Cholestatyczne i autoimmunologiczne choroby wątroby – wstępna diagnostyka w POZ i leczenie podtrzymujące.

Witam państwa po przerwie.Kolejna sesja dotycząca chorób wątroby.Pierwszy wykład przedstawię Państwu idotyczy on cholestatycznych, autoimmunologicznych chorób wątroby.Wstępna diagnostyka w POZ ileczenie podtrzymujące.Jak Państwo doskonale wiedzą, nietylko wirusowe zapalenia wątroby czy alkoholowachoroba wątroby, niealkoholowa ma tutajistotne znaczenie, ale również inne chorobyautoimmunologiczne, do których zaliczamy pierwotnestwardniające zapalenie dróg żółciowych, autoimmunizacyjne zapaleniewątroby i pierwotne zapalenie drógżółciowych.

W diagnostyce chorób autoimmunologicznych podstawowąrolę odgrywa określenie miana przeciwciał ibiorąc pod uwagę AIH takąpodstawową, podstawowe znaczenie w diagnostyce maobecność przeciwciał przeciwjądrowych bądź przeciwciałprzeciw mięśniom gładkim, które mówią wtedyo typie pierwszym choroby lubprzeciwciał przeciwko mikrosomalnemu antygenowy-antygenowi wątrobowo-nerkowemu, czyliLKM1, które świadczą nam otypie drugim choroby.

To tylko dla Państwa, bożeby spojrzeć na te slajdy, gdyżjak Państwo się przekonali, ostatniopacjenci wykonują całe zestawy różnego rodzajuprzeciwciał.Czy one są potrzebne, czynie - idą, wykonują blokami, płacącciężkie pieniądze i widzimy, żew przeciw-przypadku typu pierwszego, oprócz przeciwciałprzeciwjądrowych i przeciwko mięśniom gładkichmogą występować jeszcze przeciwciała przeciwaktynowe iprzeciwko rozpuszczalnemu antygenowi wątrobemu-wątrobowemu.Natomiast w przypadku typu drugiegomogą występować jeszcze przeciwciała przeciw antygenowicytozolowemu hepatocytów.

I o ile większość przeciwciałma znaczenie tylko i wyłącznie wdiagnostyce, to mamy takie przeciwciała,które mogą mieć znaczenie prognostyczne, jakwłaśnie choćby to przeciwciało SLA,które widać, że mówi nam ocięższym przebiegu, gorszej rokowaniu upacjentów, gorszej odpowiedzi na leczenie czyprzeciwciała przeciwaktynowe, które mu pokazująsię w młodszym wieku i równieżmówią nam o gorszej odpowiedzina gliko-kortykosteroidy.Przeciwciała, które są rzadko oznaczanemogą mieć działanie prognostyczne to jeszczeprzeciwciała przeciwko receptorowi acjaloglikoproteinowemu teżw tych zestawach w- komercyjnie dostępnychobecne.Nie ma progu odcięcia tychprzeciwciał, ale jak widać one świetniekorelują ze skutecznością leczenia iewentualnym rokowaniem u pacjentów z AIH.

Ale najważniejsze dla Państwa tojak rozpoznać autoimmunologiczne bądź podejrzewać autoimmunologicznezapalenie wątroby u pacjenta, któryprzychodzi do lekarza POZ.No podstawą jest oczywiście określenie

aktywności transaminaz i enzymów cholestatycznych, stężeniabilirubiny, ale to już Państwodoskonale wiedzą.Jeżeli mamy nieprawidłowe wyniki, noto robimy oczywiście inne badania, choćbybadania w kierunku wirusowych zapaleńwątroby, ale jeżeli one wyjdą negatywnie,musimy diagnostykę poszerzyć i państwomogą to zrobić właśnie oceniając mianoprzeciwciał.

I do rozpoznania AIH trzebastwierdzenia przeciwciał przeciwjądrowych albo przeciwko mięśniomgładkich w odpowiednim mianie.Jeżeli takie przeciwciała nie wychodzą,mogą to być przeciwciała przeciwko właśnierozpuszczalnemu rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu bądźmikrosomalnemu antygenowi wątrobowo-nerkowemu.Następnie wykonujemy drugie badanie, jakimjest stężenie immunoglobuliny G albo gammaglobulin.Jeżeli one są również podwyższone,to kolejny krok do rozpoznania autoimmunizacyjnegozapalenia wątroby.Ale jak Państwo widzą, nawetprzy spełnieniu tych wszystkich przesłanek, mymamy tylko podejrzenie AIH, aleostateczne rozpoznanie daje nam histopatologia ijeżeli państwo mają takiego pacjenta,no trzeba go kierować już doopieki specjalistycznej celem wykonania biopsjiwątroby.

Należy szczególną uwagę zwrócić napacjentów, którzy mają już inne chorobyautoimmunologiczne jak chorobę Hashimoto, cukrzycętypu pierwszego RZS czy omawiane jużdzisiaj choroby nieswoiste choroby zapalnejelit, gdyż ta grupa pacjentów jestrównież narażona na zwiększone ryzykoautoimmunologicznych chorób wątroby bądź dróg żółciowych.Wspominam tutaj jeszcze o jednejchorobie, chorobie trzewnej, czyli celiakii, którejrównież dochodzi do zwiększonej częstotliwościwystępowania autoimmunologicznych chorób wątroby i drógżółciowych.

Jaki jest cel leczenia AIH?No wiadomo, normalizacja wskaźników takichjak ALAT, ASPAT, spadek stężenia gammaglobulin czy IgE, zahamowanie progresjichoroby i włóknienia, a celem ostatecznymjest remisja choroby bez koniecznościleczenia i utrzymanie wydolności wątroby, przezco może pacjent rokować dobrzei żyć odpowiednio długo, tak jakzdrowy człowiek.

Leczenie, jakie stosujemy to oczywiścieleczenie przeciwzapalne, immunosupresyjne, w indukcji remisji,ale również utrzymanie stanu remisjijest możliwe właśnie dzięki leczeniu immunosupresyjnemui przeciwzapalnemu.Musimy zapobiegać i leczyć objawyniepożądane jak osteoporoza, zaćma, zakażenie, cukrzycaczy zmiany estetyczne, choćby trądzikna skórze i zapobieganie leczenie powikłańmarskości.Jeżeli mamy już pacjenta zzaawansowanym uszkodzeniem wątroby, takie jak nadciśnieniewrotne, niewydolność wątroby czy rakwątrobowokomórkowy.

I państwo dostają takich pacjentów,którzy są już leczeni.Najczęściej indukcja ma miejsce wgabinetach specjalistycznych bądź w szpitalu wodpowiednim oddziale hepatologii czy gastroenterologii.Natomiast państwo z reguły dostająjuż pacjenta, który ma indukcję włączonąi jest w którymś tygodniuleczenia albo na leczeniu podtrzymującym.

Jak państwo widzą, tak naprawdęleczenie podtrzymujące obejmuje stosowanie sterydu tuw tym przypadku prednizonu wdawce dziesięć miligramów i do tegomoże być dołączona, najczęściej jestdołączana azatiopryna w dawce pięćdziesiąt, stomiligramów bądź merkaptopuryna w dawcemniej więcej o połowę mniejszej odazatiopryny.I należy pamiętać, że toleczenie, które Państwo...Widzą leczenie podtrzymujące.Tak naprawdę możemy sobie szczerzepowiedzieć, ileż jest leczeniem bezterminowym inie powinno być redukowane.I państwo nie powinniście siębać przepisywania kolejnych dawek sterydów.Jeżeli pacjent bierze dziesięć miligramówprednizolonu czy pięćdziesiąt, sto miligramów azatiopryny.

Tak jak wspomniałem, celem jestustąpienie objawów, normalizacja testów laboratoryjnych iustąpienie zmian histopatologicznych, a nietylko ustąpienie, ale wyleczenie pacjenta.

Czy my możemy przerwać leczenie?No oczywiście.Zdarza się, że leczenie możebyć przerwane, ale nie powinno byćto wcześniej niż dwa, czterylata i zawsze po wykonaniu biopsjiwątroby.A więc nie wolno przerywaćleczenia przez wyk-- bez, bez wykonaniabiopsji wątroby i oceniania, czyproces zapalny w wątrobie się toczy,czy nie, bo jak widząPaństwo, że nawet jeżeli mamy remisję,a leczenie trwa dwa lata,to tylko pięćdziesiąt pięć procent osóbpo przerwaniu leczenia będzie miałoremisję na dłuższy okres.

Wiemy wszyscy, że stosowanie tychleków wiąże się z działaniem niepożądanym.A więc jeżeli mają pacjentana prednizonie, trzeba wykonywać okresowe badaniaokulistyczne celem wykluczenia zaćmy, jaskry,azatiopryny, aby ocenić funkcje szpiku, funkcjetrzustki i czynność nerek.Można tutaj badać kontrolnie metabolitytiopuryn.Są one dostępne.Oczywiście nie jest to wkoszyku świadczeń, ale można pacjenta poprosić,jeżeli nam się takie wynikinie podobają.

I działanie uzupełniające.Oczywiście redukcja nadwagi poprzez aktywnośćfizyczną, suplementacja witaminy D i wapnia.Podejrzenie osteoporozy możemy wykluczyć napodstawie densytometrii.I pamiętajmy o szczepieniu tychpacjentów.Jeżeli nie byli szczepieni nawirusowe zapalenie wątroby typu B itypu A.

Jak długo?Tak jak powiedziałem, jest towłaściwie bezterminowe leczenie do ustąpienia chorobyalbo do stwierdzenia nieskuteczności leczenia,ale to już państwo wtedy równieżstwierdzają nieprawidłowe wyniki, wysyłają pacjentado specjalisty.Podobnie Państwa rola ewentualnie ocenywystąpienia efektów ubocznych tego leczenia, bote efekty uboczne mogą wystąpićpo dość długim czasie stosowania tychleków.

I schemat leczenia, jaki mogąPaństwo spotkać to oczywiście podstawowy prednizonz azatiopryną, ale lekiem, którymoże być również stosowany w leczeniuAIH jest budezonid.I widzą Państwo szczególnie jeston przydatny u pacjentów z otyłością,cukrzycą, osteoponią bądź zespołem metabolicznym.I takich pacjentów również Państwomogą mieć i to leczenie równieżjest bezterminowe.

Nie powinno być-- dawka skutecznanie powinna być zmniejszana u tychpacjentów.

Często spotykaną chorobą może nieczęsto, ale wcale nierzadko w Państwapraktyce jest pierwotne zapalenie drógżółciowych, a więc PBC, wcześniej zwanapierwotną marskością żółciową wątroby.

Charakterystyczną cechą jest obecność przeciwciałprzeciwmitochondrialnych i wyraźny wzrost aktywności fosfatazyzasadowej.

Najczęściej, jeżeli jest dobrze rozwiniętata choroba, a więc nie stadiapoczątkowe, mamy typowy zestaw objawówjak świąd skóry, przewlekłe zmęczenie, ajeżeli jest bardziej zaawansowana postaćrównież żółtaczka.

W związku z tym, żemamy coraz lepszą diagnostykę, no corazwięcej pacjentów rozpoznaje się wstadium przedobjawowym.

Pamiętajmy ponownie, podobnie jak wprzypadku AIH o pacjentach szczególnego ryzyka,więc pacjentów z chorobami autoimmunologicznymijak choroba Sjögrena, choroba Hashimoto, twardzinaukładowa RZS.

Ale zwracam tu również szczególnąuwagę na pacjentów z celiakią, gdyżtam zdecydowanie ryzyko rozwoju PBCjest większe niż w populacji ogólnej.

Do rozpoznania nie potrzebujemy biopsjiwątroby.Podstawą rozpoznania jest zwiększona aktywnośćfosfatazy zasadowej i obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnychw mijanie powyżej jeden doczterdziestu.

Pamiętajmy, że my nie leczymysamych przeciwciał.

Te przeciwciała mogą zachodzić wróżnych chorobach i widzimy, że przeciwciałaprzeciwjądrowe mogą występować zarówno wAIH i w PBC, ale jużwidzimy, że częstość przeciwciał AMAw AIH jest zdecydowanie mniejsza niżw PBC i asthma równieżmogą być obecne, ale rzadko wPBC natomiast najczęściej są wAIH.

Pamiętajmy to Państwa oczywiście-- Państwowysyłają takich problematycznych pacjentów do gastroenterologaczy hepatologa o możliwości zespołunakładania, a wtedy taki zespół AIHPBC, no możliwość rozstrzygnięcia ostatecznegodaje biopsja wątroby.

Jakie zatem jest postępowanie lecznicze?Podstawą leczenia u pacjentów zPBC jest zastosowanie kwarsu ursodeoksycholowego wdawce trzynaście, piętnaście miligramów nakilogram masy ciała bez zmniejszania tejdawki w czasie trwania leczenia.

Pozwala to leczenie, jeżeli pacjentzareaguje na to leczenie na powstrzymanieprogresji choroby, nawet redukcję włóknieniai zdecydowanie poprawienie, zdecydowane poprawienie rokowaniau tego pacjenta.

Jeżeli pacjent nie reaguje nato leczenie w drugiej kolejności możemyzastosować kwas obeticholowy, ale jestto leczenie oczywiście specjalistyczne.Podkreślam, żeEee, około dziewięćdziesiąt procent

pacjentów odpowiada na leczenie i po--my chcemy, aby doszło dopoprawy wyników badań laboratoryjnych, opóźnienia progresjichoroby, zmniejszenie stopnia włóknienia, wydłużenieczasu przeżycia.Musimy zmniejszyć świąd skóry.Najczęściej się to udaje ipoprawa stanu ogólnego.

Kryteria, jakie my musimy zastosowaćcelem oceny skuteczności tego leczenia tomogą być kryteria barcelońskie, któremówią nam, jeżeli fosfataza, spadao ponad czterdzieści procent wartościwyjściowej bądź kryteria paryskie, które Państwowidzą, oceniają odpowiednio odpowiedni spadekASPAT, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny.

Druga choroba dotycząca dróg żółciowych,która o dziwo ma podłoże autoimmunologiczne,ale o dziwo częściej dotyczymężczyzn, to pierwotne stwardniejące zapalenie drógżółciowych.Jest to choroba, która występujez częstością około sześć do szesnastuna sto tysięcy.I widzą Państwo, że szczególnienarażoną, grupą pacjentów na wystąpienietej choroby to są pacjenciz nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit, boaż dwie trzecie do trzechczwartych pacjentów z tej grupy mapierwotne stwardniejące zapalenie dróg żółciowych.

Najczęstsze objawy PSC to przewlekłezmęczenie, świąd skóry, a w bardziejzaawansowanych postaciach żółtaczka.Jeżeli mamy zaawansowaną postać wzwiązku ze zwężeniem-- zwężeniami dróg żółciowychmoże dochodzić do nawracających zapaleńdróg żółciowych, a zaawansowana postać zwiększaryzyko rozwoju raka z drógżółciowych.

I wydaje się, że wielepacjentów właśnie, u których występuje pierwotnestwardniejące zapalenie dróg żółciowych, wymagatutaj działania naszego endoskopowego, gdyż toryzyko rozwoju u nich choroby,jaką jest colitis ulcerosa jest duże.Może ono przebiegać bezobjawowo, awykryte może być tylko właśnie wdziałaniu endoskopowym.A więc każdy pacjent zPSC powinien być wysłany do gastrologacelem oceny endoskopowej jelita grubego.

I tak jak PBC iAIH, PSC może współistnieć z innymichorobami autoimmunologicznymi.Te choroby są podobne jakw przypadku tych poprzednich dwóch chorób.I pamiętajmy również, że okołopiętnaście procent pacjentów z PSC mazespół nakładania z autoimmunologicznym zapaleniemwątroby.

Niestety PSC jest chorobą postępującą,z czasem rozwija się marskość iwidzimy, że ogólnie czas przeżyciaod rozpoznania do śmierci to jestokoło dwadzieścia lat, a wprzypadku cięższego przebiegu chorzy wymagają transplantacjiwątroby już nawet po trzynastulatach, a więc wymagają oni rzeczywiścieścisłego nadzoru.

Pamiętajmy, że u pacjentów zPSC rośnie nie tylko ryzyko rakadróg żółciowych, ale również ryzykoraka jelita grubego.I to ryzyko wzrasta pięciokrotnie,ale niezależnie od występowania u tychpacjentów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

A więc pamiętajmy PSC torak dróg żółciowych, ale również rakjelita grubego i szczególnie ryzykowystąpienia skąpoobjawowej choroby nieswoistej zapalnej jelit.

Jak rozpoznajemy to badanie?

W badaniach biochemicznych typowe cechyuszkodzenia wątroby, cholestazy, zaburzenia immunologiczne wpostaci zwiększenia gamma globulin, stężeniaimmunoglobuliny G, immunoglobuliny M.Mogą występować przeciwciała, które sązupełnie nieprzydatne w diagnostyce tej chorobyi-i nieswoiste dla tej choroby.

Natomiast podstawą w rozpoznaniu PSCjest rezonans dróg żółciowych, który ujawnianam nieregularność w nam przemiennezwężenia i poszerzenia w obrębie wewnątrzi zewnątrz wątrobowych dróg żółciowych.Są to zwężenia odcinkowe, takjak paciorki różańca najczęściej przypominają tedrogi żółciowe.I to jest badanie podstawowedo rozpoznania PSC.

Biopsja u tych pacjentów niejest nam potrzebna.Ona może potwierdzić, ale najczęściejnie jest potrzebna w ocenie iw diagnostyce tej choroby.Musimy ją stosować w przypadkuwątpliwości choćby tego zespołu nakładania zautoimmunizacyjnym zapaleniem wątroby.

Czy istnieje leczenie skuteczne?

Nie istnieje skuteczne leczenie wtej chorobie.Nie reaguje ona na lekiimmunosupresyjne ani na sterydy.Pomocny wydaje się tu kwasursodeoksycholowy, ale badania wykazały, że oile poprawia życie pacjentów,quality of life pacjentów, to jednaknie wydłuża życia i niezmniejsza ryzyka progresji choroby i rozwojuraka wątrobowokomórkowego.Stosujemy ten kwas ursodeoksycholowy wnieco większych dawkach niż u pacjentówz PBC.Jak Państwo widzą piętnaście dwadzieściamiligramów na kilogram masy ciała.

U osób z nawracającym zapaleniembakteryjnym dróg żółciowych bądź ze schyłkowąniewydolnością wątroby, bądź u osóbz wydolną wątrobą.Ale jeżeli mamy uporczywy świądskóry, oporny na jakiekolwiek leczenie, takiegopacjenta już Państwo mogą nakierowywaćna przeszczepienie wątroby, a więc jestto po-potencjalny kandydat do przeszczepieniawątroby jeszcze przed stadium marskości wątroby. Gdyżno taki pacjent może rokowaćlepiej po przeszczepieniu wątroby niż pacjentz zaawansowaną marskością.Pamiętajmy, że jest to jednaz chorób, która po przeszczepieniu niestetywiąże się z ryzykiem nawrotuw przeszczepionej, wątrobie.

Jakie jest monitorowanie?

Zaleca się u pacjentów stabilnychoznaczanie co sześć-dwanaście miesięcy stężenia bilirubiny,albuminy, aktywności transaminazy fosfatazy zasadowej,no i oczywiście oceny wydolności koagulacyjneji liczby płytek krwi.Zaleca się monitorowanie włóknienia wpostaci nieinwazyjnej, choćby w postaci fibroskanu.Konieczna jest profilaktyka pierwotna, jeżeli

jest marskość wątroby, krwawienia z żylakówprzełyku czy innych powikłań.

I pamiętajmy, że tutaj przyzaburzeniach wydzielania żółci, przypływu żółci możedochodzić do zaburzeń osteoporetycznych, awięc trzeba tutaj wykonywać badania wkierunku oceny, czy dojdzie doosteoporozy, osteopenii.Takie badania powinno się wykonywaćraz na dwa-cztery lata u tychpacjentów.

Ryzyko nowotworów, jak już wspomniałem,zdecydowanie wzrasta.

W celu zmniejszenia czy nadzorunad ryzykiem raka, dróg żółciowychbądź raka pęcherzyka należy wykonywaćUSG.

Jeżeli występują polipy pęcherzyka żółciowego,należy taki pęcherzyk usunąć.

Wykonuje się kolonoskopię u takichpacjentów, jeżeli, mają PSC iwrzodziejące zapalenie jelita grubego.Wykonuje się ją co rok,gdyż ryzyko raka wzrasta zdecydowanie, jakpowiedziałem, u tych pacjentów, aszczególnie z pacjentów z wrzodziejącym zapaleniemjelita grubego.

Natomiast u pacjentów, aby ocenićprogresję choroby w drogach żółciowych, wykonujemyrezonans dróg żółciowych co dwanaście-dwadzieściacztery miesiące.

Niektórzy również postulują wykonanie antygenunowotworowego CA19-9 co sześć-dwanaście miesięcy jakobadania przesiewowego w kierunku rakadróg żółciowych.

Musimy również pacjentowi wytłumaczyć, żePSC to już czynnik ryzyka rakadróg żółciowych.Ale jeżeli pacjent dodatkowo pali,nadużywa alkoholu, alkoholu i miał polipyalbo dysplazję w jelicie grubym,jest powyżej pięćdziesiątego roku życia, toryzyko raka dróg żółciowych jeszczenam dramatycznie bardziej rośnie w porównaniudo pacjentów bez tych obciążeń.

I na koniec kilka slajdówna temat kamicy dróg, żółciowych.Pamiętajmy i kamicy pęcherzykowej.

Pamiętajmy, że mamy wiele czynnikówryzyka rozwoju kamicy żółciowej, które tutajsą przedstawione i postępowaniem zwyboru.Jeżeli jest to objawowa kamicaalbo zapalenie pęcherzyka żółciowego jest chirurgia.Ale jeżeli mamy przeciwwskazania, przeciwwskazaniado operacji, możemy, jeżeli to sązłogi chore, sterolowe, nie uwapnioneponiżej dziesięciu milimetrów, zastosować leczenie kwasemurso-deoksycholowym, mniej więcejprzez rok i ocenić, czy dochodzido zmniejszenia rozmiaru tych złogówbądź ich rozpuszczenia.

Jeżeli leczenie to jest nieskuteczne,odstępujemy od tego leczenia.

Widzą Państwo tutaj stosujemy kwasurso-deoksycholowy w dawce ponad pięćset miligramówna dobę, a więc dawkaminimalna to tak jak powiedziałem pięćsetmiligramów.

Kwas urso-deoksycholowy może być przydatnyw leczeniu prewencji nawrotów kamicy żółciowejzarówno dróg żółciowych.Szczególnie dotyczy to pacjentów szybkotracących masę ciała bądź leczących sięanalogami somatostatyny.O tych też, o tymteż już dzisiaj wspominałem.

Pamiętajmy, że u pacjentów, uktórych dochodzi do gwałtownej utraty masyciała, a więc od schudzającychsię albo po chirurgii bariatrycznej, mymusimy zastosować odpowiednią dawkę kwasuurso-deoksycholowego przez odpowiedni czas.Minimalna dawka to pięćset miligramów,optymalnie to siedemset pięćdziesiąt miligramów iwidzimy, że chudnięcie ponad półtorakilograma na tydzień zwiększa ryzyko rozwojukamicy żółciowej ponad trzykrotnie.

Ale chciałem zwrócić uwagę najeden aspekt, mianowicie taki, że dopierodwa lata po ustabilizowaniu sięmasy ciała, ryzyko rozwoju kamicy przewodowejczy kamicy żółciowej, zrównasię z tym ryzykiem w populacjiogólnej.A więc my powinniśmy leczeniekwasem urso-deoksycholowym stosować przez te dwalata po od nagłego początkuutraty masy ciała.Dziękuję bardzo.