Choroba Wilsona - co trzeba wiedzieć

Dziękuję serdecznie za zaproszenie do wykładu,bo rzeczywiście temat jest ważny.Na przykładzie choroby Wilsona chciałbymjednak pokazać taki szerszy aspekt diagnostykichorób rzadkich i uważam, żewłaśnie to Państwo jako lekarze POZ-tuw Polsce wykonujecie ogromną pracęi dajecie nam hepatologom szansę nato, żeby taką chorobę zdiagnozować,no a potem właściwie leczyć.Dlaczego to jest ważne teraztym bardziej?Coraz więcej chorób-- choroba Wilsonaod dawna jest skutecznie leczona, alecoraz więcej rzadkich chorób wątrobyjest skutecznie leczona, więc dzięki Państwubędziemy w stanie ratować tympacjentom życie.

Jaka jest skala problemu?Wbrew pozorom choroba Wilsona niejest aż tak bardzo rzadką chorobą,dlatego, że w Polsce mamyokoło tysiąca dwustu pacjentów z tąchorobą.Oczywiście głównie dorosłych, mniej dzieci.Rozpoznajemy trzydziestu, trzydziestu do czterdziestupacjentów rocznie, czyli też jest toduża liczba, porównywalna chyba zPSC.Z chorobą, o której wszyscyPaństwo wiecie.W związku z tym wydajesię, że warto o tej chorobiepamiętać.

A zaczyna się cała historia,cała diagnostyka od stwierdzenia przewlekłego umiarkowanegowzrostu ALAT i ASPAT.Czyli jest to najlepszy wPaństwa rękach test przesiewowy w kierunkurzadkich chorób wątroby, nie tylkow kierunku choroby Wilsona.I jak widzicie Państwo, wielerzadkich chorób wątroby ma bardzo podobnąprezentację.Jest to powiększenie często wątrobylub śledziony.Czasami objawy mogą być rzeczywiścieciężkie pod postacią ostrej niewydolności wątroby,ale to oczywiście jest zarezerwowanedla ośrodków specjalistycznych.Najczęściej jest to wzrost ALAT,wydłużenie czasami INR-u, czasami wzrost bilirubiny,czyli niespecyficzne objawy.

I to jest właśnie wyzwaniedla Państwa, ale i dla nashepatologów również, że nie majakiegoś jednego specyficznego objawu, który bydawał nam szansę rozpoznania tejlub innej rzadkiej choroby wątroby, aczęste choroby wątroby to tylkowłaściwie MAST i HCV w tejchwili.

I oczywiście każde badanie państwazaczyna się od badania podmiotowego, przedmiotowego.Taką słuchawką lekarską już jestUSG i możecie stwierdzić powiększenie wątroby,powiększenie śledziony.

Na dalszym etapie diagnostyki pojawiająsię testy wątrobowe, ale ja mówięto na szczęście, bo oczywiścietradycyjnie uważamy, że ALATy, ASPAty itak dalej powinny być nakońcu diagnostyki, ale przy różnej okazjiPaństwo testujecie właśnie te badaniawątrobowe i ja uważam, że tojest nawet zaleta tego systemu,że te kontrolne badania niekoniecznie zpowodu ewidentnej choroby wątroby Państwowykonujecie, bo od nieprawidłowych wyników ALAT,ASPAT zaczyna się często właśniediagnostyka tych rzadkich chorób.

Ale pamiętajcie Państwo, że jakjuż stwierdzicie odchylenia w ALAT, wtych wartościach ALAT i ASPATto poszukajcie też innych testów wątrobowych,czyli wykonajcie badania w kierunkucholestazy w kierunku niewydolności wątroby, alkoholicznąfosfatazę, gamma GT, czyli całyten zestaw badań, który dla Państwajest oczywiście dostępny.

Ja mówię wszystkim lekarzom iniestety to wydaje się być truizmem,ale nadal my mamy ztym problem, że najważniejsze w naszejkomunikacji, nas hepatologów z innymispecjalnościami jest nazywanie chorób wątroby.Co jest zapaleniem wątroby, cojest niewydolnością, a co jest cholestazą.Ten wspólny język jest kluczowy,bo niewydolność wątroby to bardzo pilnasprawa.Taki pacjent powinien trafić natychmiastdo ośrodka specjalistycznego, ale najczęściej mamydo czynienia po prostu zewzrostem ALAT, ASPAT, czyli z zapaleniemwątroby.

I tutaj pokazuje Państwu, żenie tylko u nas w Polsceczęsto testujemy ALAT, ASPAT.W Finlandii, ta praca właśnie

pochodzi z rejonu Finlandii. Dość często wykonywane są badania, nawet coraz częściej, bo zobaczycie Państwo tutaj na tym diagramie, że ta częstość testowania ALAT, ASPAT wzrasta w ostatnich latach. Coraz częściej testujemy ALAT, ASPAT i najczęściej ten wzrost jest związany z infekcjami, z chorobami onkologicznymi, no, z jakimiś urazami. Wcale nie z chorobami wątroby.

No ale potem już się pojawiają choroby autoimmunizacyjne, pojawia się stłuszczenie wątroby, no i pojawia się również, pojawiają się rzadkie choroby, w tym pojawi się choroba Wilsona.

Czyli najczęściej to będą inne przyczyny wzrostu transaminaz i chcę państwu pokazać tą perspektywę, bo oczywiście rzadko jednak stwierdzamy te choroby wątroby, które, których cechą charakterystyczną jest wzrost ALAT, ASPAT, ale musimy o nich myśleć. Więc mimo tego, że, że częstość w tej masie jakby chorób ze wzrostem transaminaz, częstość rzadkich chorób wątroby jest niska, są one bardzo, bardzo ważne.

I tutaj znowu powołuję się na kolejną pracę z Włoch, która pokazuje u dzieci w wieku 1 do 18 lat, jaka, jakie grupy pacjentów prezentują właśnie ten wzrost transaminaz. Najczęściej to było NAFLD wówczas. Teraz będziemy używać nazwy MAST, ale potem już się pojawia choroba Wilsona i EIH, czyli jednak w tych ośrodkach gastrologicznych, choroba Wilsona i EIH czy kamica pęcherzyka żółciowego pojawiają się już na wysokich miejscach.

Ważne też, żebyśmy operowali właściwą normą. Generalnie mamy złe normy w Polsce, które wynikają z tego, że każde laboratorium sobie przygotowuje własną normę w sposób nieprawidłowy. To, to jest mój długi konflikt z laboratoriami.

Ale pięknie pokazano w badaniu Schwimmera w Stanach Zjednoczonych, że norma, którą ustalono dla populacji amerykańskiej na podstawie pobierania losowo dobranej populacji młodzieży. ALAT, ASPAT jak wykluczono tych z otyłością i nadwagą, to spadła z około sześćdziesięciu na około dwadzieścia pięć. Czyli krótko mówiąc, to grupa kontrolna decyduje o tym, jak wygląda

norma, jak wyglądają wartości normy.Źle dobrana grupa kontrolna, taknajczęściej w naszych laboratoriach to oczywiścienieprawidłowa norma, więc norma jestważna, to jest między innymi publikacja,która, która jest podstawą dotego mojego silnego argumentu, że normylaboratoryjne są zafałszowane.To jest porównanie kilkunastu laboratoriównorm w kilkunastu laboratoriach.Jak wzięto tę samą próbęi-I zmierzono ją w różnych laboratoriach,miała praktycznie takie same wartości.Czyli grupa kontrolna to różnanorma w laboratoriach to zafałszowanie naszych,naszego myślenia o normie.No i oczywiście my jakolekarze POZ-tu, lekarze hepatolodzy, no źleokreślimy, czy to jest wzrosttransaminaz czy nie.A to niewielki wzrost transaminazdecyduje o rozpoznaniu choroby Wilsona.

Czyli znowu przechodząc jakby dotej grupy różnych chorób wątroby, mamyczęste choroby wątroby, te rzadkiez autoagresji, o których Państwo dobrzewiecie AIH, PSC, PBC.No i potem mamy rzadkiechoroby metaboliczne i na szczycie siępojawi choroba Wilsona, bo jąwłaśnie wśród tych chorób obok możehemochromatozy i może czasem niedoborualfa-1 antytrypsyny będziecie rozpoznawać na podstawiewłaśnie wzrostu aktywności aminotransferaz.

Czym jest choroba Wilsona państwowiecie, tylko przypomnę, że jest todefekt białka ATPazy 7B, którawiąże miedź, która dostaje się dohepatocyta i wiąże miedź napoziomie aparatu Goldgiego, błony aparatu Goldgiegopo to, żeby ją wpompowaćdo tego aparatu i wypompować dokanalika żółciowego.Część tej miedzi zwiąże sięz ceruloplazminą jako ta nietoksyczna, krążącamiedź w surowicy, no niewykazuje swoich właśnie efektów, efektów toksycznych.Spadek ceruloplazminy wynika z tego,że jest za mało miedzi, małomiedzi w aparacie Goldgiego, czyliwtedy ceruloplazmina też nie jest syntetyzowanado wiązania z miedzią.

Czyli tak wygląda podstawa jakbychoroby.Natomiast ja się chcę odwołaćwłaśnie do tych europejskich wytycznych.Mamy też stanowisko ekspertów polskie,

które odwołuje się do tych wytycznych.Zostało opublikowane po publikacji wytycznych,chociaż prawie że równolegle i dziękitemu jest pełna spójność, alejest uwzględniona w nich pewna specyfikapolska i dlatego te polskiestanowisko warto, warto również czytać.

I znowu podkreślam, że pierwszymobjawem choroby Wilsona może być przypadkowowykryty wzrost aminotransferaz.To jest jakby kluczowa informacja.

Już u dzieci powyżej pierwszegoroku życia.Najczęściej to są młodzi doroślidwudziesty, trzydziesty rok życia, ale mogąbyć też osoby starsze.

Czyli właśnie na tym etapiediagnozujemy chorobę Wilsona.Jak zdiagnozujemy na tym etapie,to nie dopuścimy do ostrej niewydolnościwątroby, do objawów neurologicznych.Więc to jest bardzo ważne.

Diagnostyka różnicowa chorób wątroby tojest też wyzwanie właśnie w zakresiewzrostu ALAT, ale też pacjenciz chorobą Wilsona mogą mieć poprostu żółtaczkę, niewydolność wątroby.Więc w jednej i drugiejsytuacji diagnostyka różnicowa jest dużym wyzwaniem.

Tutaj podkreśliłem AIH autoimmunizacyjne zapaleniewątroby, rzeczywiście różnicowanie z AIH jestjakby najtrudniejsze, jest kluczowe, alemoże na etapie państwa czy POZ-tuważne jest, żeby po prostupomyśleć o tych chorobach i potemprzekazać ośrodkowi, który odpowiednie badaniawykona.Chociaż niektóre badania to zarazpaństwu pokażę, są do Państwa dyspozycji,a wiele laboratoriów też prywatnych,dysponuje no całkiem dobrym zapleczem diagnostycznym.

Czyli mamy tutaj tę listęróżnych chorób, które wymagają różnicowania zewzględu głównie na wzrost aktywnościALT.

Odwołuję się często do tejnaszej publikacji, gdzie siedemdziesięciu czterech pacjentówz chorobą Wilsona sukcesywnie przychodzącychdo poradni, stąd nie jest tożadna jakaś specjalna selekcja podkątem jakichś objawów.Po prostu wszyscy pacjenci, którzysię zgłaszali, zostali przetestowani pod kątemwystępowania autoprzeciwciał, ale też IgG,czyli takich cech AIH, które nomogą spowodować, że błędnie rozpoznamyAIH zamiast choroby Wilsona, co sięniestety często zdarza i coraz

więcej jest takich opisów również wliteraturze.I zobaczcie Państwo jak częstowystępują autoprzeciwciała w chorobie Wilsona, szczególnieANA.Więc twierdzenie autoprzeciwciał na pewnonie jest podstawą do tego, żebyrozpoznać AIH, wykluczyć chorobę Wilsona.I dlatego zachęcam Państwa, żejeśli nawet diagnozujecie pacjenta w kierunkuAIH, on spełnia kryteria AIH,a takich pacjentów mieliśmy, szukajcie, różnicujciez chorobą Wilsona, bo bardzołatwo pomylić te choroby.Co prawda nigdy nie stwierdzonoprzeciwciał anty-LKM, tych najbardziej specyficznych dlaAIH w chorobie Wilsona, więcto jest może jedna podpowiedź.

Ale wracając do wytycznych europejskich.To jest schemat, to jestdiagram, który pokazuje jakby taki schematdiagnostyczny rysunkowo w kierunku chorobyWilsona.Co jest najważniejsze?Podejrzenie, czyli świadomość, że tomoże być choroba Wilsona.Co jest na drugim miejscu?Wykonanie dwóch badań naraz.Ceruloplazmina i wydalanie miedzi zmoczem, nie tylko ceruloplazminę, którą jestłatwiej oznaczyć.No i szukanie poza wątrobowychcech choroby Wilsona.Jest taka punktacja z Lipska,którą Państwo pewnie znacie też jeszczez podręczników, ale to, cojest nowością w wytycznych europejskich, tegonie uwzględniamy jeszcze w polskimstanowisku.To jest REC relative exchangecopper, czyli taka względna-- wskaźnik względnejwymiennej miedzi, opracowany we Francjii coraz więcej jest literatury pokazującejna dużą czułość, swoistość tego,tego parametru, czyli na jego podstawie,nawet jeśli nie są spełnionetak zwane kryteria diagnostyczne punktacji zLipska, można podjąć decyzję orozpoczęciu leczenia, jeśli wartość REC jestrówna lub przekracza piętnaście procent,ale jeśli punktacja z Lipska spełniakryteria rozpoznania, czyli czterech punktówlub więcej, też można rozpocząć leczenie.

Oznaczenie miedzi w wątrobie jestnadal wyzwaniem w Polsce.My wykonujemy we współpracy zlaboratorium Uniwersytetu Warszawskiego i SGGW tooznaczenie i mieści się gdzieśtam na dalszym końcu powiedzmy sobietego ciągu diagnostycznego.

To jest właśnie ta punktacja

Petera Ferenczy czy punktacja lipska, bow Lipsku uzgodniliśmy jakby tenkonsensus diagnostyczny.Podkreśliłem tu jeszcze raz, wydalaniedobowe miedzi w moczu i ceruloplazmięjako dwa podstawowe parametry dostępnenawet najczęściej dla państwa na podstawiepodstawowej opieki zdrowotnej.Więc warto, warto pamiętać otej, o tej punktacji. Czyli rozpoznanie czterylub więcej punktów.Tam są również cechy kliniczne,o których trzeba pamiętać.Ale często pacjenci wątrobowi nieprezentują innych cech klinicznych, więc pozostająnam niestety tylko pewne badaniabiochemiczne lub molekularne.

Oznaczenie celuloplazminy najczęściej nefelometryczne wwarunkach polskich.I też tutaj zwracam Państwauwagę, że otrzymacie Państwo zakres normyzero piętnaście zero sześć.Według klasyfikacji tej, którą sięposługujemy lipskiej i również według naszegokonsensusu, obniżone poziomy to poziomyponiżej zero przecinek dwa.Czyli nawet jeśli ta normapodawana przez laboratorium jest troszeczkę inna,posługujcie się tymi wskazaniami wytycznychi stanowiska ekspertów.

Celuloplazmin jest białkiem ostrej fazy,może wzrosnąć również w przebiegu infekcji,czyli może wzrosnąć do poziomówprawidłowych u pacjenta z chorobą Wilsona.Pamiętajmy o tym.

Dobowa zbiórka moczu też kolejnebadanie, trudne może technicznie dla pacjenta,no i dla Państwa też.Pamiętać trzeba o wyborze odpowiedniegopojemnika, o odpowiednim ułożeniu tego sposobuzbierania, zbierania moczu.I tu znowu odwołuję siędo normy.Ja ciągle wracam do norm,bo moim zdaniem norma to jestproblem w diagnostyce wielu chorób.Wskazaliśmy w tych naszych wytycznycheuropejskich, że norma dla dorosłych topięćdziesiąt mikrogramów do pięćdziesięciu nadwadzieścia cztery godziny, dzieci do czterdziestu.Ta norma nigdy dokładniej wcześniejw wytycznych się nie pojawiała, aczęsto, jak Państwo zobaczycie, laboratoriapodają normę osiemdziesiąt i stąd wynikana przykład nierozpoznawanie choroby Wilsona,bo nie wchodzi do punktacji lipskiej.Wartość, która według tych norm,które Państwu tutaj podaję jednak klasyfikować

pacjenta na przykład do otrzymaniajednego punktu.Więc norma jest kluczowa wtym, żeby diagnozować każdą chorobę, wtym chorobę Wilsona.

REC.Wspomniałem o REC o tymrelative exchangeable copper.Mamy publikację, która pojawiła siępóźniej po opublikowaniu naszych wytycznych.Niedawno francuska prasa, która pokazujewysoką czułość i specyficzność.I tutaj ten punkt odcięciajest czternaście procent.My przyjęliśmy piętnaście procent.To jest właściwie ten sampunkt odcięcia i to jest bardzoważne, moim zdaniem najlepsza praca,która dokumentuje przydatność właśnie tego parametruw diagnostyce choroby Wilsona.

Ocena mutacji ATP7B.Teraz i Państwo czasami zlecicie,czy prywatnie sobie pacjenci wykonają badania.Często jest to też wyzwaniedla państwa, bo mamy tak zwanywóz, czyli te warianty onieznanej, nieznanej patogenności i nie wiemy,czy na tej podstawie rozpoznaćchorobę Wilsona, czy nie.Oczywiście to wymaga wsparcia, wsparciaekspertów, genetyków, którzy pomogą Państwu wdecyzji o tym, czy napodstawie tych wariantów chorobę Wilsona możnarozpoznać.

Dlaczego mówimy o chorobie Wilsonatak dużo i innych rzadkich chorobach?Bo można ją leczyć.Mamy D-penicillaminę, mamy trientinę czylileki helatujące miedź.Mamy preparaty cynku, siarczan cynkudostępny i tani octan cynku, mniejdostępny i drogi.Trientina jest dostępna w programielekowym dla pacjentów, którzy nie tolerująD-penicillaminy, ale też jest dostępna.Czyli krótko mówiąc mamy no,duży wybór leków.To jest ważne, żeby miećteż różne leki.Dla nas lekarzy to jestważne, ekspertów, dlatego, że daje namszansę wyboru leku zależnie odsytuacji klinicznej, ale też tolerancji danegoleku i czy też jegonietolerancji.

Czyli w podsumowaniu chcę podkreślić,że to wzrost aktywności aminotransferaz jestczęsto tym punktem zwrotnym, tympunktem początkowym diagnostyki choroby Wilsona iwielu innych rzadkich chorób.Ale, że diagnostyka, jakakolwiek diagnostykai chcę to też podkreślam tozawsze, przy każdym wykładzie musiwynikać ze wstępnego ustalenia podejrzenia choroby.To nie jest tak, żerobimy dużo różnych badań i potemsię zastanawiamy, co te badaniaznaczą.Powinniśmy najpierw pomyśleć o chorobach,które podejrzewamy, czyli AIH, chorobie Wilsonai tak dalej.Wykonać badania, potem się zastanowić,na ile dobrze te badania namróżnicują te choroby, bo każdebadanie ma swoją czułość, swoistość.To nie są stuprocentowe badaniawykluczające czy potwierdzające daną chorobę.No i myślę, że tebadania, które Państwu przedstawiłem, są dostępnemoże poza badaniami molekularnymi, now praktyce, w praktyce nawet szpitalii rejonowych i POZ-tu.W związku z tym wielebadań możecie wykonać, możecie wstępnie ustalićtę diagnostykę, możecie wstępnie pewnechoroby wykluczać, ale to ośrodki eksperckiepowinny służyć Państwu pomocą.

Ja się zawsze cieszę ztelefonów, które otrzymuję w sprawie chorobyWilsona, bo wiele osób wie,że to jest choroba, której poświęciłemdużo serca, no nie tylko,nie tylko umysłu, ale i serca.Działa w tej chwili prężnieteż Stowarzyszenie Pacjentów z Chorobą Wilsona.Pani Ania Anioł jest prezesemtego stowarzyszenia, więc jest to teżaktywna grupa pacjentów, którzy naslekarzy wspierają.Przygotowują też odpowiednie webinary, czyliodpowiednie prezentacje.Także będziemy o tej chorobie,myślę dużo mówić i cieszę się,że tu właśnie uzyskałem takąokazję, aby o tej chorobie Państwuprzypomnieć.Dziękuję serdecznie.