Zespół Gilberta

Krótka teoria

Zespół Gilberta (ZG) to najczęstsza forma wrodzonej, łagodnej hiperbilirubinemii niezwiązanej z uszkodzeniem wątroby. Jest to zaburzenie czynnościowe polegające na okresowym wzroście stężenia bilirubiny niesprzężonej (wolnej), przy zachowanej prawidłowej czynności wątroby oraz braku innych nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych i obrazowych.

Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie i wynika najczęściej z obecności wariantu patogennego w promotorze genu UGT1A1 – odpowiedzialnego za aktywność enzymu UDP-glukuronozylotransferazy, który sprzęga bilirubinę z kwasem glukuronowym w hepatocytach.

Chociaż wariant patogenny występuje od urodzenia, objawy kliniczne ZG ujawniają się zazwyczaj w okresie dojrzewania, kiedy nasilają się procesy metaboliczne, a organizm jest narażony na czynniki stresogenne (np. infekcje, wysiłek, głodzenie).

Czynniki ryzyka wystąpienia hiperbilirubinemii to przede wszystkim:

• płeć męska (częstość występowania nawet 4:1 w stosunku do kobiet);
• okres dorastania i wczesna dorosłość (najczęstszy moment ujawnienia się objawów);
• głodzenie, dieta eliminacyjna, stres fizyczny i psychiczny;
• wysiłek fizyczny, gorączka, zakażenia wirusowe;
• używki (szczególnie alkohol) i niektóre leki (NLPZ, statyny, inhibitory proteazy, propofol);
• obciążenie rodzinne hiperbilirubinemią.

Najczęstsze objawy obejmują:

• przejściowe zażółcenie twardówek i/lub skóry (nasilające się po wysiłku, infekcji, głodówce);
• zmęczenie, osłabienie, uczucie rozbicia (rzadziej);
• nudności, bóle głowy, uczucie dyskomfortu w prawym podżebrzu;
• często brak jakichkolwiek objawów.

Diagnostykę różnicową żółtaczki opisano szczegółowo w osobnym poradniku:

Poradnik

Żółtaczka

Sprawdź

Wywiad

1. Czy występuje okresowe zażółcenie twardówek lub skóry? – objaw podstawowy, charakterystyczny dla ZG, nasila się w odpowiedzi na różne czynniki fizjologiczne.
2. Czy objawy nasilają się po wysiłku fizycznym, infekcji, głodówce, spożyciu alkoholu lub w sytuacjach stresowych? – czynniki wyzwalające epizody hiperbilirubinemii.
3. Czy występują objawy ogólne – zmęczenie, nudności, bóle głowy? Czy występuje uczucie pełności lub pobolewania w prawym podżebrzu? – wymaga różnicowania z innymi chorobami wątroby lub dróg żółciowych.
4. Czy w rodzinie były przypadki hiperbilirubinemii, kamicy żółciowej lub żółtaczki? – pomaga rozpoznać dziedziczny charakter schorzenia.
5. Czy pacjent miał postawione rozpoznanie niedokrwistości hemolitycznej? – współwystępowanie tych zaburzeń może nasilać objawy i zmieniać przebieg.
6. Jakie leki pacjent przyjmuje lub przyjmował w ostatnim czasie? – należy wykluczyć polekowe uszkodzenie wątroby i ocenić potencjalne interakcje lekowe.

Uwaga! Czerwona flaga!

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów sugerujących ostrą niewydolność wątroby – takich jak narastająca żółtaczka, encefalopatia, krwawienia skórno-śluzówkowe, spadek ciśnienia, zaburzenia świadomości lub szybki wzrost bilirubiny całkowitej z towarzyszącym spadkiem INR i albumin – należy niezwłocznie wykluczyć inne przyczyny hiperbilirubinemii, w tym ostre WZW, chorobę Wilsona lub ciężkie polekowe uszkodzenie wątroby. W takich sytuacjach konieczne jest pilne skierowanie pacjenta na dalszą diagnostykę do szpitala.

Ocena kliniczna

1. Ocena ogólna stanu pacjenta:Ocena wydolności krążeniowo-oddechowej, orientacji, kontaktu słowno-logicznego i ogólnego samopoczucia. Zespół Gilberta przebiega zazwyczaj bez objawów ogólnoustrojowych – pacjent jest w dobrym stanie, nie zgłasza dolegliwości poza łagodnym zażółceniem twardówek. Brak cech encefalopatii wątrobowej (senność, splątanie, asteriksis – obustronne trzepotanie dłoni ustawionych w supinacji) pozwala wykluczyć ostrą lub przewlekłą niewydolność wątroby.
2. Skóra i spojówki:Należy ocenić zakres zażółcenia: czy obejmuje jedynie twardówki (typowe dla łagodnej hiperbilirubinemii), czy także skórę całego ciała (wskazuje na wyższe stężenie bilirubiny).W przypadku rozpoznania różnicowego należy zwrócić uwagę na inne zmiany skórne:
   • teleangiektazje, rumień dłoniowy, ginekomastia, podbiegnięcia krwawe – mogą sugerować zaawansowaną chorobę wątroby (np. marskość);
   • świąd skóry – wskazuje na cholestazę (nie występuje w ZG);
   • cechy hemolizy – bladość, wybroczyny, żółtawe zabarwienie skóry i spojówek bez cech cholestazy.
3. Powłoki brzuszne:Brzuch powinien być miękki, niebolesny, bez objawów otrzewnowych. W zespole Gilberta nie stwierdza się bolesności w badaniu palpacyjnym.Ocenia się:
   • wielkość wątroby i śledziony: w ZG są prawidłowe; hepatomegalia może sugerować WZW, stłuszczenie, cholestazę; splenomegalia – nasilona hemoliza, choroba Wilsona;
   • wodobrzusze: jego obecność przemawia za inną patologią (marskość, zakrzepica żyły wrotnej, zespół Budda–Chiariego); należy ocenić objaw chełbotania i napięcie powłok brzusznych;
   • bolesność palpacyjną w prawym podżebrzu: istotna przy podejrzeniu chorób pęcherzyka żółciowego; warto sprawdzić objaw Chełmońskiego i Murphy’ego w przypadku współistnienia dolegliwości bólowych.
4. Układ sercowo-naczyniowy:Pomiar ciśnienia tętniczego i tętna. Częstość i rytm serca. W przypadku współistniejącej niedokrwistości (np. hemoliza) możliwa tachykardia, bladość skóry i błon śluzowych. W ZG te objawy nie występują.
5. Układ nerwowy:Ocena świadomości, koncentracji, orientacji. Zespół Gilberta nie powoduje zaburzeń neurologicznych ani encefalopatii. W przypadku ich obecności należy niezwłocznie poszerzyć diagnostykę w kierunku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Postępowanie diagnostyczne

Za zespołem Gilberta przemawiają:

1. okresowa hiperbilirubinemia niesprzężona (<5 mg/dl);
2. brak wykładników uszkodzenia wątroby (aktywność aminotransferaz i GGTP w normie);
3. prawidłowe badanie fizykalne i obrazowe (USG jamy brzusznej).

Badania dodatkowe:

1. bilirubina całkowita i frakcje (najczęściej podwyższona wolna bilirubina – jej zbadanie jest niedostępne w POZ);
2. ALT, AST, GGTP – w normie;
3. morfologia krwi obwodowej (wykluczenie hemolizy);
4. INR, albumina – ocena czynności wątroby;
5. badania w kierunku WZW B i C – HBsAg, anty-HCV.

Badania specjalistyczne (skierowanie do poradni hepatologicznej):

1. badanie genetyczne mutacji UGT1A1 (potwierdzenie diagnozy);
2. elastografia, biopsja – tylko w przypadku wątpliwości diagnostycznych;
3. testy molekularne przy współistniejących chorobach genetycznych.

Prawidłowe badanie przedmiotowe i czynność wątroby sugerują zespół Gilberta, jednak w każdym przypadku hiperbilirubinemii obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej w kierunku najczęstszych jej przyczyn. Zaleca się potwierdzenie rozpoznania badaniem genetycznym. Wynik należy interpretować w kontekście obrazu klinicznego i wyników laboratoryjnych.

Zalecenia 

Zespół Gilberta nie wymaga leczenia farmakologicznego. Jest schorzeniem łagodnym, o samoograniczającym się przebiegu. Pacjent nie wymaga hospitalizacji ani specjalnej diety. W razie współistnienia innych zaburzeń – konieczna opieka specjalistyczna.

Zalecenia dla pacjenta:

• unikać głodówek, wysiłku fizycznego bez odpowiedniego nawodnienia;
• unikać alkoholu i leków potencjalnie hepatotoksycznych;
• informować lekarzy o rozpoznaniu ZG przed zabiegami chirurgicznymi;
• monitorować objawy – jeśli żółtaczka nasila się, pojawiają się bóle brzucha, wymioty, gorączka – pilna konsultacja;
• brak przeciwwskazań do uprawiania sportu, planowania ciąży, pracy zawodowej;
• w razie potrzeby – wsparcie psychologiczne (dotyczy zwłaszcza dzieci i młodzieży po pierwszym rozpoznaniu).

Przykładowa wizyta

Wywiad

Pacjent, lat 21, zgłosił się z powodu powtarzającego się zażółcenia twardówek, które występuje od kilku lat okresowo – ostatni epizod trwa od 3 dni. Objawy pojawiają się zazwyczaj po intensywnym wysiłku fizycznym i są zauważalne głównie przez osoby z otoczenia. Nie zgłasza świądu skóry, bólu brzucha, nudności, wymiotów ani gorączki. Nie obserwuje zmiany koloru moczu i stolca. W wywiadzie ogólnym bez istotnych obciążeń. Brak chorób przewlekłych, nie przyjmuje żadnych leków na stałe. Nie pali papierosów, okazjonalnie spożywa alkohol (<1x/6 msc). W wywiadzie rodzinnym ojciec z nawracającą żółtaczką, bez diagnostyki i rozpoznania.

Badanie przedmiotowe

Stan ogólny dobry. Kontakt słowno-logiczny zachowany. Temp. 36,8 °C. Widoczne łagodne zażółcenie twardówek, skóra o prawidłowym zabarwieniu. Bez zmian skórnych, świądu, wybroczyn. Gardło bez zmian, śluzówki różowe. Węzły chłonne niepowiększone. Osłuchowo nad polami płucnymi szmer pęcherzykowy prawidłowy. Układ krążenia: tony serca czyste, miarowe, HR 66/min, BP 120/75 mmHg. Brzuch miękki, niebolesny, bez objawów otrzewnowych. Wątroba i śledziona niewyczuwalne. Perystaltyka zachowana. Neurologicznie bez odchyleń.

Zalecenia i leczenie

Zlecono badania laboratoryjne: morfologia krwi obwodowej z rozmazem, ALT, AST, GGTP, bilirubina całkowita i frakcje, badania w kierunku WZW B i C – HBsAg, anty-HCV. Zalecono unikanie głodzenia, intensywnego wysiłku fizycznego i alkoholu. Omówiono konieczność kontroli wyników. W przypadku pogorszenia objawów lub pojawienia się nowych dolegliwości – pilna konsultacja lekarska.

Wizyta kontrolna (1)

Pacjent zgłosił się z wynikami badań. Utrzymuje się łagodne zażółcenie twardówek, bez nowych dolegliwości. Brak objawów ogólnych, apetyt i samopoczucie dobre.

Badania laboratoryjne:

1. bilirubina całkowita: 3,4 mg/dl, bilirubina wolna (oznaczona przez pacjenta odpłatnie): 3,1 mg/dl
2. ALT, AST, GGTP – w normie
3. morfologia krwi obwodowej z rozmazem – bez odchyleń
4. WZW B i C – ujemne

Badanie przedmiotowe

Stan ogólny dobry. Kontakt słowno-logiczny zachowany. Temp. 36,6 °C. Zażółcenie twardówek utrzymujące się w podobnym nasileniu. Skóra czysta, bez zmian patologicznych. Brzuch miękki, niebolesny, perystaltyka prawidłowa. Pozostałe elementy badania bez zmian.

Zalecenia i leczenie

Podejrzenie zespołu Gilberta. Omówiono łagodny przebieg i samoograniczający się charakter schorzenia. Zasugerowano wykonanie badania genetycznego w kierunku mutacji UGT1A1 celem potwierdzenia rozpoznania. Przekazano informację o braku przeciwwskazań do normalnej aktywności życiowej. Zalecono unikanie głodówek, dużego wysiłku fizycznego, nadmiernego stresu, spożywania alkoholu i niektórych leków (szczególnie NLPZ i statyn). Kontrola w razie nasilenia objawów lub nowych dolegliwości.

Kody ICD-10

Referencje

1. Więcek, S., Jankowska, I., Kwiecień, J., & Liberek, A. (2019). Gilbert's syndrome – diagnostic and therapeutic standard. Standardy Medyczne. Pediatria, 16. 
2. Hartleb, M., Simon, K., Lipiński, M., Drobnik, J., Woroń, J.,  & Rydzewska, G. (2017). Rekomendacje postępowania u chorych z zaburzeniami czynności wątroby i kamicą dróg żółciowych dla lekarzy POZ. Lekarz POZ, 3(4), 225-248.