Rola mesalazyny w leczeniu WZJG

Dzień dobry, ja nazywam sięAleksandra Skwarek, a w studiujest ze mną pan profesor JarosławDaniluk.Witam serdecznie.Dzień dobry państwu.

Pan profesor jest specjalistą choróbwewnętrznych i gastroenterologii.Pracuje na co dzień wKlinice Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych UniwersytetuMedycznego w Białymstoku.Pełni również funkcję konsultanta wojewódzkiegow dziedzinie chorób wewnętrznych.

Tematem dzisiejszego spotkania będą nieswoistechoroby zapalne jelita.Pierwsze pytanie do pana profesoradotyczy diagnostyki.Wiemy, że jeżeli chodzi onieswoiste choroby zapalne jelit, to częstośćjest wzrastająca.Jest tego coraz więcej, zwłaszczateż wśród osób młodych.Pytanie, w jaki sposób właściwiediagnozować te choroby i co należyoznaczać w warunkach POZ?

Tak, jest to bardzo istotnyproblem.W ostatnim czasie obserwuje sięwzrost zapadalności na tą chorobę.Według najnowszych wytycznych epidemiologicznych wPolsce ponad siedemdziesiąt trzy tysiące osóbchoruje na wrzodziejące zapalenie jelitagrubego.Co powinien zrobić lekarz wpodstawowej opiece zdrowotnej, aby prawidłowo rozpoznaćtą chorobę?

Przede wszystkim po zebraniu wywiadupowinien już mieć pierwsze podejrzenia.Najczęstszym objawem wrzodziejącego zapalenia jelitagrubego jest biegunka z obecnością świeżejkrwi w stolcu.Objawom tym może towarzyszyć bólbrzucha, naglące parcie na stolec, stanypodgorączkowe czy też gorączka, spadekmasy ciała, objawy pozajelitowe.W sporadycznych przypadkach, w przypadkuzajęcia wyłącznie odbytnicy, pacjenci paradoksalnie czasamimogą mieć zaparcia.

W badaniach laboratoryjnych lekarz POZpowinien oznaczyć morfologię krwi obwodowej itutaj najczęściej mamy, obserwujemy niedokrwistość.Ponadto należy ocenić gospodarkę żelaza,stężenie białka C reaktywnego.

Bardzo popularnym markerem w ostatnimczasie jest kalprotektyna.Jest to rzeczywiście swoisty markerstanu zapalnego w obrębie okrężnicy.Przyjmuje się, że taki punktodcięcia powyżej dwustu pięćdziesięciu mikrogramów nagram świadczy o intensywnym staniezapalnym w obrębie jelita grubego.Natomiast to nie zwalnia nasz konieczności wykonania badania endoskopowego ipobrania bioptatów.Na podstawie stężenia samej kalprotektynynie możemy rozpoznać wrzodziejącego zapalenia jelitagrubego.

W badaniu endoskopowym najczęściej charakterystycznejest to, że zmiany mają charakterciągły, czyli zaczynają się odbytnicy i proksymalnie podążają do okrężnicy.Najczęściej są to obrzęk zaczerwienieniebłony śluzowej, zatarcie rysunku naczyniowego, krwawieniasamoistne czy też kontaktowe, nadżerkibądź też w cięższych przypadkach owrzodzenia.Stąd zresztą nazwa wrzodziejące zapaleniejelita grubego.

Proces diagnostyczny nie powinien pominąćrównież diagnostyki różnicowej innych jednostek chorobowych,które mogą imitować wrzodziejące zapaleniejelita grubego.Chodzi mi tu głównie ochoroby infekcyjne, czyli zapalenie toksynotwórczym szczepemClostridioides difficile, zakarzenie salmonellą, shigellą,Campylobacter czy też Entamoeba histolytica.

Kolejnym badaniem, tym razem radiologicznym,

które może zlecić lekarz podstawowej opiekizdrowotnej, jest USG przezbrzuszne zdokładną oceną jelit.My do tej pory niedocenialiśmy zalet tego badania, ale właśniedzięki USG z dokładną ocenąjelit możemy w nieinwazyjny sposób prześledzićzasięg i nasilenie zmian zapalnychw obrębie jelita.

W takim razie załóżmy, żenasz pacjent już wychodzi z rozpoznaniemcolitis ulcerosa.W jaki sposób leczyć takieświeżo rozpoznane zapalenie, wrzodziejące zapalenie jelitagrubego?

Przede wszystkim powinniśmy zacząć odtego, że my nie znamy czynnikaetiologicznego tej choroby.W związku z tym niejest możliwe leczenie przyczynowe.My nie potrafimy wyleczyć tejchoroby, potrafimy tylko wprowadzić pacjenta wremisję.I właśnie to jest naszgłówny cel uzyskanie, a następnie podtrzymanieremisji klinicznej, czyli ustąpienie objawóworaz remisji endoskopowej, czyli wygojenie zmianmakroskopowych w kolonoskopii.Coraz częściej postuluje się, żetakim nadrzędnym celem powinno być równieżuzyskanie remisji histologicznej, czyli wygojeniezmian mikroskopowych.

Generalnie rodzaj zastosowanej terapii zależyod nasilenia objawów, od lokalizacji chorobyi dotychczasowego przebiegu wrzodziejącego zapaleniajelita grubego.Tutaj chciałbym podkreślić, że większośćchorych z tą właśnie jednostką chorobowąma przebieg łagodny bądź teżumiarkowany i w tych przypadkach najczęściejwystarczy zastosowanie takich klasycznych leków,do których zaliczamy przede wszystkim mesalazynę.Jest to najczęściej pierwszy ipodstawowy lek u pacjentów z wrzodziejącymzapaleniem jelita grubego.Dość powiedzieć, że w pierwszymroku od rozpoznania ponad dziewięćdziesiąt procentpacjentów przyjmuje właśnie mesalazynę.

Jak ją przyjmować, w jakichdawkach?To jest właśnie bardzo istotnepytanie.W przypadku zajęcia wyłącznie odbytnicynależy podawać mesalazynę miejscowo w postaciczopków jeden gram na dobę.Jeżeli zajęta jest odbytnica ijesica, wtedy powinniśmy stosować wlewki odbytniczez mesalazyny w dawce conajmniej 1 gram na dobę.Natomiast jeżeli zajęta jest lewapołowa okrężnicy albo rozległa postać wrzodziejącegozapalenia jelita grubego, czyli całookrężnica,to najskuteczniejsze jest leczenie skojarzone.Podajemy mesalazynę doustnie i miejscowo.I tutaj warto zaznaczyć, żezalecaną dawką mesalazyny w leczeniu indukcyjnymjest dawka czterech gramów nadobę.

Poważnym, kolejnym istotnym pytaniem, zktórym borykają się często lekarze podstawowejopieki zdrowotnej, jest to, kiedypowinniśmy zredukować dawkę indukcyjną na dawkępodtrzymującą po uzyskaniu remisji.W badaniu klinicznym Impact porównanowłaśnie zastosowanie różnych dawek i różnegoczasu stosowania mesalazyny w postacigranulatu czy też tabletek o przedłużonymdziałaniu i oceniono ryzyko wystąpieniazaostrzenia dolegliwości u pacjentów z wrzodziejącymzapaleniem jelita grubego o przebiegułagodnym czy też umiarkowanym.I wykazano, że stosowanie mesalazynyw dawce indukcyjnej-Przez okres ponad sześciumiesięcy wiązało się z istotniestatystycznie mniejszym ryzykiem ponownego zaostrzenia chorobyniż w przypadku krótszego stosowaniamesalazyny, czyli między trzema a sześciomamiesiącami.A ten efekt był szczególniewidoczny wtedy, kiedy dawka dobowa mesalazynywynosiła co najmniej cztery gramy.

Jeżeli pacjent ma bardziej nasiloneobjawy, wtedy możemy zastosować oczywiście glikokortykosteroidysystemowe podawane doustnie czy teżw ciężkim zapaleniu jelita grubego- dożylnie.

Pamiętajmy również o budesonidzie MMX,czyli steroidzie o zmodyfikowanym sposobie uwalniania.On jest pozbawiony działań ogólnoustrojowych,charakterystycznych dla steroidów, a posiada tesame właściwości przeciwzapalne.

Nie zapominajmy również o lekachimmunosupresyjnych, ponieważ tiopuryny są nadal podstawowymlekiem do podtrzymania remisji upacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.

Jeśli natomiast lekarz podstawowej opiekizdrowotnej nie, nie radzi sobie zuzyskaniem remisji u pacjenta, czylipacjent jest oporny na konwencjonalne metodyterapii albo ma po prostuciężką postać wrzodziejącego zapalenia grubego, topowinien skierować takiego chorego dospecjalisty, do gastro-- gastroenterologa.Ponieważ my obecnie dysponujemy wielomaskutecznymi formami terapii, tak zwanymi terapiiukierunkowanej molekularnie.Chodzi mi tutaj o lekibiologiczne, czy też leki małocząsteczkowe.

Wracając jeszcze do mesalazyny.Wiemy, że jest dużo preparatówdostępnych na rynku.Czy w ogóle są jakieśróżnice między tymi preparatami i czymożemy kierować się dowolnymi kryteriamiprzy rekomendowaniu pacjentowi konkretnego preparatu?

Rzeczywiście dostępne na polskim rynkupreparaty mesalazyny, doustne preparaty mesalazyny wykazująpewne różnice.Te różnice wynikają przede wszystkimz dawki leku, z jej postaci,czyli granula, czy też tabletkaoraz z miejsca uwalniania.

Właśnie biorąc pod uwagę miejscei sposób uwalniania, preparaty mesalazyny możemypodzielić na te, które mająopóźnione uwalnianie zależne od pH orazuwalnianie przedłużone, czyli w całymjelicie.

W przypadku tego opóźnionego uwalnianiazależnego od pH, korzysta się ztego faktu, że występują różnicew pH w przewodzie pokarmowym ita tabletka rozpuszcza się, uwalniamesalazynę zwykle w miejscu, gdzie tepH jest wyższe, czyli wkońcowym odcinku jelita krętego i wokrężnicy.Natomiast pH w obrębie jelitmoże zmieniać się pod wpływem wieluczynników, takich jak mikrobiota jelitowa,stosowanie pokarmu czy też przyspieszony pasażjelitowy.Jeżeli te pH w okrężnicybędzie zbyt niskie, to może towpłynąć niekorzystnie na rozpuszczanie sięleku i uwalnianie mesalazyny.

Z kolei preparaty o przedłużonymuwalnianiu polegają na tym, że mesalazynauwalnia się od dwunastnicy ażdo odbytnicy równomiernie i proces tenjest niezależny od panującego wewnątrzpH.

Przepisując lek pacjentowi preparat mesalazyny,lekarz podstawowej opieki zdrowotnej powinien zwrócićjeszcze uwagę na wskazania refundacyjnei rejestracyjne dla danego preparatu, ponieważtutaj występują różnice pomiędzy poszczególnymipreparatami i nie w każdym przypadkustosowanego jednego z preparatów mesalazyny,który ma określone wskazania refundacyjne, będąone w przypadku kolejnego preparatu,czyli pacjent może nie dostać refundacjina ten lek.

W takim razie kolejne pytanie,czy możemy dowolnie zmieniać preparaty zjednego na drugi w trakcieleczenia?Czy może to skutkować zaostrzeniemchoroby?

Generalnie pacjenci z wrzodziejącym zapaleniemjelita grubego bardzo niechętnie zmieniają preparatymesalazyny, są do nich przyzwyczajeni,tym bardziej jeżeli na tym właśniepreparacie uzyskali remisję kliniczną.

Jednak sytuacja życiowa na obecnymrynku farmaceutycznym w Polsce niejako samawymusi już niedługo zmianę takiegopreparatu.Dlaczego?

Ponieważ jedna z firm farmaceutycznychzdecydowała o zaprzestaniu produkcji i dystrybucjiproduktu leczniczego.Chodzi tutaj o produkt Asamax,który był dominującym preparatem mesalazyny wPolsce.Ten lek będzie refundowany tylkodo końca grudnia tego roku.Po tym czasie będzie ondostępny pełnopłatnie, ale tylko i wyłączniedo wyczerpania zapasów.Potem go nie będzie.W związku z tym pacjenci,

którzy przyjmowali ten preparat, będą postawieniprzed dylematem, jaki preparat wybrać.

I tu jest ogromna rolalekarzy, nie tylko gastroenterologów, ale równieżlekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, żebywskazać, żeby pomóc pacjentowi w wyborzeoptymalnego preparatu mesalazyny.

Jak, w jaki sposób tozrobić?

Oprócz tych czynników, o którychmówiłem, czyli różne dawki leku, różnysposób uwalniania czy też postaćleku, bardzo ważne jest również uwzględnieniepreferencji pacjenta, bo to onbędzie ten lek przyjmował.

Musimy przede wszystkim zadać sobiepytanie, w jakim stopniu pacjent będziestosował się do naszych zaleceńlekarskich.To znaczy, czy on tenlek będzie przyjmował?Ponieważ jak wskazują dane literaturowe,nawet sześćdziesiąt procent pacjentów w remisjiz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubegonie stosuje się do zaleceń lekarskich.

I tutaj korzystne może byćzastosowanie preparatów mesalazyny, które można podaćjednorazowo, szczególnie u osób młodych,osób aktywnych zawodowo, osób uczących się,które często mogą pomijać tedawki, a jeżeli przyjmą ten lekraz z rana, to napewno go nie zapomną.

Natomiast tutaj musimy również zwrócićuwagę na to, że przyjęcie lekuraz dziennie wiąże się zezastosowaniem wysokiej dawki leku.Czyli w przypadku leczenia indukcyjnego,jeżeli będą to tabletki, to pacjentbędzie musiał przyjąć od czterechdo ośmiu tabletek jednorazowo.Jest to duża ilość iaby zniwelować ten problem korzystne możebyć zastosowanie mesalazyny w granulacieo przedłużonym uwalnianiu, ponieważ ten preparatakurat zawiera wysoką dawkę mesalazyny,a oprócz tego jego wchłanianie przewodziepokarmowym jest niezależne od pH.Czyli te zmiany ewentualne dobowepH nie będą wpływały na jego

uwalnianie. Pan profesor wspomniał o remisji.Wiemy, że pacjenci muszą kontynuowaćleczenie.Natomiast w jaki sposób, wjakiej dawce i jak długo upacjentów, z, u których osiągniętazostała remisja?

Podstawowym warunkiem utrzymania remisji jestnieprzerwane przewlekłe przyjmowanie leków, które sądedykowane do wrzodziejącego zapalenia jelitagrubego.A mesalazyna jest właśnie podstawowymlekiem, który przyjmuje zdecydowana większość pacjentów.Dlatego ten lek należy przyjmowaćprzewlekle, nieprzerwanie.

W przypadku zapalenia wyłącznie odbytnicy,jeżeli uzyskaliśmy remisję przy użyciu mesalazyny,to możemy kontynuować preparaty mesalazynyw czopkach.Możemy zredukować ewentualnie dawkę dotrzech gramów na tydzień, czyli trzyrazy po jednym czopku wciągu tygodnia.

W przypadku zajęcia lewej połowyokrężnicy optymalne jest stosowanie preparatu doustnegoi miejscowego, a przy rozległymzapaleniu odbytnicy, okrężnicy, przepraszam, z rozległymzapaleniem okrężnicy należy zastosować mesalazynędoustną i zalecaną dawką mesalazyny doustniew leczeniu podtrzymującym jest dawkadwóch gramów na dobę.

Kolejnym wskazaniem do stosowania mesalazynybez ograniczeń czasowych, czyli przewlekle, jestdziałanie chemoprewencyjne zapobiegające rozwojowi rakajelita grubego.Bo musimy pamiętać o tym,że wrzodziejące zapalenie jelita grubego predysponujedo rozwoju raka jelita grubegoi liczne metaanalizy potwierdziły, że przewlekłestosowanie mesalazyny redukuje ryzyko rozwojudysplazji czy też raka jelita grubego,ale jest to efekt dawkozależny.Takie korzystne działanie mesalazyny występujewtedy, gdy dawka tego leku wynosico najmniej jeden i dwiedziesiąte grama na dobę.

Dziękuję bardzo- za odpowiedzi nawszystkie moje pytania.To było bardzo, myślę zwięzłekompendium wiedzy.Dziękuję bardzo.Dziękuję serdecznie pani dziękuję Państwu.Dziękujemy.