienie rozpoznania choroby Pompego stanowi początek długotrwałego procesu terapeutycznego, który wymaga kompleksowego podejścia i ścisłej współpracy specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Kluczowym elementem postępowania po potwierdzeniu diagnozy jest niezwłoczne wdrożenie terapii enzymatycznej zastępczej (ERT) z zastosowaniem rekombinowanej kwaśnej α-glukozydazy, która stanowi obecnie podstawowy standard leczenia zarówno w postaci niemowlęcej, jak i późnej. 

Wczesne rozpoczęcie leczenia jest decydujące dla skuteczności – u niemowląt może zapobiec szybkiemu rozwojowi niewydolności serca i układu oddechowego, a u dorosłych spowalnia postęp osłabienia mięśni i pogorszenia funkcji oddechowych. Terapia wymaga jednak indywidualnego dostosowania, zwłaszcza u pacjentów, u których konieczne jest zastosowanie immunomodulacji w celu uniknięcia rozwoju przeciwciał neutralizujących enzym. 

Oprócz leczenia przyczynowego niezbędne jest wdrożenie terapii wspomagających:

• fizjoterapii,
• kinezyterapii,
• opieki pulmonologicznej z regularną oceną pojemności życiowej płuc,
• wsparcia dietetycznego i logopedycznego. 

W postaci późnej choroby istotne znaczenie ma wczesne wdrożenie wentylacji nieinwazyjnej przy narastającej niewydolności oddechowej oraz systematyczne monitorowanie funkcji mięśniowych i oddechowych. 

Obecnie trwają prace nad nowymi strategiami terapeutycznymi, w tym:

• terapią genową,
• chaperonami farmakologicznymi,
• nowymi generacjami enzymów o zwiększonej skuteczności w docieraniu do mięśni,

Daje to nadzieję na dalszą poprawę jakości życia i rokowania pacjentów.

Rokowanie w chorobie Pompego

Rokowanie w chorobie Pompego jest ściśle uzależnione od:

• wieku wystąpienia objawów,
• tempa progresji choroby,
• momentu rozpoczęcia leczenia enzymatycznego. 

W klasycznej postaci niemowlęcej przy braku interwencji choroba prowadzi szybko do niewydolności serca i oddechu, skutkując zgonem w pierwszym roku życia. Wprowadzenie terapii enzymatycznej zastępczej znacząco poprawiło przeżywalność. Jednak mimo leczenia, choroba nie ustępuje całkowicie – u długoterminowych pacjentów obserwuje się nowe fenotypy z utrzymującymi się objawami. 

W postaci późnej rokowanie jest bardziej zróżnicowane. Regularne monitorowanie funkcji serca, płuc i mięśni, a także indywidualne dostosowanie terapii enzymatycznej i rehabilitacji, pozwalają znacząco spowolnić postęp choroby i wydłużyć okres samodzielności.