Cholestatyczne i autoimmunologiczne choroby wątroby u dzieci – jak rozpoznać w POZ?

Dzień dobry państwu.Dziękuję panu profesorowi Kukli zazaproszenie mnie do tej sesji.I rzeczywiście temat jest bardzoważny.

Profesor Kukla świetnie pokazał Państwujak rozpoznawać AIH i PSC uosób dorosłych.Oczywiście w pediatrii jest szereganalogii, ale są szczególne sytuacje, czyjest specyfika pewna pediatryczna, naktórą zwrócę Państwa uwagę, ale wykorzystamtą wiedzę, którą przed chwiląPaństwo zdobyliście z wykładu pana profesoraKukli.

To, co chcę podkreślić, to,że my jako hepatol-hepatolodzy zajmujemy sięgłównie chorobami rzadkimi, szczególnie wpediatrii.AIH też jest chorobą rzadkąi oczywiście te choroby rzadkie mająbardzo podobną charakterystykę.Mogą mieć-- charakteryzować się powiększeniemwątroby, śledziony, nieprawidłowymi testami wątrobowymi.Czasem przebiegają ciężko, czasem łagodnie,ale nie mają jakiejś jednej charakterystycznejcechy.

Czyli znowu nie mamy żadnychdobrych podstaw takich klinicznych, żeby ustalićwstępne podejrzenie takiej czy innejchoroby.Zwracamy uwagę na testy wątrobowe,czyli wzrost ALAT, wydłużenie INR czywzrost bilirubiny, szczególnie bezpośredni, bote testy ba-- wątrobowe świetnie namcharakteryzują właśnie te choroby.

Ale to, co jako klinicyścipowinniśmy pamiętać i to ci starsi,ale również ci młodzi, kształceniniedawno, że cała nasza diagnostyka zaczynasię od badania przedmiotowego, więcpamiętajmy, że najpierw oceniamy powiększenie wątroby,śledziony, ewentualnie obecność wodobrzusza.

No i USG jest takąsłuchawką lekarską.USG uzupełnia nasze badanie przedmiotowe,czyli możemy bardziej precyzyjnie na przykładocenić, czy śledziona jest powiększona,precyzyjnie ocenić, czy rzeczywiście występuje wodobrzusze,ocenić ewentualne zmiany w miąższuwątroby.

I dalej dopiero pojawiają siętesty wątrobowe, które kierunkują ewentualnie czyrozwijają naszą diagnostykę.Często jednak bywa tak, żezaczynamy od testów wątrobowych i janie mam do nikogo pretensji,jeśli takie badania wykona.Bo oczywiście wzrost ALAT czywzrost bilirubiny bezpośredni może być takimpierwszym sygnałem, że wątroba jestchora.

Tu państwu pokazuję jakby podziałtych rzadkich chorób wątroby, jak mówię,wszystkie praktycznie choroby wątroby pozastłuczeniem niealkoholowym są rzadkie.Czyli mamy cholestatyczne rzadkie chorobywątroby: atrezja, torbiel dróg żółciowych, zespółAlagille'a, PFC.One są rzadkie, ale wswojej sumie, że tak powiem, wszystkichrzadkich chorób spotkamy się napewno z tymi chorobami w naszejpraktyce.Mamy rzadkie choroby w pediatriiz autoagresji to jest AIH iPSC, no i rzadkie metaboliczne.O tych nie będziemy mówili,czyli te dwie pierwsze grupy nasnajbardziej interesują.

I tu przypominam Państwu, żetak jak w hepatologii dorosłych, taki w pediatrii oceniamy wszystkietesty wątrobowe razem, czyli ALAT, AspAT.Fosfataza alkaliczna w pediatrii mamniejsze znaczenie, bo jej wzrost wynikaczasami z obrotu kostnego, czyliz szybkiego wzrostu, dziecka.Bardziej przydatne jest GGTP, oczywiściebilirubinę całkowitą bezpośrednio, oceniamy kwasy żółciowe.Podkreślamy istotną rolę oceny stężeniakwasów żółciowych.Nie zawsze i nie wszędzieten-- to badanie jest dostępne, alejest bardzo przydatne.Pokażę to Państwu za chwilę.

Oczywiście albumina i NRH mówiąnam o syntetycznej funkcji wątroby.Więc ten zestaw badań napoczątek.

I teraz, z czym możemymieć do czynienia u dzie- dziecka,które ma wzrost aktywności ALT?

Może rozwinąć przy okazji cholestazęalbo może dominować.Cholestaza może mieć hepatocytosplenomegalię, możemieć marskość wątroby.Tam, gdzie dominuje hepatosplenomegalia sąto głównie choroby spichrzeniowe.O nich nie będziemy dzisiajmówić.

Cholestazy niemowlęce, czyli cholestazy, tak,z definicji cholestazy, czyli ze wzrostembilirubiny bezpośrednio lub kwasów żółciowych.To macie Państwo szereg różnychchorób, które ujawniają się bardzo wcześniei są największym wyzwaniem dlakażdego lekarza rodzinnego, każdego pediatry czyneonatologa.Tu wskazana jest wyjątkowa czujnośći pokażę Państwu, dlaczego ta czujnośćjest tak, tak potrzebna.

No i we-wreszcie mamy chorobęze wzrostem głównie ALT, czasami zcholestazą, czasami bez, czyli AIHi PSC.Te choroby, o których zachwilę będziemy mówić.

Zacznę od cholestazy niemowlęcej.Jak zwróciłem uwagę państwu wcześniej,to jest największe wyzwanie dla pediatryczy dla lekarza rodzinnego.

Jeśli cholestaza występuje powyżej drugiegotygodnia życia, trzeba wtedy oznaczyć bilirubinębezpośrednią.Jest tendencja oznaczania tylko bilirubinycałkowitej, niestety u niemowląt czy unoworodków, ale powyżej drugiego tygodniażycia myślimy już o cholestazie, czylioznaczamy bilirubinę bezpośrednio.Jeśli ona rośnie powyżej wartościjeden miligram na decylitr, to mamydo czynienia z cholestazą.

Druga rzecz to ocena zabarwieniastolca, właściwie odbarwienia stolca.I to nie jest wcaletakie proste, bo to nie jeststolec biały.Często jest to stolec, jakPaństwo widzicie po prawej stronie, onmoże mieć lekkie, lekko zakoloryzowane,lekki kolor, taki różowawy czylekko żółtawy czy lekko zielonkawyi nadal jest to stolec odbarwiony.Odbarwiony stolec jest sygnałem tego,że może być to cholestaza obardzo niekorzystnym, śmiertelnym przebiegu.

Diagnostyka różnicowa sprowadza się głównieoczywiście do tego tradycyjnego podziału cholest--na cholestazę zewnątrz, wewnątrzwątrobową.Wśród tych cholestaz zewnątrzwątrobowych tomamy właśnie tę słynną atrezję drógżółciowych, tą dominującą naszą chorobęwątrobową, która jest głównym wskazaniem doprzeszczepienia wątroby.Wśród wewnątrzwątrobowych mamy choroby infekcyjne,metaboliczne, szereg genetycznie uwarunkowanych chorób.

Ten podział oczywiście jest przydatny,ale aby lepiej i bardziej szczegółowoocenić cholestazę, dzielimy je względemwzrostu GGTP, bo w pediatrii mamycholestazę ze wzrostem GGTP iz prawidłowym lub niskim GGTP.To są dwie różne grupycholestaz i warto o tym pamiętać.

Czyli tam, gdzie jest wzrostGGTP i cholestaza- I to sądwie różne grupy cholestaz iwarto o tym pamiętać.Czyli tam, gdzie jest wzrostGGTP i cholestaza- To są dwieróżne grupy cholestaz i wartoo tym pamiętać.Czyli tam, gdzie jest wzrostGGTP i cholestaza-Ze wzrostem głównie kwasówżółciowych.No to mamy do czynieniaz atrezją dróg żółciowych, zespołem niedoborualfa-1 antytrypsyny, mukowiscydozą, zespołem Alagille,PFIC-em trzecim, jednym z typów cholestazrodzinnych postępujących.Więc możemy od razu pokazaćjedną grupę cholestaz.

Tam, gdzie kwasy żółciowe rosną,a GGTP jest prawidłowe lub niskie,mamy znowu bardzo długi worekróżnych rozpoznań cholestaz właśnie z tymniskim GGTP.No i mogą być kwasyżółciowe, wręcz niskie czy prawidłowe, cojest rzadkością, jeśli chodzi ocholestazy.I to wskazuje na pewiendefekt zaburzenia syntezy kwasów żółciowych.Więc pięknie te podstawowe testycharakteryzują nam już grupy cholestaz.

No i tutaj widzicie państwogrupę cholestaz z prawidłową aktywnością GGTP.O nich ostatnio bardzo dużomówimy, bo najpierw mieliśmy trzy rodzajecholestazy z PEFC jeden, dwa,trzy.A teraz mamy no długąlistę kolejnych cholestaz, które odkrywamy.Nowe choroby odkrywamy w ciąguostatnich pięciu lat odkryliśmy co najmniejpięć czy sześć nowych chorób.Czyli widać, że jestto duża grupa chorób, często wcześniejnieodkrytych, nieopisanych.I tu przychodzi nam oczywiściez pomocą ostatecznie diagnostyka molekularna, czylito, co mówimy o rzadkichchorobach.Diagnostyka molekularna jest bardzo ważnadla dobrego, prawidłowego rozpoznawania tych chorób.

Mamy wytyczne, które mówią namo tym, jak diagnozować cholestazy iwytyczne NASPGH Amerykańskiego Towarzystwa GastrologiiHepatologii Żywienia Dzieci bardzo dobrze namcharakteryzują no to podejście diagnostyczne.

Tu chcę zwrócić państwa uwagę,że te wszystkie metody, którymi sięposługujemy w internie, czyli rezonansmagnetyczny, MRCP czy ERCP niestety niemają swojej przydatności.Dużą przydatność wykazuje biopsja wątrobyi często się biopsją wątroby rzeczywiścieposługujemy w diagnostyce tych chorób.

I oczywiście no to wymagajuż wysłania do ośrodka specjalistycznego.Dlatego my jako Centrum ZdrowiaDziecka, ale również inne ośrodki specjalistycznegastroenterologiczne w Polsce uważam, żepowinny traktować priorytetowo takich pacjentów.Czy jest pacjent z cholestazą,niemowlę, przewlekłą cholestazą, nie taką, któramija po paru dniach, bojest związana z infekcją, na przykładzakażeniem układu moczowego, bo takteż może być.To wymaga diagnostyki w ośrodkuspecjalistycznym i często właśnie wykonania wyboruodpowiednich badań, wykonania na przykładbiopsji wątroby, właściwej oceny histologicznej.

Trochę inaczej sytuacja wygląda udzieci powyżej pierwszego roku życia.Tam cholestaza może wynikać zkamicy przewodowej.Ona może nie jest częsta,ale w pediatrii też widzimy pacjentówz kamicą przewodową, często wprzebiegu innych hematologicznych chorób, tak jaktalasemia.PSC czy AIH może miećprzebieg cholestatyczny.Jest szereg innych też choróbmiąższowych wątroby, które mogą przebiegać zcholestazą.Rzadko choroba Wilsona, ale jednakmoże przebiegać z cholestazą, niedoborem alfa-1antytrypsyny i tak dalej.Więc też jest to pewnagrupa chorób, może mniej alarmująca, aleteż każda cholestaza wieku powyżejroku powinna jednak zmuszać nas dodiagnostyki, do skierowania w trybiepilnym, no może nie natychmiastowym, jakw przypadku cholestazy niemowlęcej, gdzieoczekuję, że w ciągu doby czydwóch dni otrzymamy informację, żepaństwo macie takiego pacjenta i żeon powinien być dalej przeznas diagnozowany.

I wreszcie autoimmunizacyjne zapalenie wątroby

u dzieci.Tak naprawdę no rzadko widzimyobjawy ze strony jakby samej wątroby.Najczęściej pacjenci są zmęczeni.To jest typowy objaw, prawdadla dorosłych, tak samo dla dzieci.Więc jest jakiś powód, pacjentsię czuje źle, jest jakiś powód,żeby mu ocenić aktywność transaminazALAT, ASPAT potem może wykonać kolejnetesty wątrobowe.Rzadko wystąpi żółtaczka, rzadko widzimycechy marskości prawda, które klinicznie możemyrozpoznać.Więc rzeczywiście tak jest, żezaczyna się diagnostyka od ALAT iASPAT.

I może dobrze, że Państwojesteście tak czujni, bo muszę powiedzieć,że polscy lekarze, ale teżi włoscy są.Są takie systemy medyczne, którechętnie polegają na ocenie aktywności ALAT,ASPAT, często wykonują te oznaczenia.Uważam, że mamy szczęście, żewłaśnie państwo jako lekarze na tejpierwszej linii frontu oznaczacie ALAT,ASPAT we wszystkich takich trudnych, wątpliwychsytuacjach, nawet niekoniecznie, kiedy mamydo czynienia z ewidentną chorobą wątroby.

Oczywiście diagnostyka opiera się nawzroście IGG, na obecności autoprzeciwciał, aleu dzieci mamy niższe miano,więc też posługujemy się troszeczkę innymipunktami odcięcia i wreszcie udzieci małych poniżej piątego, szóstego rokużycia najczęściej AIH przebiega bezwzrostu autoprzeciwciał z prawidłowym IGG, więcjest to choroba z wyzwaniem,z wyzwaniem dla ośrodków specjalistycznych.No i oczywiście biopsja wątrobyw pediatrii jest konieczna.Państwo w internie stosujecie systempunktowy i w niektórych sytuacjach, niewiem czy w Polsce wszyscytak z tego korzystają, ale wniektórych ośrodkach oczywiście przy spełnieniupunktowej, punktowych kryteriów czasami bez biopsjiwątroby AIH jest rozpoznawane.My w pediatrii uważamy, żebiopsja wątroby jest konieczna.

Jakie są inne cechy, któretowarzyszą AIH i w związku ztym mogą zwrócić uwagę napotrzebę diagnostyki w tym kierunku?Najczęściej inne choroby autoimmunizacyjne.To mówił też profesor Kukla,tak?Hormony tarczycy, rzadziej cukrzyca, tak?Cukrzyca typu pierwszego jako autoimmunizacja.Celiakia częściej występuje u dzieciz AIH, więc w celiaki teżczasami widzimy wzrost transaminaz.Czasami musimy różnicować, czy tojest wzrost transaminaz w celiaki, czyto już jest rozwijające sięAIH.Więc na to, na tenproblem zwracam też państwa uwagę.

W diagnozy wzrostu ALT lubmarskości wątroby w pierwszym etapie oczywiściewykluczone są choroby infekcyjne, takiejak HBV i HCV.Tylko że w pediatrii myHBV praktycznie nie mamy dzięki szczepieniom.Jeszcze w internie HBV oczywiściestanowi problem, a HCV zdarza sięnaprawdę bardzo rzadko, więc taknaprawdę te choroby infekcyjne zeszły nadalszy plan.

No i ostatecznie do rozpoznaniakonieczne jest oczywiście, jak mówiłem, wykonaniebiopsji wątroby. PSC znowu, ma najczęściejw pediatrii przebieg bezobjawowy.Może wystąpić żółtaczka lub świąd,zwrócił uwagę na konieczność diagnostyki.Ale najczęściej zaczynamy tak jakw AIH od wzrostu ALT, ASTi GGTP, towarzyszy wzrost GGT.Mniej się posługujemy tutaj alkalicznąfosfatazą, bo ona może wzrosnąć np.W okresie dojrzewania z powoduszybkiego obrotu kostnego.Często oczywiście towarzyszy IBD, stądw IBD kontrolujemy ALATy, ASTy itego lekarze są świadomi.I często obecne są oczywiścieautoprzeciwciała inne ANA, ASMA i ANDe,ANCA.Rozpoznanie oczywiście stawia się wpediatrii, tak jak w internie na

podstawie MRCP, ale też ewentualniebiopsji wątroby, bo mamy też postaćPSC, zajęcie małych kanalików żółciowychwewnątrz-wątrobowych, postać ASC, czy niektórzy tomówią, że to jest takamieszana postać PSC na AIH ina podstawie biopsji wątroby możemyzasugerować właśnie początki, początki PSC, któreobejmuje te mniejsze kanaliki żółciowewewnątrz-wątrobowo.

Czyli w pediatrii nie zawszewidzimy tak ewidentny obraz MRCP jakw internie.

I tu chcę pokazać Państwu,jak ważne jest kierowanie się wzrostemtransaminaz.Bo państwo, jako lekarze rodzinnigłównie na to zwrócicie uwagę igłównie z tym będziecie mieliproblem.Wzrost transaminaz- co z tymzrobić?Tak?Jak podejść do tego pacjenta?

Odwołuję się do publikacji PietraVairo, kolegi z Włoch, który postarałsię usystematyzować jakby podejście dotego wzrostu ALAT.Nie ma tak naprawdę systematycznejwiedzy na ten temat, ale jegopodejście ma swoje dobre podstawy,wydaje mi się.Czyli wzrost może być niewielki,tak do trzech, pięć razy powyżejnormy i wtedy usprawiedliwiona jestobserwacja, ponowna ocena po paru tygodniachczy po miesiącach obserwacja tegopacjenta, nawet bez jakiejś rozszerzonej diagnostyki.Wzrost pięciu do dziesięciu razygórna granica normy, no to jużwzmaga naszą czujność, wymaga diagnostykiróżnicowej, nadzoru nad tym pacjentem.A wzrost powyżej dziesięć razygórna granica normy to wskazanie dopilnej diagnostyki.Oczywiście bierzemy pod uwagę czasutrzymywania się, charakter zmian, inne cechytego wzrostu ALT.

I tu przyjrzyjmy się odstrony wątroby i jak wygląda wzrostaktywności transaminaz?Na co może wskazywać?Najczęściej wskaże na stłuczenie wątrobyniealkoholowe.Potem na AIH, PSC, ewentualniechorobę Wilsona, kamicę pęcherzyka żółciowego, schorzeniao podłożu genetycznym.

Czyli tak wygląda przegląd populacjiwłoskiej dzieci w wieku jeden doosiemnastu lat, które diagnozowano zpowodu wzrostu ALAT.

Jeśli wzrost jest wysoki powyżejdziesięć razy górna granica normy, jakmówiłem wcześniej, wykluczamy też chorobyinfekcyjne.Bierzemy pod uwagę AIH, PSC

już we wstępnym różnicowaniu, bo chorobyinfekcyjne zazwyczaj szybko wykluczymy.Czyli widzicie Państwo, że AIHi PSC pojawiają się jako ważnerozpoznania na tym początkowym etapiediagnostyki różnicowej.

Przy wzroście poniżej dziesięciu razygórna granica normy bardzo często dochodzido normalizacji ALAT.I te dane tutaj statystykiwzięte z różnych publikacji pokazują, żenawet ponad połowa pacjentów znormalizujeALATy i czyli ten wzrost niema swojej ustalonej przyczyny.To byli pacjenci zdrowi idlatego rozszerzanie tej diagnostyki nadmiernie budziwątpliwości.

Ale oczywiście, jeśli parę miesięcyutrzymuje się wzrost ALT, to uważamy,że AIH, PSC jak najbardziejw diagnostyce różnicowej trzeba uwzględnić.

Przypominam Państwu, że niespecyficzny wzrostALT, AST może się kojarzyć zinfekcją dróg oddechowych.RSV Wirus grypy Adenowirus powodująwzrost ALT i AST.Podobnie biegunka ostra rotawirusowa bardzoczęsto daje wzrost ALT, ale tozazwyczaj umiarkowany, niewielki wzrost.

I wreszcie chcę Państwa uwagęzwrócić na to, że biopsja wątrobyprzydaje się w diagnostyce AIH.I to jest główne wskazaniedo biopsji wątroby.Ale tak naprawdę nasza diagnostykaw hepatologii opiera się głównie nabadaniach biochemicznych i na badaniachmolekularnych.Także rola, jakby miejsce biopsjiwątroby zmalało w diagnostyce różnicowej tychpacjentów.

Dlaczego tak ważna jest diagnostykai tak ważna jest wczesna diagnostyka?Bo coraz lepiej i skuteczniejleczymy rzadkie choroby.O leczeniu AIH i PSCmówił profesor Kukla.PSC właściwie nie leczymy, przeszczepiamy.Natomiast oczywiście AIH możemy leczyćnaprawdę skutecznie i mamy cały arsenałleków.Są choroby leczone przy pomocydiety, tutaj wymienione.Cholestazy rodzinne wcześniej były wskazaniemtylko i wyłącznie do przeszczepienia wątroby,teraz od paru lat pojawiłysię nowe leki inhibitory IBAT, którehamują obrót kwasów żółciowych pomiędzyjelitem i wątrobą.I w ten sposób wydajesię nawet, że mogą zmniejszyć liczbęwskazań do przeszczepienia wątroby.Więc mamy, jesteśmy skuteczni, alemusimy dobrze tę chorobę rozpoznawać.

Czyli w podsumowaniu chcę podkreślić,że nieprawidłowe testy wątrobowe mogą stanowićpodstawę do diagnostyki rzadkich choróbwątroby i że cholestaza, a szczególnieniemowlęca, jest zawsze wskazaniem dopilnej diagnostyki.Oznaczajcie Państwo bilirubinę bezpośrednio.Oczywiście diagnostyka opiera się nawstępnym podejrzeniu chorób.Czyli my musimy być świadomi,nie wykonywać cały panel dostępnych badań,ale zrobić sobie listę tychchorób, które bierzemy pod uwagę idiagnozować pod kątem tych rozpoznań,które, które bierzemy w różnicowaniu poduwagę.

Wiele rzadkich chorób można leczyći to jest dobra wiadomość, aod Państwa zależy, czy dacieszansę tym pacjentom, aby zostali poddanileczeniu.

Dziękuję serdecznie.