Diagnostyka i eradykacja Helicobacter pylori.

Dzień dobry państwu.Rzeczywiście temat zakażenia Helicobacter pylorijest bardzo gorącym tematem i znim często spotykają się lekarzepodstawowej opieki zdrowotnej.

Ja w moim dzisiejszym wystąpieniubędę bazował na dwóch najnowszych wytycznychdotyczących zakażeń, diagnostyki i leczeniazakażenia.To są wytyczne polskie, któreukazały się w ubiegłym roku, aktórych mam przyjemność być współautoremoraz wytyczne europejskie Maastricht 6, któreukazały się przed dwoma laty.

Krótko powiem o epidemiologii ikonsekwencjach zakażenia Helicobacter pylori.Kogo należy testować w kierunkuzakażenia oraz jak skutecznie leczyć ipodsumuję moje wystąpienie takim algorytmemdiagnostyczno-terapeutycznym w praktyce codziennej lekarza podstawowejopieki zdrowotnej.

Szanowni Państwo, według metaanaliz bakteriąHelicobacter pylori zakażonych jest około czterdzieścicztery procent populacji na świecie,co globalnie daje ponad trzy miliardyosób zakażonych tą bakterią.Jest to najczęstsza infekcja bakteryjnau ludzi.Oczywiście istnieją duże różnice geograficzneczy też demograficzne.Częściej chorują osoby w krajachrozwijających się, częściej osoby dorosłe, aleproblem jest na pewno duży.W Polsce, zauważcie państwo, chorujeaż dwie trzecie populacji.Korzystnym zjawiskiem obserwowanym w ostatnimokresie jest spadek częstości zakażenia ina przestrzeni ostatnich czterech dekadten spadek wynosi około piętnaście procent.Ktoś mógłby powiedzieć, że piętnaścieprocent to niedużo, ale w skaliglobalnej jest to kilkaset milionówosób bez zakażenia.

Chciałbym podkreślić, że w większościprzypadków zakażenie Helicobacter pylori nie boli.Większość, osiemdziesiąt procent pacjentów niema żadnych objawów ani powikłań zakażenia.Natomiast pamiętajmy, że Helicobacter pyloripowoduje zapalenie błony śluzowej żołądka ukażdej zakażonej osoby.Dodatkowo u części osób tojest związane z wieloletnią bakterii zczynnikami genetycznymi czy też zodpowiedzią immunologiczną gospodarza, rozwija się dyspepsja,choroba wrzodowa czy też tennajbardziej niepokojący, naj-- najgorszy scenariusz, czylirak żołądka bądź też chłoniaktypu MALT.

Na świecie rocznie rozpoznaje sięokoło jednego miliona nowych przypadków rakażołądka.Helicobacter pylori odpowiada za okołodziewięćdziesiąt procent z nich.To dlatego Światowa Organizacja Zdrowiaokreśliła Helicobacter pylori jako karcynogen pierwszejkategorii i liczne metaanalizy wykazały,że eradykacja Helicobacter pylori zmniejsza ookoło czterdzieści pięć procent ryzykorozwoju raka żołądka.

Natomiast ja chciałbym Państwu odrazu powiedzieć, że Polska nie należydo krajów o wysokiej zapadalnościna raka żołądka.Także w Polsce nie obowiązująjakieś zasady, abyśmy masowo testowali nasząpopulację i ewentualnie leczyli.Takich zaleceń absolutnie nie ma.Ponieważ, jak wspomniałem, Helicobacter pylorizawsze powoduje zmiany zapalne.

To według najnowszych wytycznych, zarównopolskich, jak i europejskich, zapalenie błonyśluzowej wywołane przez Helicobacter pylorijest uważane za chorobę zakaźną, niezależnieod tego, czy te objawysą, czy ich nie ma.Jeśli jest to choroba zakaźna,to powinniśmy ją leczyć.Dlatego też badanie w kierunkuzakażenia Helicobacter pylori lekarz powinien zlecićtylko wtedy, gdy zamierza wdrożyćleczenie, jeżeli wynik będzie dodatni.W związku z powyższym aktualnienie mamy zaleceń i wskazań doleczenia, tylko wskazania do testowania,ponieważ każda osoba dorosła powinna miećzaoferowane leczenie.

I tutaj widzicie Państwo wskazaniado testowania w kierunku zakażenia Helicobacterpylori u osób dorosłych.Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Gastroenterologiinajczęstszym wskazaniem jest dyspepsja.I tutaj chciałbym zwrócić Państwauwagę, że w polskich wytycznych ukazałsię zapis, zapis, iż upacjentów przed czterdziestym piątym rokiem życiai bez objawów alarmujących należywykonać testy nieinwazyjne w kierunku zakażenia,a po czterdziestym piątym rokużycia albo z objawami alarmującymi trzebawykonać gastroskopię i wtedy pobraćodpowiednie badanie do obecności zakażenia tąbakterią.

To zalecenie wynika z tego,że według Krajowego Rejestru Nowotworów pierwszywzrost zapadalności na raka żołądkaw Polsce występuje właśnie po czterdziestympiątym roku życia.

Wśród innych zaleceń do testowaniaw kierunku zakażenia Helicobacter pylori, jakPaństwo widzicie, jest między innymizanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, chorobawrzodowa, nowotwory czy też stanyprzednowotworowe u pacjenta czy bliskich krewnych.Również planowane długotrwałe leczenie niesteroidowymilekami przeciwzapalnymi czy też aspiryną.

Zauważcie Państwo, że to połączenieinfekcji Helicobacter pylori i niesteroidowymi lekamiprzeciwzapalnymi zwiększa kilkadziesiąt razy, sześćdziesiątrazy ryzyko rozwoju choroby wrzodowej wporównaniu do osób, które niesą zakażone i które nie przyjmująniesteroidowych leków przeciwzapalnych.Dane literaturowe wskazują, że największąkorzyść z testowania i ewentualnej eradykacjiHelicobacter pylori odniosą ci pacjenci,którzy dopiero rozpoczynają leczenie niesteroidowymi lekamiprzeciwzapalnymi.Natomiast w przypadku aspiryny, biorącpod uwagę, jak często jest onastosowana w prewencji pierwotnej czyteż wtórnej chorób serca, zaleca siętestowanie w kierunku obecności zakażeniabakterią u tych pacjentów, którzy mająjakieś czynniki ryzyka powikłań, naprzykład mieli chorobę wrzodową we wywiadzie,mieli krwawienie do przewodu pokarmowego.U tych chorych należy ichprzed wdrożeniem leczenia testować w kierunkuzakażenia Helicobacter pylori.

Powiedziałem dużo, jakie są wskazania.Natomiast jak wygląda codzienna praktykakliniczna?Tutaj widzicie Państwo dane napodstawie Europejskiego Rejestru Zakażenia Helicobacter pylori.Kilkadziesiąt tysięcy osób i wskazania,które zmieniały się na przestrzeni lat.I trzeba przyznać, że tewskazania są przestrzegane w praktyce klinicznejzgodnie z zaleceniami.

A więc dyspepsja była najczęstszymwskazaniem do testowania.Choroba wrzodowa i inne choroby,choroby przednowotworowe.Ale zauważcie Państwo, że GERDrównież u około dwóch, trzech procentlekarzy był wskazaniem do testowaniaw kierunku zakażenia Helicobacter pylori, czylichoroba refluksowa przełyku.Natomiast wytyczne. Polskie, europejskie nie zalecajątestowania w kierunku zakażenia bakterią uchorych, którzy mają objawy chorobyrefluksowej.

Jak zatem prawidłowo należy badaćpacjenta w kierunku zakażenia Helicobacter pylori?Wyróżniamy tutaj testy inwazyjne inieinwazyjne.

Jeżeli chodzi o testy nieinwazyjne,to Polskie Towarzystwo Gastroenterologii zaleca dwa:test oddechowy, który jest testembardzo czułym i bardzo swoistym.On ma dwie wady: jestdrogi i bardzo mało dostępny.Dlatego ja na przykład wswojej praktyce używam najczęściej antygenu Helicobacterpylori w stolcu, który jestznacznie tańszy, jest szeroko dostępny, aw większości przypadków równie czułyi równie skuteczny.Pod warunkiem, że użyjemy dobrytest.

Co to znaczy dobry testoceniający antygen Helicobacter pylori w stolcu?Jest to test, który jestoceniany metodą immunoenzymatyczną z przeciwciałami monoklonalnymi,z automatycznym odczytem pomiaru.Testy, które możemy czasami kupićw aptece, testy kasetkowe, niestety mająograniczoną czułość.

Wśród testów inwazyjnych zalecanym przezPolskie Towarzystwo Gastroenterologii jest z koleitest urazowy.Bardzo tani, szybki test, prostydo wykonania.Pobieramy dwa bioptaty z antrumtrzonu.Kładziemy to na płytkę, którazawiera mocznik.Jeżeli w tym bioptacie jestHelicobacter pylori, który ma urazę, tota uraza rozkłada mocznik międzyinnymi do amoniaku.Wpływa to na zmianę pHi zmianę zabarwienia płytki.Wynik mamy w ciągu kilkunastuminut, maksymalnie do pół godziny.Wyniki fałszywie ujemne zdarzają sięrzadko, ale są możliwe.Szczególnie u pacjentów, którzy aktywniekrwawią do przewodu pokarmowego i którzyprzyjmowali w ostatnim czasie inhibitorypompy protonowej czy też antybiotyki.Dlatego przed wykonaniem tego testu,podobnie zresztą jak przed wykonaniem testuoddechowego czy też antygenu Helicobacterpylori w stolcu, należy odstawić antybiotykina co najmniej 4 tygodnie,a inhibitory pompy protonowej na conajmniej 2 tygodnie przed wykonaniemtestu.

Badanie histologiczne jest również czułei swoiste, ale jest bardziej czasochłonne.No i jest droższe.A badanie mikrobiologiczne, które oceniawrażliwość Helicobacter pylori na leki, naantybiotyki, jest bardzo słabo dostępnegłównie w jakichś ośrodkach akademickich.

Przejdźmy zatem do tego, conajważniejsze, czyli jak skutecznie leczyć Helicobacterpylori.Przyjmuje się, że optymalne leczenieeradykacyjne powinno mieć co najmniej dziewięćdziesięcioprocentowąskuteczność.W jaki sposób moglibyśmy toosiągnąć?Najłatwiej byłoby oczywiście analizować wrażliwośćtej bakterii na antybiotyki, ale takjak wspomniałem, rzadko mamy dotego dostęp.

Taką pośrednią metodą jest ocenaskuteczności antybiotykoterapii w zakażeniach innych układówczy też narządów, na przykładzakażenie układu moczowego.Ale tak jak powiedziałem, jestto metoda pośrednia.To, do czego ja Państwabardzo gorąco zachęcam, to jest ocenaskuteczności leczenia, ocena skuteczności eradykacji,czyli co najmniej cztery tygodnie pozakończeniu leczenia powinniśmy sprawdzić, czypacjent był skutecznie leczony.Dzięki temu będziemy wiedzieli, żewyleczyliśmy pacjenta z zakażenia.A jeżeli to leczenie będzienieskuteczne, to nie będziemy powielać nieprawidłowejterapii eradykacyjnej.

Najczęstszymi przyczynami niepowodzenia terapii jestoporność bakterii na antybiotyki i zczego rzadko zdajemy sobie sprawę:nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich.

Krótko o oporności na antybiotyki,bo to jest narastający problem kliniczny.Zauważcie Państwo, że Polska jestkrajem o wysokiej oporności na klarytromycynę,aż dwadzieścia osiem procent.W związku z tym tenklasyczny schemat eradykacyjny potrójny, który przezwiele lat był stosowany: amoksycylina,klarytromycyna, inhibitor pompy protonowej — tojuż nie powinno być wPolsce stosowane.Narasta oporność na lewofloksacynę, nametronidazol, oporność jest jeszcze większa, aleto jest jak gdyby mniejszyproblem, ponieważ ją możemy przełamać zwiększającdawkę metronidazolu, łącząc go zbizmutem.Ważnym jest to, że jakna razie bakteria nie potrafi wytworzyćoporności praktycznie na amoksycylinę iinne na tetracyklinę.

Tu widzicie Państwo dane zpracy opublikowanej w tym roku.Jest to właśnie ponownie europejskirejestr osób zakażonych Helicobacter pylori.I zwróćcie Państwo uwagę, żew tej górnej części tabeli wśródosób, które wcześniej nie miałyeradykację prawie trzy tysiące osób, mniejniż połowa szczepów Helicobacter pylorinie miała oporności, czyli była wrażliwana wszystkie antybiotyki.Oznacza to, że mimo brakuwcześniejszego leczenia, ponad połowa szczepów Helicobacterpylori była już oporna najakiś antybiotyk, najczęściej na metronidazol, klarytromycynęczy też na chinolony.W przypadku niepowodzenia terapii taoporność oczywiście istotnie narastała.

Nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich jest kolejnymniezmiernie istotnym elementem, który sprzyja niepowodzeniuterapii.Z czego to wynika?

Przede wszystkim z tego, żeobecne schematy eradykacyjne są niezwykle skomplikowane.W przypadku terapii czterolekowej zbizmutem, jeżeli stosujemy preparat bizmutu, doktórego dołączamy tetracyklinę i metronidazoloraz inhibitor pompy protonowej przez czternaściedni, wiąże się to zprzyjęciem łącznie niemal dwustu czterdziestu tabletek.Szansa, że pacjent przyjmie częściz tych dawek jest ogromna, cooczywiście wpłynie niekorzystnie na wynikileczenia.Często, i to jest naszawina, nie tłumaczymy pacjentowi, jakie mogąbyć objawy niepożądane tej dosyćtakiej brutalnej terapii.Czyli że mogą być, możebyć metaliczny posmak w jamie ustnej,mogą być nudności, wymioty, bólebrzucha, biegunka czy też czarny stolec.Jeżeli pacjent o tym niebędzie wiedział, a zwykle ma wtedyutrudniony dostęp do lekarza inie będzie rozumiał, dlaczego tak istotnejest wyleczenie już za pierwszympodejściem, to najczęściej on samowolnie przerywatą terapię, przez co zmniejszaszanse na skuteczne leczenie.No i właśnie, jak powinno

to leczenie wyglądać w Polsce?

Według rekomendacji Polskiego Towarzystwa Gastroenterologiiw terapii eradykacyjnej pierwszego wyboru powinniśmystosować terapię poczwórną z bizmutem,czyli podajemy inhibitor pompy protonowej, bizmut,metronidazol i tetracyklinę.

W Polsce mamy dwa preparatybizmutu.Jeden to jest bizmut samodzielny,do którego możemy dołączyć dowolne antybiotyki,a drugi to jest kapsułka,która zawiera od razu bizmut, metronidazoli tetracyklinę, tak zwany preparat

złożony. Możemy zastosować również terapię poczwórną bezbizmutu, ale w tym przypadkumusimy zdawać sobie sprawę, że eksponujemypotencjalnie pacjenta na dwa antybiotyki,na które z dużą szansą Helicobacterpylori jest oporny, czyli metronidazoli klary tromocyna.

Tą terapię stosujemy przez czternaściedni.Terapię poczwórną z bizmutem, jeżelistosujemy preparat ten pojedynczy, do któregodokładamy inne antybiotyki, stosujemy przezczternaście dni, a preparat bizmutu złożonystosujemy przez dziesięć dni.

Tu widzicie państwo wyniki skutecznościstosowania preparatu terapii poczwórnej z bizmutem.Ona jest bardzo dobra.W tym wypadku akurat jestto preparat ten złożony bizmutu, któryzawiera w jednej kapsułce bizmut,metronidazol i tetracyklinę.

Ponad dwa tysiące pacjentów.Zauważcie Państwo, że łączna skutecznośćniemal dziewięćdziesiąt dwa procent, a wterapii pierwszego wyboru skuteczność niemaldziewięćdziesiąt pięć procent, a więc znaczniepowyżej tych zalecanych dziewięćdziesięciu procent.

Ale to, co jest bardzoważne, to niski odsetek przerwania terapiize względu na działanie niepożądaneleku poniżej dwóch procent, a przedewszystkim bardzo wysoki compliance, czyliprzyjmowanie co najmniej dziewięćdziesięciu procent dawekw tym badaniu wynosiło niemaldziewięćdziesiąt siedem procent.

My w swoim ośrodku- pochodzęz Białegostoku, więc oceniliśmy w województwiepodlaskim skuteczność terapii tym właśniepreparatem złożonym bizmutu podawanym przez dziesięćdni.I rzeczywiście potwierdziliśmy, że wnaszej populacji pacjentów skuteczność preparatu zbizmutem złożonym wynosiła niemal dziewięćdziesiątprocent.Dziesięciodniowe leczenie, czyli była bardzowysoka.Wyższa od bizmutu była tylkoczternastodniowa terapia z lewofloksacyną, ale tubyło zaledwie dziesięciu pacjentów, takżetrudno jak gdyby porównywać te dwiegrupy.

Preparat złożony bizmutu podaje sięzwykle cztery razy dziennie po trzykapsułki przez dziesięć dni, czylizwykle przed śniadaniem, obiadem, kolacją iprzed snem.Jest to dosyć kłopotliwe niekiedydla osób aktywnych zawodowo, dlatego teżw jednej z niedawno opublikowanychprac porównano ten właśnie tradycyjny schematdawkowania do dawkowania trzy razydziennie, czyli rzadziej, ale większą liczbękapsułek - cztery kapsułki.Czyli zamiast cztery razy dzienniepo trzy kapsułki, trzy razy dziennie,ale po cztery kapsułki.I okazało się, że ten

nowy schemat dawkowania nie był wcalegorszy, a nawet trochę lepszy-tu widzicie państwo po prawej stronietabeli niż ten schemat tradycyjnie.Jednocześnie nie wpływało to wjakiś istotny sposób na profil bezpieczeństwatego leku.Także myślę, że to jestatrakcyjna alternatywa, która może być stosowanau osób, u których boimysię o ten właśnie compliance, uktórych boimy się, że onemogą nie przestrzegać naszych zaleceń lekarskich,ale oczywiście jest to tylkodokowanie off label.

I to, o czym wielokrotniemówiłem, szanowni Państwo, pamiętajmy, że pokażdym leczeniu eradykacyjnym co najmniejcztery tygodnie po jego zakończeniu ico najmniej dwa tygodnie popostawieniu leków inhibitorów pompy protonowej powinniśmyoceniać skuteczność terapii eradykacyjnej, abyśmymy zarówno-- aby zarówno pacjent, jaki my, żebyśmy wiedzieli, żeskutecznie leczymy.

Jeżeli to leczenie było nieskuteczneza pierwszym razem, co powinniśmy zastosowaćw terapii eradykacyjnej drugiego wyboru?

A więc w Polsce zalecasię terapię potrójną z lewofloksacyną, kiedydo lewofloksacyny dodajemy amoksyklinę, inhibitorpompy protonowej, terapię poczwórną z bizmutem,jeśli nie była stosowana wcześniej,bądź też terapię podwójną lekami wdużych dawkach, czyli inhibitor pompyprotonowej i amoksycylina.I na tej właśnie terapiina chwilę się zatrzymam.

Wszystkie te terapie powinniśmy stosowaćprzez czternaście dni.

W terapii podwójnej dużymi dawkamiamoksycyny i inhibitora pompy protonowej istotapolega na tym, że poprzezpodawanie dużych dawek inhibitora pompy protonowejmy podwyższamy pH w żołądku,przez co zwiększamy biodostępność amoksycyliny, naktórą Helicobacter pylori zwykle niejest oporny.Wydłużamy również okres półtrwania tegoantybiotyku i uwrażliwiamy bakterie na jegodziałanie.W tej pracy widzicie Państwo,że zastosowanie tej terapii z dużymidawkami amoksycyny i inhibitora pompyprotonowej było bardzo dobrą opcją terapeutycznąw terapii drugiego wyboru.Liczba pacjentów nie była coprawda duża, ale ta terapia podwójnaz amoksycyliną miała przewagę nadterapią poczwórną z zastosowaniem bizmutu.Także myślę, że to jestdobra opcja w przypadku, tylko podkreślam,terapii drugiego wyboru.Nie powinniśmy nadużywać tej terapiiod razu za pierwszym razem, ponieważniestety możemy w ten sposóbwyindukować nadmierną oporność Helicobacter pylori naamoksycylinę.

Jeżeli terapia drugiego wyboru równieżnie przyniosła efektu, a pacjent-- anie mamy możliwości oznaczenia antybiotykowrażliwości, co jak powiedziałem zdarza sięnajczęściej, w terapii ratunkowej możemyzastosować tą terapię, o której właśniepowiedziałem przed chwilą terapię podwójnąz inhibitorem pompy protonowej i amoksycylinąw dużych dawkach, terapię zryfabutyną, z tym że tu jestkłopot z jej dostępnością wPolsce, to po pierwsze, a podrugie jej nadużywanie może spowodować,że potem nie będziemy mieli czym

leczyć gruźlicy.Bądź też alternatywą jest terapiapoczwórna z bizmutem z zastosowaniem innychantybiotyków niż dotychczas.

Co zrobić, jeśli pacjent zgłaszauczulenie na pochodnę penicylin?

Przede wszystkim najpierw powinniśmy sprawdzić,czy on na pewno to uczuleniema, czyli wykonać test alergiczny.Ponieważ w większości przypadków okazujesię, że wcale tej alergii niema.Natomiast jeśli potwierdzimy to wterapii pierwszego wyboru, powinniśmy zastosować terapiępoczwórną z bizmutem, a wterapii drugiego wyboru terapię potrójną bądźteż poczwórną z lewofloksacyną, oczywiściebez amoksycyliny.

Przejdźmy zatem do podsumowania.

Szanowni Państwo, zanim zdecydujemy sięna testowanie u pacjenta obecności bakteriiHelicobacter pylori, powinniśmy zadać sobiepytanie, czy ten pacjent ma rzeczywiściewskazania do tego testowania?Jeśli odpowiedź brzmi twierdząco, tonasze następne pytanie powinno brzmieć czyten pacjent ma wskazania dogastroskopii?Jeśli nie, wykonujemy test inwazyjny,czyli test oddechowy bądź na antygenHelicobacter pylori w kale.Natomiast jeśli tak, wykonujemy gastroskopię,najczęściej pobieramy test urazowy.

Jeżeli którykolwiek z tych testówjest dodatni, to zanim przejdziemy doleczenia eradykacyjnego, powinniśmy dokładnie porozmawiaćz pacjentem.Przede wszystkim spytać go oprzebyte eradykacje, o antybiotyki w wywiadzie,które stosował niedawno, żebyśmy niepowielali tych samych antybiotyków w leczeniueradykacyjnym.Musimy spytać o palenie tytoniu,ponieważ to również obniża szanse naskuteczne leczenie.Powinniśmy dokładnie wytłumaczyć pacjentowi schematleczenia oraz możliwe działania niepożądane.

Jeśli już to wszystko zrobimy,to wtedy możemy przejść do odpowiedniegoleczenia według-- zgodnie z aktualnymiwytycznymi Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, które widziciePaństwo na tym algorytmie.Odpowiednio w terapii pierwszego, drugiegowyboru, czy też w terapii ratunkowej.

I pamiętajmy, abyśmy po każdymleczeniu eradykacyjnym co najmniej cztery tygodniepo jego zakończeniu i conajmniej dwa tygodnie po zakończeniu leczeniainhibitorem pompy protonowej wykonali ocenęskuteczności eradykacji, ponieważ tylko dzięki temubędziemy wiedzieli, że skutecznie leczymynaszych chorych.

Dziękuję serdecznie za uwagę.